小兒青龍顆粒治療注意力缺陷多動障礙的臨床研究

小兒青龍顆粒治療注意力缺陷多動障礙的臨床研究

兒童注意力缺陷的多動障礙已成為近年來的熱點。研究領(lǐng)域包括adh的診斷和治療、疾病原因和機制，以及從現(xiàn)代醫(yī)學(xué)和傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)的角度進行解釋的。然而，關(guān)于adh的一般介紹、多中心、隨機化的臨床研究很少。此外，adh的療效主要通過量表評價，缺乏統(tǒng)一、嚴格、客觀的指標(biāo)。因此，這項研究的標(biāo)準化尤為重要。小兒黃龍顆粒為國家食品藥品監(jiān)督管理局(SFDA)成立以來首個批準的治療ADHD的中藥6類新藥,由熟地黃、白芍、麥冬、知母、五味子、煅龍骨、煅牡蠣、黨參、石菖蒲、遠志、桔梗組成。本次臨床試驗是由成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院、天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院、河南中醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院、湖北省中醫(yī)院四家國家藥物臨床試驗機構(gòu)承擔(dān),四川大學(xué)為第三方統(tǒng)計單位,采用隨機,雙盲雙模擬、陽性藥平行對照、多中心試驗方法,進一步評價了小兒黃龍顆粒治療ADHD中醫(yī)辨證屬于陰虛陽亢證者的有效性和安全性。1注意缺陷多動、沖動型adhd的診斷與鑒別診斷標(biāo)準1.1一般資料2007年8月至2008年7月,共計納入符合納入標(biāo)準的病例299例,其中治療組224例,對照組75例。治療組男161例,女63例,年齡(9.45±3.19)歲;對照組男58例,女17例,年齡(9.30±3.12)歲;年齡在6~14歲之間,治療組病程(38.08±22.24)月,對照組(40.34±25.41)月。兩組患者性別、年齡、身高、體重人口學(xué)資料、生命體征和病程、中醫(yī)證候積分比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義,具有可比性。1.2診斷標(biāo)準1.2.1西醫(yī)診斷標(biāo)準參照中華醫(yī)學(xué)會精神科分會制定的《中國精神障礙分類與診斷標(biāo)準》第三版(CCMD-3),以及《兒童注意缺陷多動障礙診療建議》［1］制定。(1)癥狀學(xué)標(biāo)準注意缺陷癥狀:符合下述注意缺陷癥狀中至少6項,持續(xù)至少6個月,達到適應(yīng)不良的程度,并與發(fā)育水平不相稱。1在學(xué)習(xí)、工作或其他活動中,常常不注意細節(jié),容易出現(xiàn)粗心所致的錯誤。2在學(xué)習(xí)或游戲活動時,常常難以保持注意力。3注意力不集中(說話時常常心不在焉,似聽非聽)。4往往不能按照指示完成作業(yè)、日常家務(wù)或工作(不是由于對抗行為或未能理解所致)。5經(jīng)常難于完成有條理、有順序的任務(wù)或其他活動。6不喜歡、不愿意從事那些需要精力持久的事情(如作業(yè)或家務(wù)),常常設(shè)法逃避。7常常丟失學(xué)習(xí)、活動所必需的東西(如:玩具、課本、鉛筆、書或工具等)。8很容易受外界刺激而分心。9在日?；顒又谐３G三忘四。多動、沖動癥狀:符合下述多動、沖動癥狀中至少6項,持續(xù)至少6個月,達到適應(yīng)不良的程度,并與發(fā)育水平不相稱。1常常手腳動個不停,或在座位上扭來扭去。2在教室或其他要求坐好的場合,常常擅自離開座位。3常常在不適當(dāng)?shù)膱龊线^分地奔來奔去或爬上爬下(在青少年或成人可能只有坐立不安的主觀感受)。4往往不能安靜地游戲或參加業(yè)余活動。5常常一刻不停地活動,好象有個馬達在驅(qū)動他。6常常話多。7常常別人問話未完即搶著回答。8在活動中常常不能耐心地排隊等待輪換上場。9常常打斷或干擾他人(如別人講話時插嘴或干擾其他兒童游戲)。(2)起病與病程7歲前出現(xiàn)癥狀,至少持續(xù)6個月。(3)某些癥狀造成的損害至少在兩種場合(例如學(xué)校和家里)出現(xiàn)。(4)嚴重程度標(biāo)準在社交、學(xué)業(yè)或成年后職業(yè)功能上,具有明顯的臨床損害證據(jù)。(5)必須排除以下疾患精神發(fā)育遲滯、廣泛性發(fā)育障礙、兒童精神分裂癥、躁狂發(fā)作和雙相障礙、焦慮障礙、特殊性學(xué)習(xí)技能發(fā)育障礙、各種器質(zhì)性疾患(如甲亢)和各種藥物的副反應(yīng)所導(dǎo)致的多動癥狀等。診斷兒童注意缺陷多動障礙(ADHD)必須符合以上5項標(biāo)準。1.2.2ADHD的臨床類型1注意缺陷型:在注意缺陷的9條癥狀中至少符合6條。2多動沖動型:在多動、沖動的9條癥狀中至少符合6條。3混合型:同時符合注意障礙型和多動、沖動型的診斷標(biāo)準(各型均須至少符合6條)。1.2.3中醫(yī)陰虛陽亢辨證標(biāo)準參照普通高等教育中醫(yī)藥類規(guī)劃教材《中醫(yī)兒科學(xué)》及《孩子為何注意力不集中—兒童多動癥的診斷與治療》［2］的有關(guān)內(nèi)容制定;主癥:多動不寧,神思渙散,多言多語,性急易怒,每個主癥分四級,分別記0,2,4,6分;次癥:口干咽燥,手足心熱,盜汗,失眠多夢,大便秘結(jié),每個次癥分四級,分別記0,1,2,3分。舌脈:舌質(zhì)紅,少苔或無苔,脈細數(shù),舌脈不計分。主癥中多動不寧、神思渙散2項必備,同時具備次癥中任意2項,結(jié)合舌脈,即辨證成立。1.3納入標(biāo)準1符合西醫(yī)兒童注意缺陷多動障礙診斷標(biāo)準;2符合中醫(yī)陰虛陽亢證辨證標(biāo)準;3Conners量表評分多動指數(shù)大于1.5;4年齡:6~14歲;5近2周內(nèi)未用過任何精神活性物質(zhì)如靜靈口服液、苯異妥因、苯丙胺、匹莫林、丙咪嗪等神經(jīng)興奮劑或三環(huán)抗抑郁藥;6知情同意,自愿受試。獲得知情同意書過程應(yīng)符合GCP規(guī)定。1.4排除標(biāo)準合并有心血管、肝、腎、造血系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)等嚴重器質(zhì)性疾病,如:慢性腎炎、肝炎、先天性心臟病、小兒舞蹈癥、亞急性腦炎等。聽力障礙導(dǎo)致類似兒童注意缺陷多動障礙表現(xiàn)者。智力低下小兒類似兒童注意缺陷多動障礙表現(xiàn)者。正常小兒發(fā)育中的類似兒童注意缺陷多動障礙表現(xiàn)表現(xiàn)者。類似兒童注意缺陷多動障礙的疾病,如脆性X綜合征、苯丙酮尿癥等。Tourette綜合征。1.5治療方法試驗組:6~9歲,每次口服益智寧神顆粒5g(1袋)及靜靈口服液模擬劑10mL,2次/d(早、晚飯前各服1次);10~14歲,每次口服益智寧神顆粒10g(2袋)及靜靈口服液模擬劑10mL,2次/d(早、晚飯前各服1次)。對照組:6~9歲,每次口服益智寧神顆粒模擬劑5g(1袋)及靜靈口服液10mL,2次/d(早、晚飯前各服1次);10~14歲,每次口服益智寧神顆粒模擬劑10g(2袋)及靜靈口服液10mL,2次/d(早、晚飯前各服1次)。療程:6周。1.6觀察指標(biāo)1.6.1主要有效性指標(biāo):SNAP-4量表癥狀積分［3］、Conners氏量表多動指數(shù)［4］、中醫(yī)證候積分。1.6.2安全性指標(biāo):血、尿、大便常規(guī)檢查;肝(ALT)、腎(BUN、Cr)功能檢查;心電圖檢查。1.7療效判斷標(biāo)準1.7.1疾病療效判定標(biāo)準參照《兒童多動癥治療學(xué)》［5］、《精神科評定量表手冊》［4］療效評價標(biāo)準制訂。1臨床控制:服藥后SNAP-4癥狀積分較治療前下降≥90%,社會功能,適應(yīng)能力均已恢復(fù)正常,學(xué)習(xí)成績顯著提高,多動指數(shù)<1.1;2顯效:服藥后SNAP-4癥狀積分較治療前下降≥60%,社會功能,適應(yīng)能力基本恢復(fù)正常,學(xué)習(xí)成績明顯提高,多動指數(shù)<1.5;3有效:服藥后SNAP-4癥狀積分較治療前下降≥35%,社會適應(yīng)能力及學(xué)習(xí)成績均有提高,但不夠穩(wěn)定,多動指數(shù)較治療前下降,但仍≥1.5;4無效:臨床癥狀、多動指數(shù)、學(xué)習(xí)成績均無明顯改善。1.8統(tǒng)計學(xué)處理統(tǒng)計分析將采用SAS8.2統(tǒng)計分析軟件進行計算。假設(shè)檢驗統(tǒng)一使用雙側(cè)檢驗,給出檢驗統(tǒng)計量及其對應(yīng)的P,以P<0.05作為有統(tǒng)計學(xué)意義,以P<0.01作為有顯著性統(tǒng)計學(xué)意義。計數(shù)指標(biāo)用頻數(shù)和構(gòu)成比進行統(tǒng)計描述,計量資料均采用ue0af±s進行統(tǒng)計描述。療前基礎(chǔ)值的均衡性分析:采用兩獨立樣本χ2檢驗或方差檢驗,以比較兩組的均衡性如何。有效性分析:兩組間疾病療效、中醫(yī)證候療效采用考慮中心效應(yīng)的CMH卡方檢驗,對于各量表積分比較采用t檢驗;安全性分析:采用χ2檢驗比較兩組不良反應(yīng)發(fā)生率,詳細分析治療后異常值改變與試驗藥物的關(guān)系。2兩組srap-4、conne氏量表多動指數(shù)積分比較2.1兩組臨床疾病療效比較治療組控顯率為52.68%總有效率83.48%,對照組控顯率為37.34%,總有效率為74.67%;采用考慮中心效應(yīng)的CMH卡方檢驗,兩組療效差異有顯著性統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01),試驗組療效優(yōu)于對照組,見表1。2.3兩組SNAP-4量表評分比較治療6周后兩組SNAP-4量表評分均顯著降低,經(jīng)t檢驗兩組評分差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),試驗組療后SNAP-4量表積分低于對照組,其改善程度更顯著,見表3。2.4Conner氏量表多動指數(shù)比較治療6周后兩組Conner氏量表多動指數(shù)均降低,經(jīng)t檢驗,兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),試驗組療后Conner氏量表多動指數(shù)積分低于對照組,其改善程度更顯著,見表4。2.5中醫(yī)證候積分比較治療6周后兩組中醫(yī)證候積分均顯著降低,經(jīng)t檢驗表明比較兩組差異有顯著性統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01),試驗組療后中醫(yī)證候積分低于對照組,其改善程度更顯著,見表5。2.6安全性評價臨床試驗病例治療前后進行了血常規(guī)、尿常規(guī)、大便常規(guī)、肝功能、腎功能、心電圖檢查,經(jīng)分析異常指標(biāo)與試驗藥物無關(guān),產(chǎn)生原因多為患兒生理性波動或個體差異引起。兩組在治療中出現(xiàn)不良反應(yīng)5例,其中試驗組1例表現(xiàn)為嘔吐,1例表現(xiàn)為輕度腹瀉,不良反應(yīng)發(fā)生率為0.86%;對照組2例表現(xiàn)為惡心,1例表現(xiàn)為嘔吐,不良反應(yīng)發(fā)生率為3.85%,均未經(jīng)特殊處理,停藥后或暫停藥后癥狀消失,兩組不良反應(yīng)差異無統(tǒng)計學(xué)意義。3臨床療效證據(jù)ADHD又稱“兒童多動綜合征”、“輕微腦功能障礙綜合征(MBD)”,而在中醫(yī)領(lǐng)域稱“兒童多動癥”［6］,是兒童時期常見的行為障礙性疾病,是大腦神經(jīng)和精神發(fā)育缺陷性障礙［7］,可引起兒童學(xué)習(xí)障礙、情緒障礙及社會關(guān)系障礙和適應(yīng)障礙,對患者的學(xué)業(yè)、職業(yè)和生活等方面產(chǎn)生廣泛、消極的影響［8］。如不能得到及時有效的治療,70%可持續(xù)到青春期,30%可持續(xù)到成人,會引起兒童品行障礙、反社會人格、抑郁癥甚至犯罪等嚴重后果,嚴重危害兒童的身心健康,給家庭、學(xué)校和社會帶來嚴重不良影響。其患病率一般報告為3%~5%,男女比例為4~9∶1［9］。Taylor等跨文化研究發(fā)現(xiàn)幾乎所有的國家和文化背景中均有注意缺陷多動障礙發(fā)生［9］。我國報告學(xué)齡兒童注意缺陷多動障礙患病率為1.3%~13.4%,七項大型方法研究的薈萃分析患病率為4.31%~5.83%［9］。ADHD兒童已引起了兒童心理學(xué)家、教育學(xué)家、精神病學(xué)專家以及被此障礙困擾的父母、教師的廣泛關(guān)注,成為一個世界性的問題［10］。本病在西醫(yī)診斷中,美國《精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊(第4版)》(DSMⅣ)［11］以及國內(nèi)《兒童注意缺陷多動障礙診療建議》,根據(jù)癥狀將ADHD分為注意缺陷型(ADHD-I)、多動-沖動型(ADHD-HI)和混合型(ADHD-C)3個亞型;而中醫(yī)辨證分型目前文獻報道多為虛實夾雜證,相修平等［12］將本病分4個證型:1腎陰不足、肝陽偏亢證;2心肺陰虛、火擾心神證;3濕熱內(nèi)蘊、痰火擾心證;4瘀血內(nèi)阻、神智失養(yǎng)證。ADHD臨床亞型分布主要是以ADHD-I型、ADHD-C型為主,而中醫(yī)辨證以腎陰不足、肝陽偏亢證(陰虛陽亢證)最為多見,這既往研究結(jié)果大致相同［13-15］,也與本次臨床研究也較為吻合。本病的發(fā)病原因近年來報道較多,其病理機制涉及多巴胺(DA)、5-羥色胺(5-HT)和去甲腎上腺素系統(tǒng)(NE)等［16］,目前認為ADHD的致病因素是多源性的,即生物一心理一社會多因素作用的結(jié)果［17］。小兒黃龍顆粒治療ADHD多中心臨床研究顯示,注意力缺陷多動障礙疾病療效試驗組控顯率為52.68%,總有效率為83.48%;對照組控顯率為37.34%,總有效率為66.67%。兩組疾病療效差異具有顯著性統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),試驗組優(yōu)于對照組;中醫(yī)陰虛陽亢證證候療效試驗組控顯率為54.91%,總有效率為87.95%;對照組控顯率為38.67%,總有效率為74.67%。兩組中醫(yī)證候療效差異具有顯著性統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),試驗組優(yōu)于對照組。兩組主要療效指標(biāo)SNAP-4量表評分、Conner氏量表多動指數(shù)治療6周后經(jīng)t檢驗表明兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),中醫(yī)證候積分治療6周后經(jīng)t檢驗表明兩組差異有顯著性統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01),試驗組優(yōu)于對照組。臨床顯示本品具有較高的安全性,試驗中兩組均未出現(xiàn)嚴重不良反應(yīng),兩組不良反應(yīng)差異無統(tǒng)計學(xué)意義;兩組依從性良好,差異無統(tǒng)計學(xué)意義?，F(xiàn)有研究顯示小兒黃龍顆粒是治療ADHD的安全有效的中藥制劑,具有滋陰潛陽、安神定志的功效。用于注意缺陷多動障礙中醫(yī)辨證屬陰虛陽亢證者,能顯著改善多動不寧,神思渙散,多言多語,性急易怒,盜汗,口干咽燥,手足心熱,失眠多夢等中醫(yī)癥狀,具有較好的臨床效果和安全性,且臨床療效優(yōu)于陽性對照藥靜靈口服液,在治療AD