以PKPD理念優(yōu)化抗菌治療方案

以PK/PD理念優(yōu)化抗菌治療方案

感染病治療三要素

抗生素微生物宿主RESISTANCEPK/PDSIDEEFFECTSINFECTIONIMMUNITYKILL微生物學(xué):抗菌機(jī)制、抗菌普、耐藥性；藥代動(dòng)力學(xué)（Pharmacokinetics，PK）：給藥方案、吸收、分布、代謝及排泄；藥效動(dòng)力學(xué)（Pharmacodynamics，PD）：時(shí)間/濃度依賴(lài)型、殺菌劑/抑菌劑、組織滲透、抗菌時(shí)效；治療效果：臨床效果、細(xì)菌清楚、患者依從性耐受性、時(shí)效、價(jià)格。

抗生素選擇需考慮的因素Pharmacokinetics（PK）抗菌藥物的體內(nèi)過(guò)程：吸收、分布、代謝、排泄；分布容積（Vd）：Vd>1L/kg,提示該藥組織濃度>血濃度。氟喹諾酮常Vd=2~3L/kg,治療細(xì)胞內(nèi)細(xì)菌感染,如傷寒等?？股剡x擇需考慮的因素研究藥物濃度持續(xù)時(shí)間抗生素選擇需考慮的因素Pharmacodynamics（PD）時(shí)間依賴(lài)性:殺菌作用主要取決于血藥濃度高于MIC的時(shí)間而并不隨濃度的增高而顯著增強(qiáng)。此類(lèi)抗菌藥物多無(wú)明顯PAE，如β-內(nèi)酰胺類(lèi)等。研究藥物濃度與抗菌效應(yīng)抗生素選擇需考慮的因素Pharmacodynamics（PD）濃度依賴(lài)性:殺菌具有濃度依賴(lài)性，血藥峰濃度越高，對(duì)致病菌的殺傷力越強(qiáng)，殺傷速度越快。此類(lèi)抗菌藥物有較顯著的PAE，如氨基甙類(lèi)、喹諾酮類(lèi)等。

PK/PD是將藥動(dòng)學(xué)與體外藥效學(xué)的參數(shù)綜合，反應(yīng)致病菌-宿主-藥物三者間的相互關(guān)系。PK/PD是制定抗菌治療方案的重要參數(shù)除根據(jù)患者感染部位、感染嚴(yán)重程度和病原菌種類(lèi)選用抗菌藥物外，還應(yīng)參考抗菌藥物的PK/PD參數(shù)制定給藥方案只有將藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)(PK/PD)兩者結(jié)合，才能制定有效的治療方案，達(dá)到最佳的臨床和細(xì)菌學(xué)治療效果抗生素選擇需考慮的因素汪復(fù)等.實(shí)用抗感染治療學(xué).人民衛(wèi)生出版社.2005年第一版8藥代動(dòng)力學(xué)（PK）Cmax(血藥峰濃度)Cmin(血藥谷濃度)AUC24h(藥時(shí)曲線下面積)T1/2(半衰期)V(分布容積)CL(清除率)藥效學(xué)（PD）MIC(最低抑菌濃度)MBC(最低殺菌濃度)PAE(抗生素后效應(yīng))MPC(防耐藥突變濃度)PK/PDCmax/MIC90AUC24h/MIC90%T>MIC90PK/PD主要參數(shù)抗菌藥物殺菌模式和PK/PD參數(shù)AUC：藥時(shí)曲線下面積；Cmax

：峰值血藥濃度0AUC:MICT>MICCmax:MIC藥物濃度時(shí)間(h)MIC時(shí)間依賴(lài)性T>MIC給藥間隔濃度依賴(lài)性×100%=%T>MIC2023/10/2610不同抗生素濃度殺菌曲線T>MIC時(shí)間是評(píng)估亞胺培南PK/PD的重要參數(shù)汪復(fù)等.實(shí)用抗感染治療學(xué).人民衛(wèi)生出版社.2005年第一版:73-75殺菌作用特性PK/PD參數(shù)抗菌藥物濃度依賴(lài)性藥物AUC24/MICCmax/MIC氨基糖苷類(lèi)、氟喹諾酮類(lèi)、甲硝唑及兩性霉素B時(shí)間依賴(lài)性藥物T>MICβ-內(nèi)酰胺類(lèi)、克林霉素、利奈唑胺及大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)的大部分品種時(shí)間依賴(lài)性且

具有明顯的抗生素后效應(yīng)(PAE)AUC24/MIC阿齊霉素、四環(huán)素類(lèi)、萬(wàn)古霉素等糖肽類(lèi)、鏈陽(yáng)性菌素、酮類(lèi)酯類(lèi)及氟康唑時(shí)間依賴(lài)性抗菌素療效最大化所需要的%T>MIC1.DrusanoGL.ClinInfectDis.2003;36(suppl1):S422.汪復(fù)等.實(shí)用抗感染治療學(xué).人民衛(wèi)生出版社.2005年第一版3.LamothFetal.ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY.2009;53(2):785–787亞胺培南優(yōu)化給藥方案：增加給藥次數(shù)或延長(zhǎng)靜脈滴注時(shí)間藥物獲得較好殺菌活性所需%T>MIC碳青霉烯類(lèi)40%青霉素50%頭孢菌素60-70%延長(zhǎng)β-內(nèi)酰胺類(lèi)藥物T>MIC時(shí)間可獲得更好的療效β內(nèi)酰胺類(lèi)藥物治療重癥感染(粒缺伴發(fā)熱)時(shí)，應(yīng)維持T>MIC時(shí)間達(dá)66%-100%對(duì)于耐藥菌感染，當(dāng)β內(nèi)酰胺類(lèi)藥物T>MIC時(shí)間達(dá)90%-100%時(shí)可獲得更好殺菌效應(yīng)濃度依賴(lài)性抗菌藥物增加單次給藥劑量，提高Cmax/MIC

時(shí)間依賴(lài)性抗菌藥物：%T>MIC選擇MIC值低的藥物增加藥物劑量不增加藥物劑量

縮短給藥間隔/增加給藥頻率延長(zhǎng)給藥時(shí)間/持續(xù)給藥抗菌藥物PK/PD臨床應(yīng)用

藥物濃度長(zhǎng)時(shí)間低于細(xì)菌MIC值細(xì)菌不能徹底清除可能有助于耐藥細(xì)菌的產(chǎn)生不規(guī)范的給藥方式的后果細(xì)菌學(xué)治愈:97%臨床治愈臨床感染的癥狀與體癥迅速消退防止耐藥菌的傳播細(xì)菌學(xué)清除規(guī)范的給藥方式意味著足夠的抗生素治療規(guī)范與不規(guī)范的給藥方式的后果敏感菌耐藥菌Daganetal.PediatrInfectDisJ1998;17:776–782T>MIC>40-50%不規(guī)范的給藥方式意味著不足夠的抗生素治療細(xì)菌學(xué)治療失?。?3%

臨床治愈臨床的癥狀與體癥消退緩慢臨床治療失敗的危險(xiǎn)性增加臨床并發(fā)癥的危險(xiǎn)耐藥菌的產(chǎn)生T>MIC<40-50%根據(jù)PK/PD特點(diǎn)優(yōu)化亞胺培南給藥方案亞胺培南治療HAP及VAP給藥方案亞胺培南治療血流感染給藥方案亞胺培南治療粒缺伴發(fā)熱給藥方案亞胺培南治療腹膜炎給藥方案HAP:醫(yī)院獲得性肺炎；VAP:導(dǎo)管相關(guān)性肺炎SakkaSGetal.ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY.2007;51(9):3304–3310（一）亞胺培南治療重癥院內(nèi)肺炎的PK/PD評(píng)估研究簡(jiǎn)介研究目的：通過(guò)MonteCarlo模擬法評(píng)估亞胺培南間斷給藥與持續(xù)給藥在重癥肺炎患者體內(nèi)的PK/PD特點(diǎn)研究方法：患者給藥方案：20例患者隨機(jī)接受亞胺培南間斷給藥(1gq8h，給藥40min)或連續(xù)給藥(首劑1g，給藥40min，4h后2g/24h連續(xù)給藥)，均給藥3天血液標(biāo)本采集：給藥前及給藥后4、10、16、22、46、70h采集血液標(biāo)本，檢測(cè)藥物在患者體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)藥效學(xué)分析：采用MonteCarlo模擬法評(píng)估特定MIC值的目標(biāo)達(dá)成率SakkaSGetal.ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY.2007;51(9):3304–3310MonteCarlo模擬法比較不同抗菌藥物對(duì)某細(xì)菌的殺菌效果時(shí)，

MCS需要的數(shù)據(jù)包括藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)(如表觀分布容積、清除率、血漿蛋白結(jié)合率)和藥效學(xué)數(shù)據(jù)(如MIC)MCS的結(jié)果一般表達(dá)為對(duì)特定MIC的目標(biāo)達(dá)成率或?qū)IC群體達(dá)到某一目標(biāo)累積反應(yīng)分?jǐn)?shù)(CFR)，MCS通過(guò)比較特定MIC的目標(biāo)達(dá)成率或CFR的大小，從而評(píng)價(jià)最佳給藥方案能達(dá)到最高目標(biāo)達(dá)成率或CFR(>90%)的給藥方案可能是感染性疾病經(jīng)驗(yàn)性治療的合理選擇，因?yàn)樵摲桨缚梢匀〉米畲髿⒕Ч麖埐ǖ?中國(guó)藥學(xué)雜志.2008;43(4):241-41998年，美國(guó)抗菌藥物研究專(zhuān)家Dr.DmsanoGL首先將MonteCarlo模擬法(MCS)引入了抗菌藥物的領(lǐng)域，隨后MCS在抗菌藥物藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)領(lǐng)域得到了廣泛的使用MCS在抗菌藥物藥效學(xué)評(píng)估的應(yīng)用亞胺培南連續(xù)給藥可獲得更高的平均血藥濃度亞胺培南濃度(mg/L)給藥后時(shí)間(h)連續(xù)給藥組(n=10)間斷給藥組(n=10)給藥后10-70h，連續(xù)給藥組的平均血藥濃度達(dá)8.65±3.54mg/L，所有患者的平均血藥濃度均>2mg/LSakkaSGetal.ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY.2007;51(9):3304–3310導(dǎo)致感染的病原體：連續(xù)給藥組：魯菲不動(dòng)桿菌(n=1)、腸桿菌科細(xì)菌(n=6)、銅綠假單胞菌(n=3)；間斷給藥組：腸桿菌科細(xì)菌(n=8)、銅綠假單胞菌(n=1)、鮑曼不動(dòng)桿菌(n=1)亞胺培南連續(xù)給藥可獲得

更高的40%T>MIC目標(biāo)達(dá)成率目標(biāo)達(dá)成率MIC(mg/L)MIC(mg/L)SakkaSGetal.ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY.2007;51(9):3304–3310間斷給藥組在MIC<2mg/L時(shí)，可獲得40%T>MIC目標(biāo)達(dá)成率達(dá)90%(當(dāng)MIC=2mg/L時(shí)，40%T>MIC目標(biāo)達(dá)成率約88%)連續(xù)給藥組在MIC<4mg/L時(shí)，可獲得40%T>MIC目標(biāo)達(dá)成率達(dá)90%(當(dāng)MIC=4mg/L時(shí)，40%T>MIC目標(biāo)達(dá)成率約86%)<2mg/L<4mg/L亞胺培南間斷給藥(1gq8h)或連續(xù)給藥(首劑1g，之后2g/24h)對(duì)導(dǎo)致院內(nèi)感染的大多數(shù)病原體均可獲得較好的抗菌活性當(dāng)病原體的MIC值較高時(shí)，亞胺培南連續(xù)給藥可能獲得更好的抗菌活性SakkaSGetal.ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY.2007;51(9):3304–3310小結(jié)JaruratanasirikulSetal.JournalofAnTimicrobialChemoTherapy2009;63:560–563.（二）亞胺培南治療VAP的PK/PD評(píng)估研究方法研究目的：對(duì)比亞胺培南2h或0.5h輸注在VAP患者體內(nèi)的T>MIC時(shí)間研究方法：入選年齡>18歲的VAP患者，患者均接受三種不同亞胺培南給藥方案：0.5g0.5h輸注q6h給藥24h；0.5g2h輸注q6h給藥24h；1g2h輸注q6h給藥24h評(píng)估參數(shù)：評(píng)估參數(shù)包括：最大血漿濃度(Cmax)、最小血漿濃度(Cmin)、清除半衰期(T1/2)、清除速率常數(shù)(kel)、濃度-時(shí)間曲線下面積(AUC)、總清除率(CLToT)、分布容積(V)、

血藥濃度>4倍MIC的時(shí)間(T>4ⅹMIC)JaruratanasirikulSetal.JournalofAnTimicrobialChemoTherapy2009;63:560–563.延長(zhǎng)亞胺培南輸注時(shí)間可獲得較高的平均血藥濃度給藥1h后，亞胺培南1g2h輸注具有較高的平均血藥濃度平均血漿濃度(mg/L)時(shí)間(h)亞胺培南0.5g0.5h輸注亞胺培南1g2h輸注亞胺培南0.5g2h輸注JaruratanasirikulSetal.JournalofAnTimicrobialChemoTherapy2009;63:560–563.延長(zhǎng)亞胺培南輸注時(shí)間顯著延長(zhǎng)%T>MIC時(shí)間隨著MIC的增加，%T>4ⅹMIC呈下降趨勢(shì)，當(dāng)MIC=4mg/L時(shí)，亞胺培南1g2h輸注T>4ⅹMIC的時(shí)間仍高于給藥間期的40%%T>4ⅹMIC

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*P<0.05vs0.5g0.5h輸注

#P<0.05vs0.5g2h輸注JaruratanasirikulSetal.JournalofAnTimicrobialChemoTherapy2009;63:560–563.JaruratanasirikulSetal.JournalofAnTimicrobialChemoTherapy2009;63:560–563.與0.5h輸注相比，亞胺培南2h輸注T>MIC的時(shí)間更長(zhǎng)當(dāng)MIC=4mg/L時(shí)，亞胺培南1g2h輸注T>4ⅹMIC的時(shí)間仍高于給藥間期的60%研究表明，對(duì)于MIC=4mg/L的病原體感染，可采用亞胺培南1gq6h給藥2h的給藥方案小結(jié)MaglioDetal.ClinTher.2005;27:1032-1042（三）亞胺培南治療血流感染的PK/PD評(píng)估研究簡(jiǎn)介研究目的：通過(guò)MonteCarlo模擬法評(píng)估抗菌藥物不同給藥方案治療院內(nèi)血流感染的抗菌活性藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)：藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)來(lái)自已發(fā)表的在健康志愿者體內(nèi)進(jìn)行的研究藥物對(duì)病原體的初始MIC值來(lái)自2003年的MYSTIC監(jiān)測(cè)項(xiàng)目，隨后根據(jù)2002年SENTRY監(jiān)測(cè)項(xiàng)目報(bào)告的院內(nèi)血流感染致病菌的流行病學(xué)數(shù)據(jù)計(jì)算加權(quán)MIC值病原體包括：金黃色葡萄球菌、凝固酶陰性葡萄球菌、β組或草綠色鏈球菌、肺炎鏈球菌、腸桿菌屬、大腸埃希菌、克雷伯菌屬、銅綠假單胞菌及粘質(zhì)沙雷菌藥效學(xué)評(píng)估：評(píng)估時(shí)間依賴(lài)性抗菌藥物頭孢他啶1g或2gq8h，頭孢吡肟1g或2gq12h，哌拉西林/他唑巴坦3.375gq6h或4.5gq8h，美羅培南1gq8h及亞胺培南500mgq6h或1gq8h不同%T>MIC值的目標(biāo)達(dá)成率；及濃度依賴(lài)性抗菌藥物環(huán)丙沙星400mgq8h或q12h不同AUC/MIC值的目標(biāo)達(dá)成率設(shè)定頭孢他啶、頭孢吡肟、哌拉西林/他唑巴坦T>MIC時(shí)間達(dá)50%，美羅培南、亞胺培南T>MIC時(shí)間達(dá)40%

，環(huán)丙沙星AUC/MIC比值達(dá)125時(shí)具有殺菌效應(yīng)MaglioDetal.ClinTher.2005;27:1032-1042亞胺培南不同給藥方案

獲得40%T>MIC目標(biāo)達(dá)成率均>90%藥物及給藥方式目標(biāo)達(dá)成率(%)%T=50%T=40AUC/MIC=125頭孢吡肟1gq12h98.2頭孢吡肟2gq12h99.4頭孢他啶1gq8h71.7頭孢他啶2gq8h94.2哌拉西林/他唑巴坦3.375gq6h97.9哌拉西林/他唑巴坦4.5gq8h95.0亞胺培南500mgq6h100亞胺培南1gq8h99.9美羅培南1gq8h98.4環(huán)丙沙星400mgq8h63.3環(huán)丙沙星400mgq12h63.0MaglioDetal.ClinTher.2005;27:1032-1042結(jié)果分析時(shí)，不包含耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)和凝固酶陰性葡萄球菌(MRCNS)亞胺培南不同給藥方案

獲得90%T>MIC目標(biāo)達(dá)成率均>90%亞胺培南500mgq6h或1gq8h獲得90%T>MIC值的目標(biāo)達(dá)成率均>90%;且亞胺培南500mgq6h獲得100%T>MIC值的目標(biāo)達(dá)成率仍>90%MaglioDetal.ClinTher.2005;27:1032-1042結(jié)果分析時(shí)，不包含耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)和凝固酶陰性葡萄球菌(MRCNS)目標(biāo)達(dá)成率亞胺培南500mgq6h或1gq8h治療院內(nèi)血流感染均可獲得較好的抗菌活性，可作為血流感染的起始經(jīng)驗(yàn)性治療方案MaglioDetal.ClinTher.2005;27:1032-1042小結(jié)LamothFetal.ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY.2009;53(2):785–787（四）亞胺培南治療粒缺伴發(fā)熱的PK/PD評(píng)估研究簡(jiǎn)介研究設(shè)計(jì)對(duì)連續(xù)入選的57例采用亞胺培南治療的粒缺伴發(fā)熱血液惡性腫瘤患者的回顧性分析研究方法給藥劑量：亞胺培南推薦劑量為500mgq6h給藥30min,可根據(jù)患者腎小球率過(guò)濾(GFR)進(jìn)行調(diào)整血液標(biāo)本采集：分別于給藥前10min和給藥后2h采集血液標(biāo)本，測(cè)定亞胺培南在血液中的峰值濃度和谷濃度統(tǒng)計(jì)：采用NONMEM程序進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)分析LamothFetal.ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY.2009;53(2):785–787亞胺培南常規(guī)給藥方案

獲得%100T>MIC的患者百分比<90%患者百分比(%)GFR(mL/min)1000mgq6h750mgq6h500mgq6h250mgq6h53%當(dāng)GFR=100mL/min時(shí)，亞胺培南常用給藥方案(500mgq6h給藥30min)獲得100%T>MIC的患者僅53%LamothFetal.ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY.2009;53(2):785–787延長(zhǎng)亞胺培南輸注時(shí)間或多次給藥

獲得%100T>MIC的患者百分比>90%患者百分比與其他方案相比，亞胺培南(500mgq4h給藥30min及750mgq6h給藥120min)獲得100%T>MIC(MIC=1mg/L)的患者可達(dá)90%給藥30min60min120minLamothFetal.ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY.2009;53(2):785–787亞胺培南治療粒缺伴發(fā)熱患者，常用給藥方案(500mgq6h給藥30min)的療效不佳增加亞胺培南給藥次數(shù)(500mgq4h給藥30min)或延長(zhǎng)給藥時(shí)間(750mgq6h給藥120min)可獲得更好的療效LamothFetal.ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY.2009;53(2):785–787小結(jié)KotapatiSetal.SURGICALINFECTIONS.2005;6(3):297-304（五）亞胺培南治療腹膜炎的PK/PD評(píng)估研究簡(jiǎn)介研究目的：通過(guò)MonteCarlo模擬法評(píng)估抗菌藥物不同給藥方案治療繼發(fā)性腹膜炎的抗菌活性藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)：藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)來(lái)自已發(fā)表的在健康志愿者體內(nèi)進(jìn)行的研究藥物對(duì)病原體的MIC值來(lái)自2003年的MYSTIC監(jiān)測(cè)項(xiàng)目，病原體包括：大腸埃希菌(33%)、鏈球菌屬(32%)、克雷伯菌屬(9.8%)、腸桿菌屬(8.5%)、葡萄球菌屬(7.8%)、變形桿菌屬(4.8%)、銅綠假單胞菌(3.7%)藥效學(xué)評(píng)估：評(píng)估哌拉西林/他唑巴坦3.375gq6h或4.5gq8h，美羅培南500mgq6h或1gq8h及亞胺培南500mgq6h或1gq8h不同%T>MIC值的目標(biāo)達(dá)成率設(shè)定哌拉西林/他唑巴坦T>MIC時(shí)間達(dá)50%，美羅培南、亞胺培南T>MIC時(shí)間達(dá)40%

時(shí)具有殺菌效應(yīng)KotapatiSetal.SURGICALINFECTIONS.2005;6(3):297-304亞胺培南不同給藥方案

獲得40%T>MIC目標(biāo)達(dá)成率均>90%藥物及給藥方式目標(biāo)達(dá)成率(%)%T=50%T=40哌拉西林/他唑巴坦3.375gq6h92.9哌拉西林/他唑巴坦4.5gq8h85.2亞胺培南500mgq6h99.7亞胺培南1gq8h99.7美羅培南500mgq6h99.7美羅培南1gq8h99.7KotapatiSetal.SURGICALINFECTIONS.2005;6(3):297-304亞胺培南不同給藥方案

獲得