制藥用水存儲及分配系統設計方案

制藥用水存儲及分配系統設計方案基本理論基礎2005年版《中國藥典》制藥用水分為飲用水、純化水、注射用水及滅菌注射用水四類，規(guī)定飲用水按GB5749-85要求，純化水、注射用水、滅菌注射用水理化指標按pH值、氯化物、硫酸鹽與鈣鹽、硝酸鹽與亞硝酸鹽、氨、二氧化碳、易氧化物、不揮發(fā)物、重金屬、細菌、霉菌和酵母菌總數、細菌內毒素等進行檢測。而psP30版美國藥典將制藥用水分為飲用水、純化水、滅菌純化水、注射用水、滅菌注射用水、抑菌劑注射用水、滅菌灌注用水、滅菌吸入用水，血液透析用水，特殊制藥用途水等。在美國藥典中涉及的理化指標（包括pH值、氯化物、硫酸鹽、鈣鹽、氨、二氧化碳、重金屬、易氧化物、總固體物九項改為控制電導率為1.3ps/cm（25。0,總有機碳TOC）不超過500微克/升兩項指標。其中電導率指標包含了pH值、氯化物、硫酸鹽、鈣鹽、氨及二氧化碳的綜合要求；TOC代替了易氧化物的檢測，有利于控制微生物指標。純化水和注射用水不同之處主要在于對微生物和內毒素含量要求上（純化水：內毒素無要求，微生物S100CFU/ml；注射用水：內毒素@.25EU/ml，微生物S10CFU/ml）。通常水系統中的微生物多為葛蘭氏陰性菌和嗜熱菌，內毒素則是由它們死亡后釋放出的，故控制水系統中的微生物含量水平是滿足藥典要求的主要途徑。對于葛蘭氏陰性菌和嗜熱菌，10~55°C是適宜它們生長的環(huán)境溫度，但在高于65C情況下會抑制它們的生長繁殖,故注射用水系統運行溫度通常要高于65C。但若系統溫度過高，如高于85C,會增加紅繡現象、氣蝕、輸送泵腔內沸騰等風險，故GMP通常要求注射用水系統的運行溫度為65~85C。除溫度因素外，由于99%的微生物是以生物膜的形式附著在設備內壁生長，生物膜是微生物相互粘結并附著在材料表面形成的黏性物質。而高剪切力是分離生物膜的有效辦法，故衛(wèi)生級結構設計的系統（合適的表面處理，無死角，無縫隙）再輔以能形成湍流的流體的流動，可以有效地避免生物膜的形成。除上述因素外，相比疏水性材料表面（如不銹鋼，玻璃等），微生物更易附著在親水性非極性材料（如PTFE,塑料等）表面，故制藥用水系統應盡量減少墊圈、軟管等塑性材料的使用。GMP法規(guī)規(guī)定中國GMP（2009專家修訂稿）第一百零四條至第一百一十條對制藥用水系統提出了具體要求，其中第一百零九條提出“純化水、注射用水的制備、儲存和分配應能防止微生物的滋生和污染”，這是對純化水、注射用水的制備、儲存和分配系統提出的原則性要求?！叭缱⑸溆盟目刹捎?0C以上保溫循環(huán)”為提出具體辦法，目的是保證該系統“能防止微生物的滋生和污染”。為什么要提出注射用水必須70工以上保溫循環(huán)，其目的就是為控制管道系統內微生物的滋生停留，減少微生物膜生長的可能性等，此外，“循環(huán)”應該以體現水流速狀態(tài)的參數控制，如果只講管道內部水的流動，尚不足以強調構成控制微生物污染的必要條件，只有當雷諾準數（Re）＞10000時，才能得到穩(wěn)定的湍流；制藥工藝管道內滿足微生物控制的流速推薦采用＞1.5m/s,才能夠有效地造成不利于微生物生長的水流環(huán)境條件。制藥用水儲罐內的液體流動不易形成湍流，不能有效防止微生物的滋生。對此，可以從如何防止微生物的滋生和污染的角度來分析，注射用水儲罐是否看作該系統“循環(huán)”的一部分，還是應該看作“保溫”存放的環(huán)節(jié)?根據巴氏消毒法原理，80°C的巴氏消毒可以殺滅大部分細菌和病原體，只有抱子和一些極端嗜熱菌能存活。因此，儲罐中注射用水的溫度采用80C以上保溫，可以看作一個巴氏消毒的自凈系統，故也能防止微生物滋生。根據歐盟和WHO的GMP指南性文件，提倡注射用水的保溫循環(huán)采用70C以上，并且注射用水的存放不要超過24h;但最近有些歐盟專家提出注射用水的保溫循環(huán)采用80C以上。對于原GMP“4C以下存放”提法，應理解為有儲存時間和儲存條件的限制，低溫環(huán)境只能延緩微生物生長繁殖速度，儲存時間一般不應超過12h，對于4~65C之間的注射用水，儲存時間會更短，在注射用水儲存與分配系統中，此溫區(qū)的水不宜長期存在，故不推薦注射用水采用4C冷循環(huán)，此外在降溫換熱器中會存在4~65C溫區(qū)，會有微生物滋生。由于GMP的要求是持續(xù)進步和提高，有些GMP條款不能從字面上理解，應從本質上分析問題和解決問題。質量控制和設計原則主要由純化水制備階段決定；制藥用水的質量構成主要有：化學成分含量，微生物含量，涵蓋從設計，運行到監(jiān)測的整個過程。主要由純化水制備階段決定；水系統微生物污染的來源主要有：原料水、外源性污染、內源性污染。制藥用水儲存及分配系統所涉及的主要是控制外源性污染和內源性污染。外源性污染主要指來自于水系統外部的原因對系統造成的污染，例如：系統未與外界空氣隔絕；管道的連接泄漏；貯罐上的呼吸口未使用過濾器呼或吸過濾器有泄漏；倒流污染，如出水口污染后發(fā)生倒流；維護和維修后，未清理干凈的污染源。內源性污染是指水系統的各設備單元本身造成的微生物污染，例如：設備對微生物的吸附并形成生物膜，如：過濾器膜、活性炭、離子交換樹脂等；設備、管道、閥門內表面的微生物附著。因此，合理的制藥用水系統設計策略涵蓋以下幾個方面：系統的溫度控制是否合理；變溫水點的設置是否最少；特殊情況下的低溫溫區(qū)是否有可靠的清洗滅菌和抑制細菌生長措施；最適宜微生物生長條件持續(xù)時間是否最小化；能否避免生物膜的形成；制藥用水是否流經合乎衛(wèi)生要求的內表面；流程上的凹槽、縫隙和死角是否最小化；流向設計是否合理；流程表面是否有足夠的湍流，形成可靠的高剪切力，阻礙生物膜的形成；流程的內表面是否避免塑性材料并由安全的材料組成；水系統是否與外界環(huán)境進行有效的隔離；暴露于環(huán)境中的水點及時間是否最少；水系統與外界環(huán)境及介質的壓力設置是否能避免因泄漏造成的生物污染；是否以最少的投資及運行成本來實現一個高質量和穩(wěn)定的制藥用水系統。制藥用水系統設計要求制藥用水儲存及分配系統所涉及的主要組成部分主要有：貯罐、貯罐附件、輸送泵、換熱器、輸送循環(huán)管路、使用點、監(jiān)控和控制系統。各主要組成部分設計要求分述如下：4.1貯罐制藥用水系統中，常溫純化水的儲存和熱注射用水的儲存具有相似的要求和微生物控制標準，貯罐設計的理念極其相似。制藥用水貯罐容量的大小：首先應能滿足分配管路的灌注用水；再滿足各種工藝用水條件下的存水量；再保證貯罐內水位始終不低于泵所需的吸入高度；同時也應儲備足夠的水量，以保證制水設備進行維修和在出現緊急情況時，仍能維持一定時間的正常生產（這取決于工藝生產及企業(yè)對停水所能接受的程度）。對于純化水貯罐，由于通常為常溫儲存，根據“在有利于微生物生長的條件下，水停留的時間越短越好”的原則，應該確定一個最小貯水量。對于注射用水貯罐，雖然始終處于熱狀態(tài)（80工保溫儲存），但相對于管路系統（70工湍流循環(huán)）風險更大，也應盡可能做到最小儲存水量。為滿足停留時間的貯水量還與管路系統的循環(huán)流量有關，管路循環(huán)流量大，相應停留時間就短。通?？捎肰=Qt的經驗公式來確定貯罐容積的大小，其中Q為連續(xù)生產時，一天中每小時的最大平均用水量（m3/h），t為每天最大連續(xù)出水的持續(xù)時間（h）;當收集參數有困難時，也可根據每天工藝用水量的百分數（經驗值）來確定，例如對每天工藝用水量不大的場合，其容積可取用水量的50~100%;對用水量較大的場合，則可取25~30%。在制藥用水系統中廣泛采用的貯罐可分為立式貯罐與臥式貯罐兩種類型，應優(yōu)先選用立式貯罐：比較容易滿足輸送泵對水位的要求;罐內水流速較快有利于阻止生物膜形成；回水噴淋效果也較好。若受條件限制必須選用臥式貯罐，則注意罐頂噴淋裝置設計及回水流量壓力控制以確保罐頂淋洗效果。由于熱注射用水輸送泵在貯罐液位較低時極易發(fā)生氣蝕（通常吸入段液柱高差應＞1.2m），而注射用水貯罐高度受廠房及蒸餾水機高度限制，不可能太高，故設計貯罐時應注意使罐內液位在水泵運行狀態(tài)下應始終高于警戒線，或采用增大貯罐和輸送泵位差（在生產后期還可省水）。按照貯罐能否進行在線滅菌來分，又可將貯罐分為受壓貯罐（壓力容器）和常壓貯罐（非壓力容器）。當制藥用水系統擬采用純蒸汽滅菌或過熱水滅菌作在線滅菌時，必須使用耐壓的貯罐，在此情況下，貯罐應安裝安全閥。工藝用水系統中采用多個貯罐并聯以獲得所需的貯水容量情況下，貯罐與貯罐之間連接管道必須進行精心設計，注意避免貯罐之間連接管道上可能出現的死水管或盲管。應特別注意采取預防措施，確保有足夠的水流流過所有的供水點和回水管道，對注射用水還應滿足＞80工儲存要求。進貯罐的分配管路應能單獨排水及滅菌。制藥用水貯罐采用316L不銹鋼材料制造，貯罐的內部表面應使用機械拋光或機械拋光加電拋光，貯罐的內表面光潔度達到Ra=0.6pm（25Ra）的標準，罐體外部的表面也應拋光處理。為滿足產品的特殊需要，貯罐可以設置高純氮充氮保護功能，充氮量可自動調節(jié)，氮氣不斷充入，使貯罐內部始終略為保持正壓。當用水量大時，充氮量加大；用水量小時，充氮減少。注射用水貯罐若為＞80工熱儲存方式，則罐體可設置礦棉抽真空保溫方式，保溫層的外殼為304不銹鋼保護層。純化水貯罐若采用巴氏消毒方式，也應設置保溫層。4.2貯罐附件常見的工藝用水貯罐附件有人孔，呼吸過濾器，噴淋球，安全閥，溫度傳感器接頭，高低液位傳感器接頭，壓力傳感器接頭，進水管，進氣管等，罐頂件安裝時接頭應盡可能短，靠近清洗球，并減少盲區(qū)，使內表面易于被充分淋洗，減少死角。貯罐進水管的管徑按照制水系統供水的最大流量計算。在純化水或注射用水入貯罐的進水管道上應安裝適當的閥門，以便必要時隔離進水管路，并設置放盡閥。進水管部分應當作為蒸餾水機的附件，納入蒸餾水機的管理程序，不合格注射用水排放與滅菌程序等與蒸餾水機一起考慮（進水管也可根據需要從罐底管路進）。出水管的安裝應當考慮到必要時將貯罐內的水全部排空的要求，因此，設置在貯罐的底部。罐底出水管的管徑按照輸送泵進水要求計算，出水管路少設彎頭，減少泵吸入管路損失，罐底出水口上可加設錐形檔板以擴大采水面，防止渦流。制藥用水貯罐目前玻璃管水位計由于存在污染不能使用，另一類為電信號水位控制裝置，純化水罐可用液位開關、電容式液位計、隔膜壓力式、稱重式、雷達液位計等，注射用水罐多采用隔膜壓力式、稱重式等，傳感器的選型應考慮是否符合衛(wèi)生要求和對貯罐內極端溫度壓力的耐受情況。為確保系統安全運行，罐內還可加設高低液位報警開關或與輸送泵聯鎖的流量開關。制藥用水分配過程中，為避免因貯罐內部水位變化而造成的水體污染。在貯罐的頂部需安裝孔徑為0.22pm的除菌級疏水性過濾器（PTFE或PVDF）。筒體為316L不銹鋼，內壁拋光精度為0.63pm，具有衛(wèi)生級接口；呼吸過濾器呼氣通量要考慮最大的泵流量或蒸汽消毒后迅速冷凝時的最大氣流速度（無正壓保護系統時）；對臭氧滅菌系統要抗臭氧，對純蒸汽滅菌系統要耐高溫；注射用水貯罐為了避免呼吸過濾器的疏水性濾膜被二次蒸汽凝結水堵塞，及貯罐頂部通氣區(qū)域存在低溫點而造成水系統污染，應選用帶電加熱或蒸汽加熱的呼吸過濾器；貯罐的氮氣保護系統注入時也應有升溫措施。呼吸過濾器需定期拆卸、清洗、滅菌、烘干，進行完整性測試，再裝于罐上進行SIP，故過濾器的出氣口應裝有切斷閥，便于SIP；呼吸過濾器安裝的位置應考慮可以方便的拆換，故注射用水貯罐應設置人員登高設施。特殊要求的制藥用水系統應在貯罐上接入保護氣體，保護氣體作用：能維持制藥用水儲存及分配系統正壓，防止外部回流污染，另外滿足某些特殊工藝用水要求，如：低含氧量，低二氧化碳溶解量等。通常使用受壓氣體（無油壓縮空氣或氮氣）用來保持正壓。使用無油壓縮空氣的好處：①低安裝成本；②低操作成本；③無窒息危險；④改善氧化層。使用氮氣的好處：①對抗氧性產品有好處；②抑制了好氧性細菌的滋生；③有效控制了電導率種（無C02溶解產生碳酸根）。貯罐頂部需設置噴淋裝置，噴淋裝置的選型及安裝位置的確定與罐頂設計應結合考慮，以確保貯罐頂部及罐頂件所有的內表面隨時處于濕潤更新狀態(tài)，并維持罐體內的溫度＞80工，用以控制水系統中的微生物?；厮膲毫εc流量應確保噴淋裝置能有效的工作：靜止噴淋裝置工作壓力通常為0.1~0.3MPa，回水流速＞1.5m/s;旋轉噴射裝置的正常操作壓力約0.3~1.3MPa，清洗流量要求更小，也有通過外置電氣或空氣驅動器驅動形式。通?？紤]經濟因素，制藥用水貯罐采用上半球開孔的固定噴淋球，以在回水較小流量壓力情況下，確保對罐頂的充分淋洗，管壁則通過流體的重力自流淋洗，但此流量應符合相關規(guī)范（如：ASME-BPE2005）要求；噴淋裝置需定期拆下檢查，故噴淋裝置的設計要考慮易于拆裝；噴淋裝置與管道的連接方式有螺紋、快開夾頭、銷釘等，推薦的連接方式是后兩種。4.3輸送泵制藥用水輸送泵為316L不銹鋼制造（浸水部分），電拋光并鈍化處理。Ra=0.8pm通常已可滿足便于清潔的要求；就衛(wèi)生和清潔而言，泵應該設計成易拆卸的結構形式，采用易清潔的開式葉輪；泵及進出水管具有衛(wèi)生級結構，能CIP及SIP，并能耐受較高的工作壓力（~10bar）;能在含蒸汽的湍流熱水下穩(wěn)定的工作（WFI）;泵的著最大流量能滿足高峰用水量加回水流量要求；宜采用變頻泵，通過改變泵的轉速，使回水流速恒定在>1.5m/s;泵的出水口采用45°角，使泵內結構上部空間無容積式氣隙，減少氣蝕發(fā)生；由于是熱狀態(tài)下的注射用水輸送，故應充分重視泵的性能曲線和吸水壓頭關系，避免產生汽蝕，影響泵的正常運轉；注射用水輸送泵的密封宜采用加注射用水潤滑沖洗的雙端面密封方式，純化水輸送泵的密封采用加純化水潤滑沖洗的雙端面密封方式，硬質碳化硅單機械密封用于純化水輸送泵也能接受；在泵體的底部應裝有將泵殼的余水排盡的排水閥；不能采用備用泵設計，避免死水段帶來的生物污染；注意可供選擇的單級單吸離心泵最大流量范圍<125m3，揚程范圍<4bar，考慮到回水噴淋需約1.5bar工作壓力（依噴淋球參數不同），每個供水循環(huán)管道阻力損失應有所控制，避免回水壓力過低。4.4換熱器考慮到安全性及衛(wèi)生級結構，用于制藥用水系統的換熱器結構型式有：雙管端板管殼式換熱器（U型或直通），雙壁板板式換熱器（選型時注意是否有低速區(qū)或無流速區(qū)，選擇湍流充分的），衛(wèi)生級套管式換熱器，及貯水罐帶夾換熱器的換熱面積可根據極端熱量需求，即按最大泵流量從65°C升至85°C所需熱量來計算。雙管端板式管殼式換熱器與雙壁板式換熱器都具有相類似的設計原理，均以雙層換熱板代替單層換熱板，當雙板之間穿孔，出現介質泄漏時，介質只能泄漏到板與板之間，再從板與板之間流到外面，可確保冷熱介質無法混淆。若為其它類型的換熱器，則應安裝儀表，連續(xù)監(jiān)測壓差，保證潔凈流這一側總是正壓，避免管壁滲漏污染。換熱器的設計應考慮易清潔性(CIP)和排盡性，內表面達到Ra=1.0pm的標準；換熱器接口為衛(wèi)生型接頭；管殼式換熱器的設計應注意根據所需的換熱面積與循環(huán)干管的管徑選擇換熱列管的根數與長度，注意的是：管程的單程截面積不要超過循環(huán)干管的截面積，使管程內的流體流速不低于循環(huán)干管，同時為了確保充分湍流，即Re>10000，須仔細設計列管管徑及流速等參數，列管過長時應加裝膨脹節(jié)，或可設計為“U”型換熱器。此外，由于管殼式奐熱器的入口段由于存在一個流體分配的放大區(qū)域，應通過優(yōu)化入口部分設計造成充分湍流，避免生物膜的形成。某些熱交換器用于冷卻使用點的水溫，但不用冷注射用水時，大部分冷卻水沒有經過熱交換器循環(huán)，在冷卻水排水后，不使用熱交換器時，會在管路中形成氣孔(在冷卻水一側)。FDA已經斷定：管路中殘留的少量水分與空氣結合之后，會使冷卻水一端的不銹鋼管銹蝕。因此，建議熱交換器不工作時，冷卻水不得排出。設計帶夾套注射用水貯罐