第四章 固體制劑1

（散劑、顆粒劑、片劑、片劑的包衣）第四章固體制劑-1Solidpreparations藥劑學(xué)

Pharmaceutics第一節(jié)固體制劑概述固體制劑的共性：（1）理化穩(wěn)定性比液體制劑好，生產(chǎn)制造成本較低，服用與攜帶方便；（2）制備過(guò)程前處理的單元操作經(jīng)歷相同（3）藥物在體內(nèi)首先溶解后才能透過(guò)生理膜，被吸收入血.常用固體制劑：散劑(powders,pulveres)顆粒劑(granules)片劑(tablets)膠囊劑(capsules)滴丸劑(guttatepills)膜劑(films)一、固體劑型的制備工藝流程圖藥物粉碎過(guò)篩混合造粒壓片顆粒劑散劑片劑膠囊劑二、固體制劑的體內(nèi)吸收途徑口服給藥崩解溶解生物膜血液循環(huán)劑型崩解或分散溶解過(guò)程吸收片劑+++膠囊劑+++顆粒劑-++散劑-++混懸劑-++溶液劑--+不同劑型在體內(nèi)的吸收路徑溶液劑>混懸劑>散劑>顆粒劑>膠囊劑>片劑>丸劑口服制劑吸收的快慢順序：三、Noyes-WhitneyEquation藥物溶出速度可用Noyes-Whitney方程描述：dC/dt=KS(CS-C)=DS(CS-C)/VδK=D/Vδ式中：K-溶出速度常數(shù)S-溶出界面面積D-藥物的擴(kuò)散系數(shù)CS-藥物的溶解度δ-擴(kuò)散邊界層厚C-藥物的濃度V-溶出介質(zhì)的量Noyes-Whitneyequationwasfoundedin1897,whichrelatestherateofdissolutionofsolidstothepropertiesofthesolidandthedissolutionmedium.Where:istherateofdissolution.Aisthesurfaceareaofthesolid.Cistheconcentrationofthesolidinthebulkdissolutionmedium.Cs

istheconcentrationofthesolidinthediffusionlayersurroundingthesolid.Disthediffusioncoefficient.Listhediffusionlayerthickness.A.Noyes

(1866–1936)W.Whitney(1868-1958)改善藥物溶出速度的措施：（1）增大藥物的溶出面積（粉碎，崩解）（2）增大溶解速度常數(shù)（加強(qiáng)攪拌）（3）提高藥物的溶解度（提高溫度，改變晶型，制成固體分散物等）粉碎技術(shù)、藥物的固體分散技術(shù)、藥物的包合技術(shù)等可以有效地提高藥物的溶解度或溶出表面積.難溶性藥物增加藥物溶出表面積制成固體分散體環(huán)糊精包合物OstwaldFreundlichequation第二節(jié)散劑散劑（Powders）系指一種或數(shù)種藥物均勻混合而制成的粉末狀制劑，可外用也可內(nèi)服.其分類有如下三種方法：①按組成藥味多少來(lái)分類:單散劑、復(fù)散劑；②按劑量情況來(lái)分類:分劑量散與不分劑量散；③按用途來(lái)分類：溶液散、煮散、吹散、內(nèi)服散、外用散等.一、概述散劑粒度要求口服散為細(xì)粉:全過(guò)五號(hào)篩(80目.180μm)95%過(guò)六號(hào)篩(100目.150μm)兒科、局部用散為最細(xì)粉：全過(guò)六號(hào)篩(100目.150μm)95%過(guò)七號(hào)篩(120目.125μm)眼用散為極細(xì)粉：全過(guò)九號(hào)篩(200目.75μm)1inch＝2.54cm,1foot=12inches,1foot＝30.48cm,1foot3=28316.8cm3=28.3L①粉碎程度大，比表面積大、易于分散、起效快；②外用覆蓋面積大，可以同時(shí)發(fā)揮保護(hù)和收斂等作用；③貯存、運(yùn)輸、攜帶比較方便；④制備工藝簡(jiǎn)單，劑量易于控制，便于嬰幼兒服用.散劑具有以下一些特點(diǎn)：飛散性、附著性、團(tuán)聚性、吸濕性…不利！二、散劑的制備（一）散劑制備的工藝流程

藥物輔料粉碎篩分混合分劑量質(zhì)量檢查包裝散劑物料前處理---將物料加工成符合粉碎所要求的粒度和干燥程度.

粉碎（crushing)固體藥物的粉碎是將大塊物料借助機(jī)械力破碎成適宜大小的顆?；蚣?xì)粉的操作.粉碎度或粉碎比（n）（二）粉碎（crushing)n=D1/D2D1粉碎前的粒度D2粉碎后的粒度功指數(shù)（workindex)：是將無(wú)窮大（D1=）的粒子粉碎成D2=100μm時(shí)所需的能量.功能指數(shù)小的物料可碎性或可磨性較好，它是衡量粉碎操作效率的最有效方法之一.1.粉碎（crushing)有利于提高難溶性藥物的溶出速度以及生物利用度；有利于各成分的混合均勻；有利于提高固體藥物在液體、半固體、氣體中的分散度；有助于從天然藥物中提取有效成分等.粉碎操作的意義：2.粉碎機(jī)理外加機(jī)械力作用破壞物質(zhì)分子間內(nèi)聚力沖擊力(impact)——脆性物料壓縮力(compression)——脆性物料剪切力(cutting)——纖維物料彎曲力(bending)——物料粗粉碎研磨力(rubbing)——提高流動(dòng)性3.粉碎的能量消耗粉碎操作能量利用率<1%粉碎與能量消耗之間關(guān)系1)Rittinger(1867)

E∝ΔS2)Kick(1885)

E∝-ΔV3)Bond(1952)

E∝LorE∝1/r(1/2)

球磨機(jī)(ballmill)機(jī)械式粉碎機(jī)(machinerycrusher)流能磨(fluid-energymill)粉碎設(shè)備研缽(motar)4.粉碎器械水飛法操作方法藥物水細(xì)粉漂浮于水面或混懸于水中混懸液粗粉研磨水研磨傾出較細(xì)粗粉混懸液合并沉降上清液細(xì)濕粉干燥粉碎極細(xì)粉傾出（1）研缽(mortar)一般用瓷、玻璃、瑪瑙、鐵或銅制成球磨機(jī)（2）球磨機(jī)（ballmill）在不銹鋼（或陶瓷）制成的圓筒內(nèi)，裝有直徑不同的鋼球（或瓷球），當(dāng)電機(jī)轉(zhuǎn)動(dòng)時(shí)，這些鋼球（或瓷球）正好能從最高位置落下，使藥物手受到強(qiáng)烈的撞擊和研磨從而被粉碎，故而將這種粉碎機(jī)械稱為球磨機(jī).球磨機(jī)（轉(zhuǎn)速示意圖）（a）轉(zhuǎn)速太慢（b）轉(zhuǎn)速適當(dāng)（c）轉(zhuǎn)速太快沖擊式粉碎機(jī)（impactcrusher)(3)機(jī)械式粉碎機(jī)(machinerycrusher)萬(wàn)能粉碎機(jī)Almightycrusher加料口抖動(dòng)裝置環(huán)狀篩板入料口鋼齒出粉口錘擊式粉碎機(jī)hammercrusher圓盤錘頭襯板篩板加料器輪胎形流能磨分級(jí)器出口加料斗粉碎室空氣噴嘴（4）流能磨（Fluid-energymills）利用高壓流體使藥物顆粒與顆粒之間或顆粒與室壁間相互強(qiáng)烈碰撞而產(chǎn)生粉碎作用.特點(diǎn)：流體可以是空氣、蒸汽或惰性氣體，速度可達(dá)音速或超音速.由于粉碎過(guò)程中高壓氣流（170kPa-2070kPa）膨脹吸熱，產(chǎn)生明顯的冷卻效應(yīng)，可以抵消粉碎產(chǎn)生的熱量.空氣室噴嘴粉碎室分級(jí)渦圓盤形流能磨粉碎機(jī)類型粉碎作用力粉碎后粒度(μm)適應(yīng)物料球磨機(jī)磨碎、沖擊20~200可研磨性材料滾壓機(jī)壓縮、剪切20~200軟性粉體沖擊式粉碎機(jī)沖擊4~325大部分醫(yī)藥品膠體磨磨碎20~200軟性纖維狀氣流粉碎機(jī)撞擊、研磨1~30中硬度物質(zhì)各種粉碎機(jī)的性能比較（三）篩分篩分法（sievingmethod)是借助篩網(wǎng)孔徑大小將物料進(jìn)行分離的方法.篩分目的：是為了獲得較均勻的粒子群藥篩沖眼篩編制篩工業(yè)振動(dòng)篩振蕩篩沖眼篩編制篩振動(dòng)篩振蕩篩圓型振動(dòng)篩粉機(jī)篩網(wǎng)上部重錘彈簧電機(jī)下部重錘篩分操作要點(diǎn):藥粉的運(yùn)動(dòng)方式與運(yùn)動(dòng)速度；藥粉厚度；粉末干燥程度藥篩的標(biāo)準(zhǔn)以網(wǎng)孔尺寸為基本尺寸，以篩孔內(nèi)徑大小表示（μm）表示；工業(yè)用篩常用“目”表示，目是以一英寸（25.4mm）長(zhǎng)度上所含篩孔數(shù)目的多少

.《中國(guó)藥典》2005版標(biāo)準(zhǔn)篩規(guī)格篩號(hào)篩孔內(nèi)徑（平均值）μm目號(hào)一號(hào)篩2000±7010二號(hào)篩850

±2924三號(hào)篩355

±1350四號(hào)篩250

±9.965五號(hào)篩180

±7.680六號(hào)篩150

±6.6100七號(hào)篩125

±5.8120八號(hào)篩90

±4.6150九號(hào)篩75

±4.1200（四）混合混合（mixing）將兩種以上組分的物質(zhì)均勻混合的操作.混合操作以含量的均勻一致為目的，是保證制劑產(chǎn)品質(zhì)量的重要措施之一.混合度（degreeofmixing）是表示物料混合均勻程度的指標(biāo).大小介于0-1之間.LaceyEquation混合度表示Xi---某一組分在第i次抽樣中的分率---兩組分完全分離狀態(tài)下的方差---兩組分完全混合狀態(tài)下的方差標(biāo)準(zhǔn)差或方差混合機(jī)理對(duì)流混合剪切混合擴(kuò)散混合三種混合方式在實(shí)際的操作過(guò)程中并不是獨(dú)立進(jìn)行，而是相互聯(lián)系的.混合的影響因素物料粉體性質(zhì)的影響（粒徑、粒子形態(tài)、密度）設(shè)備類型的影響（混合機(jī)的形狀及尺寸，內(nèi)部插入物，材質(zhì)及表面情況等.）操作條件的影響（物料填充量、裝料方式、混合比、混合機(jī)轉(zhuǎn)動(dòng)速度及混合時(shí)間等.）離析（segregation)---使已混合好的物料重新分層，降低混合程度.離析是與粒子混合相反的過(guò)程，阻礙礙良好的混合.均勻混合措施①組分的比例：組分比例相差過(guò)大時(shí)，應(yīng)采用等量遞加混合法（又稱配研法）混合，即量小藥物研細(xì)后，加入等體積其它藥物細(xì)粉混勻，如此倍量增加混合至全部混勻，再過(guò)篩混合即成.②組分的密度：若密度及粒度差異較大時(shí)，應(yīng)將密度?。ㄙ|(zhì)輕）或粒徑大者先放入混合容器中，再放入密度大（質(zhì)重）或粒徑小者，并選擇適宜的混合時(shí)間.③組分的粘附性與帶電性

一般應(yīng)將量大或不易吸附的藥粉或輔料墊底，量少或易吸附者后加入.因混合摩擦而帶電的粉末常阻礙均勻混合，通?？杉由倭勘砻婊钚詣?、潤(rùn)滑劑作抗靜電劑.④含液體或易吸濕性的組分

處方中有液體組分時(shí)，可用處方中其它組分(磷酸鈣、白陶土、蔗糖和葡萄糖等)吸收該液體.若有易吸濕性組分:降低環(huán)境濕度45g樟腦（179℃）＋55g水楊酸苯酯(42℃）6℃⑤形成低共熔混合物eutecticmixture低共熔現(xiàn)象——將二種或二種以上藥物按一定比例混合時(shí)，在室溫條件下，出現(xiàn)的潤(rùn)濕或液化現(xiàn)象.Aeutecticoreutecticmixture—isamixtureatsuchproportionsthatthemeltingpointisaslowaspossible,andthatfurthermorealltheconstituentscrystallizesimultaneouslyatthistemperaturefrommoltenliquidsolution.eutecticpoint—Thecomp