萬古霉素臨床應用中國專家共識2015

萬古霉素臨床應用中國專家共識2015

萬古霉已經(jīng)出版半個多世紀了。隨著其廣泛應用的增多，人們對該藥物的認識不斷加深。近年來在醫(yī)院感染中,革蘭陽性菌的比例呈上升趨勢,特別是耐甲氧西林葡萄球菌(MRS)的感染更加引人矚目,其治療也頗為棘手。眾所周知,萬古霉素至今依然是治療MRS的首選藥物。但是如何規(guī)范合理地應用萬古霉素,如何用新近獲得的臨床微生物學、臨床藥理學及相關的循證醫(yī)學證據(jù)來指導治療,依然存在較多的問題。為此,由《中國新藥與臨床雜志》發(fā)起,組織國內(nèi)臨床微生物學、臨床藥學和各臨床相關學科的專家共同起草和制定《萬古霉素臨床應用中國專家共識》,以供臨床醫(yī)師、藥師在臨床工作中參考。本共識共包括藥學、抗菌作用與藥敏檢測及臨床應用三大部分。藥學部分主要闡述了本品藥學特點、注射用溶液配制、配制各溶液穩(wěn)定性、藥物PK/PD、腎功能不全劑量調整以及藥物相互作用;抗菌作用與藥敏檢測部分介紹了本品抗菌作用機制、藥敏檢測及其臨床意義、折點改變及其影響以及當前細菌敏感檢測狀況;臨床應用部分包括在呼吸、血液、中樞神經(jīng)系統(tǒng),骨關節(jié)感染,心內(nèi)膜炎,皮膚軟組織感染以及在新生兒耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)感染及兒童患者在以上各系統(tǒng)感染中應用方法與經(jīng)驗。藥房藥房的特性1s12n292萬古霉素為三環(huán)糖肽類抗生素,結構復雜,含有一個七肽核心分子式為C66N75C12N9024,分子質量為1485.74?，F(xiàn)臨床應用為高效液相層析技術純化產(chǎn)品——鹽酸萬古霉素,在pH3~5酸性環(huán)境中本品穩(wěn)定,其萬古霉素B含量不低于95%,發(fā)酵中其他雜質<4%,為乳白色凍干粉針,溶解后為透明溶液。2靜脈注射配置和穩(wěn)定性2.1靜脈輸液的制備2.2生產(chǎn)效率2.3穩(wěn)定性藥房與動態(tài)研究1抗藥劑的濃度1.1保持用藥的安全1.1.1萬古霉素血藥谷濃度臨床上應控制在10~20mg·L-1,至少要保持在10mg·L-1以上,以避免發(fā)生耐藥。1.1.2對復雜性感染,包括由MRS引起心內(nèi)膜炎、骨髓炎、腦膜炎、醫(yī)院獲得性肺炎等,萬古霉素血藥谷濃度應達到15~20mg·L-1,以保證達到治療目標和提高臨床有效率。1.2峰濃度2吸收、分布、代謝和去除過程2.1吸收2.1.1腹腔內(nèi)給藥生物利用度為38%。2.1.2口服幾乎不吸收,生物利用度可忽略不計。2.2也有可能造成ph值高的情況,主要有以下幾種2.2.1蛋白結合率范圍為30%~55%,終末期腎衰患者平均降低18%。2.2.2除腦脊液外在各種體液中均廣泛分布,包括胸腔液、心包液、腹水、滑膜液、尿液等。2.2.3據(jù)報道腦膜沒有炎癥時,腦脊液中萬古霉素的濃度為0~4mg·L-1,而有炎癥的時候濃度可達到6.4~11.1mg·L-1。2.2.4腦室內(nèi)注射10mg·d-1×9d,腦脊液中濃度可達606mg·L-1。2.2.5表觀分布容積可達0.2~1.25L·kg-1。3萬古霉素應與其他藥物聯(lián)用3.1堿性藥物會影響萬古霉素穩(wěn)定性,不得合并輸注。萬古霉素在pH3~5環(huán)境下穩(wěn)定,故不宜與堿性藥物合并輸注,包括下列藥物:氨茶堿、磷酸地塞米松、苯巴比妥鈉以及堿性溶液等。3.2由于萬古霉素潛在腎損害危害,故一般不應與具有腎損害的其他藥物合用,包括利尿藥、氨基糖苷類抗菌藥物等。3.3由于萬古霉素為陽離子藥物,故一般不應與其他經(jīng)腎小管、排泄陽離子的藥物合用,例如二甲雙胍、曲司氯胺等。3.4由于萬古霉素能增強神經(jīng)肌肉阻斷作用,故當與雷庫溴胺等阻斷劑合用時應調整阻斷劑劑量。萬古霉素和其他有腎毒性藥物的聯(lián)合使用萬古霉素所導致的腎功能損害發(fā)生率約為1%~5%,與其他常用抗菌藥物沒有差別。萬古霉素上市之初,由于藥物純度低,使用方法不當,發(fā)生腎功能損害患者血藥谷濃度多超過30mg·L-1。同時,如果合并使用其他具有腎毒性藥物,如氨基糖苷類抗菌藥物,患者腎毒性會明顯增加。近期研究發(fā)現(xiàn),常規(guī)用藥劑量(15~20mg·kg-1)導致腎功能損害少見,臨床每日用量超過4g會導致腎功能損害增加。為了避免腎功能損害,一般不推薦使用大劑量萬古霉素,也需要避免和其他具有腎毒性藥物聯(lián)合使用。萬古霉素所致間質性腎炎少見。近年來,有關萬古霉素導致耳毒性的報道愈來愈少。研究表明,萬古霉素耳毒性與藥物純度和血藥濃度有關,當血藥濃度大于80mg·L-1方會產(chǎn)生耳毒性。隨著藥物純度提高及用藥的合理化,耳毒性已經(jīng)非常罕見。萬古霉素單藥治療的患者不推薦監(jiān)測耳毒性。紅人綜合征是表現(xiàn)為一種顏面部、上胸部充血為主的一種不良反應,嚴重者可能導致患者喘憋、呼吸困難、血管神經(jīng)性水腫、血壓下降等,主要源于藥物導致肥大細胞脫顆粒,組胺釋放有關。萬古霉素導致紅人綜合征與藥物純度和輸注速率有關,由于藥物純度提高,如果1g萬古霉素輸注速率不<60min,一般不會發(fā)生這種反應。萬古霉素其他不良反應還包括胃腸道反應、注射部位疼痛、過敏反應、血小板減少、白細胞減少、嗜酸粒細胞增加等,但發(fā)生率都很低。單次給藥劑量目前萬古霉素成人常用量為1g,每12h給藥1次,此給藥方案在治療腎功能正?；颊進IC≤1mg·L-1金黃色葡萄球菌感染時可達AUC0-24h/MIC≥400靶值和有效谷濃度。如果患者病情嚴重時,可考慮給予25~30mg·kg-1負荷劑量(根據(jù)實際體重),使其盡快達到有效谷濃度。已有的研究顯示萬古霉素劑量≥4g·d-1腎毒性明顯高于萬古霉素<4g·d-1。當單次劑量超過1g(即1.5或2g)時,輸液時間需延長至1.5~2h,但無需采用持續(xù)靜脈輸注給藥方式。對于MIC≥2mg·L-1金黃色葡萄球菌感染者,將難以達到AUC0-24h/MIC≥400靶值,應考慮選用其他抗菌藥物進行治療。1肌腱清創(chuàng)劑采用15mg·kg-1單次給藥劑量,給藥間隔時間的推薦方案見表1。2給藥方案根據(jù)列的順序進行調整3血液過濾和血液濾過患者的藥物方案血液中藥物濃度的監(jiān)測tdm1萬古霉素的適應證IDSA《MRSA指南》中指出嚴重金黃色葡萄球菌感染治療成敗與萬古霉素血藥谷濃度的高低有關。從萬古霉素治療有效性的考慮,建議提高萬古霉素劑量使其血藥谷濃度達15~20mg·L-1。以往的研究發(fā)現(xiàn)老年人、長療程、萬古霉素谷濃度過高(30~65mg·L-1)是萬古霉素引起腎毒性的危險因素。單用萬古霉素腎毒性的發(fā)生率為1%~5%,但合用氨基糖苷類抗生素后腎毒性的發(fā)生率可達到14%~35%。因此建議常規(guī)作TDM適應證患者為:(1)目前推薦應用大劑量萬古霉素來維持其血藥谷濃度在15~20mg·L-1并且長療程的患者;(2)腎功能不全、老年人、新生兒等特殊群體患者;(3)合用其他耳、腎毒性藥物的患者。實現(xiàn)這些患者給藥個體化,使血藥濃度維持在安全有效的范圍內(nèi)。保證用藥的安全性和有效性同時,減少耐藥菌產(chǎn)生的幾率。2監(jiān)測時間(黃仲義肖永紅張菁)菌種對藥敏方法及判斷折點的影響臨床應用超過半個世紀的萬古霉素,在全球僅發(fā)現(xiàn)9株耐萬古霉素金黃色葡萄球菌(VRSA)菌株,為此美國臨床實驗室標準化協(xié)會(CLSI)對實驗室操作的藥敏方法、判斷折點及由此而對臨床應用的影響作了明確的提示。為了使各實驗室的結果有可比性,更好地提供臨床參考,作如下共識。其他菌株對萬古霉素的藥敏試驗萬古霉素對葡萄球菌,特別是金黃色葡萄球菌和表皮葡萄球菌(包括耐甲氧西林菌株)、肺炎鏈球菌、化膿性鏈球菌、腸球菌具有抗菌作用。艱難梭狀芽胞桿菌和其他梭狀芽胞桿菌通常對萬古霉素高度敏感。芽孢桿菌、單核細胞李斯特菌、乳桿菌、厭氧球菌和部分放線菌、棒狀桿菌、乳酸桿菌和李斯特菌常對萬古霉素敏感。所有革蘭陰性菌、明串珠菌、分支桿菌對萬古霉素天然耐藥。萬古霉素對葡萄球菌具有殺菌作用,但對腸球菌主要為抑菌作用。萬古霉素PK/PD分類屬于非濃度依賴性抗菌藥物,具有一定抗菌藥物后效應,與治療效果有關的PK/PD參數(shù)為AUC/MIC。萬古霉素聯(lián)合氨基糖苷類顯示出協(xié)同作用,與利福平聯(lián)合作用效果不確定。暴露于藥物過敏試驗的選擇萬古霉素對mrsa的mic值變化情況文獻報道折點≤2mg·L-1的萬古霉素在規(guī)定劑量下仍符合PK/PD血藥濃度的要求,包括峰濃度在20~40mg·L-1、谷濃度10~15mg·L-1,最佳殺菌效應為MIC3~5倍,單次給藥間隔T>MIC或T>3MIC以上時間應>40%,研究結果提示,當萬古霉素MIC在0.5~2mg·L-1時,其T>MIC和T>3MIC均可達100%,對心內(nèi)膜炎的療效達80%以上。大規(guī)模的細菌耐藥監(jiān)測顯示萬古霉素對MRSA仍保持很好的抗菌活性。不同研究機構,不同地區(qū)萬古霉素對MRSA的敏感性(MIC值)變化情況不同。美國已有少數(shù)研究中心報道,根據(jù)Etest或者肉湯稀釋法藥敏試驗結果證實“萬古霉素存在在敏感折點范圍內(nèi)的MIC漂移”現(xiàn)象。STEINKRAUS等報道美國一家醫(yī)院血培養(yǎng)分離的MRSA菌株的萬古霉素MIC值從2001年的0.62mg·L-1上升到2005年的0.94mg·L-1。而同時,美國也有機構根據(jù)其1999年至2006年的萬古霉素MIC監(jiān)測數(shù)據(jù)稱萬古霉素MIC值并無漂移現(xiàn)象。西班牙一家醫(yī)院對近3000株MRSA采用CLSI肉湯稀釋法操作規(guī)程測定其萬古霉素MIC值后,否定存在“萬古霉素MIC值漂移”。英國和愛爾蘭的多家研究中心對其2001—2007年的菌株MIC值重新檢測的結果明確證實萬古霉素對于MRSA的MIC值不但沒有出現(xiàn)漂移,反而還有逐年下降的趨勢,因此如果采用歷史數(shù)據(jù)去檢測細微的MIC漂移是會被誤導的。另外,分析1998年至2003年SENTRY耐藥檢測項目35458株MRSA的數(shù)據(jù),也提示采用標準CLSI方法檢測所得萬古霉素MIC值并無發(fā)生變化。國內(nèi)關于MRSA對萬古霉素耐藥性漂移的研究較少,特別是缺乏基于MIC值變化的系列研究。本地區(qū)、本單位監(jiān)測結果但各研究報告發(fā)生率高低不一,hVISA大多發(fā)生在萬古霉素MIC較高(1~2mg·L-1)的菌株中,目前還沒有較好的常規(guī)檢測方法,國內(nèi)陳宏斌和王輝報道hVISA為9.5%。hVISA和VISA的出現(xiàn)究竟有多少臨床意義仍然存在爭議,其原因除了此類概念的定義和實驗室檢測仍未達成統(tǒng)一標準外,更主要是缺乏好的回顧性研究。并且不同研究機構研究結果不一。萬古霉素MIC值與臨床療效的關系有不同的觀點,包括MRSA對萬古霉素MIC值的高低分布與臨床治療的預后相關和不相關,并均有文獻支持。不同的地域、不同的研究機構報道數(shù)據(jù)不同。由于缺乏菌株分子生物學分型的數(shù)據(jù);缺乏萬古霉素MIC值的變化與臨床療效研究,無法區(qū)別是由于新的克隆的出現(xiàn),還是由于萬古霉素敏感克隆在總的克隆群體里的減少導致敏感性下降。所以上述異同目前還無法統(tǒng)一。因此,加強本地區(qū)的監(jiān)測,臨床用藥參考本國家、本地區(qū)、本單位的數(shù)據(jù)是最有價值的。IDSA《MRSA指南》提示由MRSA引起的化膿性皮膚和軟組織感染、MRSA肺炎、菌血癥和心內(nèi)膜炎等首選萬古霉素,如發(fā)生療效不佳時,不管MIC值的高低,應尋找適合的替代藥。3清新反應的青霉素prbs、pic4mgl-14其他陽性綠蘭細菌(張秀珍倪語星俞云松肖永紅)臨床應用呼吸感染1抗生素類化合物和陽性培胞感染1.1MRSA1.2不敏感的酪氨酸酶pnsp1.3抗菌性腸球菌2抗癲癇藥物試驗的要點2.1CAP2.2HAP2.3肺炎的prsp3萬古霉素的單藥治療3.1萬古霉素經(jīng)驗性用于CAP時,建議聯(lián)合甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌(MSSA)敏感藥物(苯唑西林、雙氯西林、頭孢唑啉等),直至鑒定為MRSA時改用萬古霉素單藥治療。至于PRSP一般只作目標治療(肺炎鏈球菌青霉素MIC≥mg·L-1),而不用作經(jīng)驗性治療。3.2萬古霉素經(jīng)驗性治療HAP適用于近3mo內(nèi)未使用過糖肽類藥物者。用作目標治療,適用于MRSA對萬古霉素MIC<2mg·L-1者。3.3萬古霉素使用劑量參考前述,治療肺炎特別是HAP(含VAP)要求谷濃度達到15~20mg·L-1。腎功能正常者給藥劑量15~20mg·kg-1,q8~12h,腎功能減退者劑量調整見藥學部分。(何禮賢施毅)中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染1經(jīng)驗治療2標準處理2.1肺炎菌2.2新引流管的使用針對分流管相關的MRSA感染,拔出分流管和開通腦室外引流至關重要。經(jīng)多次重復腦脊液培養(yǎng)陰性的情況下,才考慮放置新引流管。即使經(jīng)過腦室內(nèi)或全身應用抗生素,保管治療的失敗率也很高。而一旦分流管拔除后,全身抗菌藥治療也通常有效。雖然目前沒有臨床證據(jù)指導治療,在全身抗菌藥治療失敗的情況下,可以考慮腦室內(nèi)應用萬古霉素或達托霉素。2.3b組鏈b2.4腸球菌3mrsa感染的預防MRSA是最主要的神經(jīng)外科術后感染病原菌,美國研究表明,分流術后感染率為5%~15%,其中葡萄球菌感染占62%~75%,意大利有研究表明,MRSA感染占39%。意大利的一項隨機對照研究對比了頭孢唑林和萬古霉素作為分流手術圍手術期抗感染治療的效果,結果發(fā)現(xiàn)萬古霉素能更有效地降低術后分流管感染的發(fā)生率(4%vs.14%,P=0.03),感染死亡率也明顯降低。因此建議,創(chuàng)傷或者植入物手術,如為MRSA高發(fā)病區(qū)的高危患者可于術前1h預防應用萬古霉素1.0g,而普通清潔手術,于術前1h預防應用頭孢唑林1.0g。(周良輔周建新李光輝胡錦)流行性感染1.1自一份或多份血標本中分離出病原微生物。1.2具有全身感染相應的臨床表現(xiàn),如發(fā)熱、畏寒、低血壓等。2感染升級部位成人危及生命的血流感染,如無明顯感染灶,但考慮源于皮膚或腹腔,則抗菌藥物治療需覆蓋MRSA,通常選用萬古霉素,如懷疑為萬古霉素耐藥腸球菌(VRE)則加用利奈唑胺、達托霉素或奎奴普汀/達福普汀。靜脈導管相關血流感染的常見病原菌為金黃色葡萄球菌和表皮葡萄球菌及其他凝固酶陰性葡萄球菌。治療選用萬古霉素或達托霉素。如為免疫功能缺陷患者,如燒傷或粒細胞缺乏者,除上述病原外,尚有假單胞菌屬、腸桿菌屬、杰氏棒狀桿菌、曲霉屬和根霉屬;治療選用萬古霉素聯(lián)合抗假單胞菌第3代頭孢菌素或抗假單胞菌青霉素、碳青霉烯類、第3代頭孢菌素聯(lián)合抗假單胞菌氨基糖苷類。新生兒血流感染晚期發(fā)病(1~4wk)的常見病原菌為B組溶血性鏈球菌、大腸埃希菌、克雷伯菌屬、腸桿菌屬,此外尚有流感嗜血桿菌及醫(yī)院獲得性感染的病原菌如金黃色葡萄球菌、凝固酶葡萄球菌和假單胞菌屬。如新生兒入住ICU且有中央靜脈留置導管者加用萬古霉素,如氣管內(nèi)插管考慮應用替卡西林/克拉維酸,如懷疑有壞死性小腸結腸炎加用甲硝唑或克林霉素。兒童血流感染的主要病原菌為肺炎鏈球菌、腦膜炎奈瑟菌、流感嗜血桿菌和金黃色葡萄球菌,原發(fā)病灶多為腦膜炎或肺炎。中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染宜聯(lián)合萬古霉素,并需監(jiān)測血藥濃度,應盡量避免應用于新生兒。3標準處理3.1mssa血流感染MRSA非復雜性血流感染成年患者應給予至少2wk萬古霉素或達托霉素靜脈滴注。對于復雜性血流感染患者(細菌血培養(yǎng)陽性,不符合上述非復雜性血流感染的標準),依據(jù)感染的嚴重程度,建議療程4~6wk。一些專家建議應用達托霉素。對于MRSA血流感染,不推薦在萬古霉素治療基礎上加用慶大霉素或利福平。對于MSSA血流感染不推薦首選萬古霉素,但可用于青霉素過敏患者,必要時可聯(lián)合利福平等。凝固酶陰性葡萄球菌血流感染的處理同金黃色葡萄球菌。3.2PRSP3.3腸球菌血流感染3.4注意事項(李光輝)腫瘤患者缺乏中立顆子anc和發(fā)熱1.1發(fā)燒1.2亞硝酸根2經(jīng)驗性抗感染治療2.1對于預期缺乏的時間較長(>7d)或嚴重缺乏(ANC≤0.1×109·L-1)和(或)存在明顯的內(nèi)科合并病,如低血壓、肺炎、新發(fā)腹痛或神經(jīng)系統(tǒng)變化的高危患者,應盡早住院進行經(jīng)驗性抗感染治療。2.2ANC缺乏伴發(fā)熱患者的經(jīng)驗性抗感染治療首先考慮使用抗革蘭陰性桿菌的廣譜抗生素,是否需要加用萬古霉素應當考慮其特定的指證:(1)血液動力學不穩(wěn)定或有其他嚴重膿毒癥證據(jù);(2)在最終鑒定和敏感性檢測結果出來前,血培養(yǎng)革蘭陽性菌陽性;(3)MRSA或PRSP定植;(4)嚴重黏膜炎,尤其是應用氟喹諾酮類藥物預防;(5)X線攝片檢查確認的肺炎;(6)臨床疑有嚴重導管相關感染(例如經(jīng)導管輸液時發(fā)冷或寒顫和導管出入部位周圍蜂窩織炎);(7)任一部位的皮膚或軟組織感染。3萬古霉素的降解3.1臨床已證實革蘭陽性菌感染部位和(或)分離出MRSA應當加用萬古霉素。3.2ANC缺乏伴發(fā)熱患者初始應用標準劑量的抗革蘭陰性菌廣譜抗生素治療后血液動力學仍不穩(wěn)定者,應擴大抗菌譜,包括覆蓋耐藥革蘭陰性、革蘭陽性和厭氧細菌及真菌在內(nèi)的抗菌藥物,此時可以選用萬古霉素。4感染部位的治療4.1對于有臨床或微生物學感染證據(jù)的患者,療程取決于特定的微生物和感染部位。適當?shù)娜f古霉素治療應持續(xù)用于整個ANC缺乏期間,直至ANC≥0.5×109·L-1,如臨床需要,用藥時間可再延長。4.2如果未發(fā)現(xiàn)臨床或革蘭陽性菌感染證據(jù)時應予給藥2d后停用。(王椿沈志祥)mrsa的基礎和治療在開始抗菌治療前,先留取相應標本送細菌培養(yǎng),以盡早明確病原菌和藥敏結果。盡早開始抗菌藥物經(jīng)驗治療,最佳的抗菌藥物給藥方式尚未確立,可根據(jù)患者個體情況可選擇胃腸外、口服或先胃腸外繼以口服。應同時進行外科清創(chuàng)去除死骨或異物,但血源性骨髓炎通常不需外科處理?？咕幬镏委煶跏歼x用萬古霉素1.0gq12h或達托霉素6mg·kg-1qd靜脈滴注,繼以復方磺胺甲硝唑2片bid,首劑加倍聯(lián)合利福平600mgqd、利奈唑胺600mgbid或克林霉素600mgtid口服。亦可在上述抗生素的基礎上加用利福平口服。對于同時伴發(fā)血流感染的患者,血中病原菌清除后應加用利福平。治療MRSA骨髓炎的療程至少8wk。部分專家建議再以口服利福平為基礎(慢性感染或未行清創(chuàng)者可能時間更長),并聯(lián)合復方新諾明、強力霉素/米諾環(huán)素、克林霉素或氟喹諾酮類繼續(xù)治療1~3mo。使用釓的磁共振成像是優(yōu)選的成像模式,特別是發(fā)現(xiàn)早期骨髓炎和相關的軟組織疾病。紅細胞沉降率(ESR)和C反應蛋白(CRP)水平有助于評估治療反應。1急性關節(jié)炎2植入物感染的治療對于早發(fā)(<術后2mo)或急性血源性人工關節(jié)感染,如植入物穩(wěn)定、癥狀持續(xù)時間≤3wk周和清創(chuàng)術后(但保留人工裝置),推薦初始胃腸外治療加利福平口服2wk,繼以利福平聯(lián)合氟喹諾酮類、磺胺甲口惡唑、四環(huán)素或克林霉素3~6mo,分別用于髖關節(jié)或膝關節(jié)。對于植入物不穩(wěn)定、遲發(fā)感染、或癥狀持續(xù)>3wk者,如可能應及時清創(chuàng)并移除裝置。對于早發(fā)的脊柱植入物感染(<術后30d)或植入物位于活動性感染部位,推薦初始胃腸外治療加利福平,而后長期口服治療,胃腸外和口服治療的最佳療程尚不明確?？诜委煈掷m(xù)至脊柱融合。對于遲發(fā)感染(>放置植入物后30d),如可能應移除人工裝置。長期口服抑制性抗菌藥物[如復方磺胺甲口惡唑、四環(huán)素類、氟喹諾酮類(由于氟喹諾酮類存在潛在耐藥性,所以應該與利福平合用,尤其是不能實施充分外科清創(chuàng)時)或克林霉素]。在部分病例可聯(lián)合或不聯(lián)合利福平,特別是不能移除裝置時。(李光輝)感染心內(nèi)膜炎ie1經(jīng)驗治療1.1內(nèi)膜炎和周圍瓣膜1.1.1瓣膜病或先天性心臟病1.1.2內(nèi)膜炎和周圍瓣膜1.2人工瓣膜感染心內(nèi)膜炎1.3干預或除震器感染1.4護城河1.5相關心臟疾病2.1天然瓣膜感染心內(nèi)膜炎2.1.1血液培養(yǎng)結果表明，病原體為球形桿菌2.1.2血液培養(yǎng)結果表明，腸球菌是其病原體2.1.3萬古霉素及慶大霉素IDSA《MRSA指南》對于感染性心內(nèi)膜炎成年患者,推薦6wk萬古霉素或達托霉素靜注治療。對于菌血癥以及自體瓣膜感染性心內(nèi)膜炎,不推薦在萬古霉素治療基礎上加用慶大霉素。對于菌血癥以及自體瓣膜感染性心內(nèi)膜炎,不推薦在萬古霉素治療基礎上加用利福平。2.1.4三尖瓣感染2.2給藥與膜給藥IDSA《MRSA指南》推薦人工瓣膜感染性心內(nèi)膜炎萬古霉素靜脈給藥,聯(lián)用利福平300mg,口服或靜脈給藥,q8h,至少治療6wk;加用靜脈慶大霉素,每劑1mg·kg-1,q8h,治療2wk。(陳佰義)社區(qū)相關mrsa的耐藥鏈球菌與金黃色葡萄球菌是皮膚和軟組織感染的常見細菌,一般情況下輕度的皮膚及軟組織感染可予以半合成青霉素、第1代或第2代頭孢菌素、大環(huán)內(nèi)酯類或克林霉素,這些抗菌藥物均具有良好療效。當前MRSA及耐紅霉素的化膿性鏈球菌感染給治療帶來了挑戰(zhàn),經(jīng)驗性治療應該覆蓋這些耐藥株。但是目前有50%的MRSA同時對于克林霉素耐藥。盡管報道多西環(huán)素及米諾環(huán)素有21%的治療失敗率,大多數(shù)社區(qū)獲得性MRSA仍對于復方磺胺甲口惡唑敏感和四環(huán)素類敏感。因此,門診患者仍可接受以上藥物治療,但需在24~48h后時重新評估以判斷療效,如對以上藥物過敏或者無臨床應答,可考慮換用萬古霉素等具有顯著抗MRSA療效的藥物。因為社區(qū)相關MRSA有一定發(fā)生率,在金黃色葡萄球菌感染的病例中,臨床需同時檢測藥敏以選擇敏感藥物。在使用萬古霉素等藥物的患者中,可根據(jù)藥敏檢測結果及初治療效評估,選擇降階梯治療。萬古霉素用于成人病例時的劑量為1.5-2.0g·d-1,分2~3次給藥,兒童病例中的給藥劑量為40mg·kg-1·d-1,分3~4次靜脈給藥。推薦療程為7~14d,但應根據(jù)患者臨床應答情況進行個體化處理。困難時期梭菌感染(張文宏)1應用證書1.1mri肺炎1.2mrsa中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染1.3mrsam菌病和或感染心內(nèi)膜炎1.4mrsa關節(jié)感染1.5多元的ssys1.6新生兒mrsa感染2治療心內(nèi)膜炎萬古霉素療程因不同感染部位而異:cSSTI患兒建議療程5~10d;MRSA菌血癥及感染性心內(nèi)膜炎2~6wk;MRSA化膿性關節(jié)炎至少3~4wk、化膿性骨髓炎患兒至少4~6wk,與此同時的手術清創(chuàng)及軟組織膿腫引流是十分重要的治療手段;MRSA腦膜炎,療程至少2wk,兒科患者宜聯(lián)合使用利福平,對并發(fā)腦膿腫、硬膜下積膿、硬膜外膿腫者療程需延長至4~6wk。3皮膚組織學及腎、耳毒性3.1根據(jù)我國《抗菌藥物臨床應用指導原則》,萬古霉素的合理使用應該是具有上列適應證的患兒,不推薦萬古霉素作為一般革蘭陽性菌感染患兒經(jīng)驗治療的首選藥物,也不推薦其廣泛地作為預防性用藥。對ANC缺乏伴發(fā)熱的患兒,下列情況下有經(jīng)驗選用萬古霉素的指證:血液動力學不穩(wěn)定或有嚴重膿毒癥證據(jù)者;胸X線片證實為肺炎者;血培養(yǎng)已初步證實為革蘭陽性菌,盡管尚未最后確認和進行藥敏試驗者;臨床懷疑為嚴重導管相關性感染者;身體任何部位皮膚軟組織感染者;有MRSA、VRE或PRSP定植者;嚴重黏膜炎癥者。3.2萬古霉素有一定的腎、耳毒性,尤其是聯(lián)合應用氨基糖苷類抗菌藥物時,這在兒科患者尤其應該謹慎。3.3萬古霉素MIC值與臨床治療結局有一定關系,MIC≤1mg·L-1者治療成功率高;MIC為1~2mg·L-1者雖然仍處于敏感范圍,但治療成功率明顯下降;MIC≥2mg·L-1者不推薦使用萬古霉素?？梢酝ㄟ^增加萬古霉素單次劑量或增加每日用藥次數(shù)的方法克服這種不敏感性,但同時應注意萬古霉素的腎、耳毒性,建議監(jiān)測血清肌酐濃度和萬古霉素血清谷濃度,以保證安全性和有效性。本品0.5g用10mL滅菌注射用水溶解后,可用5%葡萄糖溶液、0.9%氯化鈉溶液、乳酸林格液載體稀釋成最終濃度為5g·L-1溶液供靜脈滴注。5g·L-1靜脈輸注,至少滴注1h,或最大輸注速率應<10mg·min-1。室溫(1~30℃)下保存,配制后的溶液應盡早使用,若必須保存,則可保存于室溫、冰箱內(nèi),在24h內(nèi)使用。1.2.1萬古霉素以1g滴注1h經(jīng)多次給藥后,平均峰濃度滴注結束時為63mg·L-1,結束后2h為23mg·L-1,11h后為8mg·L-1。1.2.2萬古霉素以0.5g滴注30min經(jīng)多次給藥后,平均峰濃度滴注結束后為49mg·L-1,結束后2h為19mg·L-1,6h后為10mg·L-1。2.3代謝萬古霉素體內(nèi)基本不代謝,所給劑量90%以原型經(jīng)腎消除。2.4萬古霉素的清除2.4.1腎清除率為1.09~1.37mL·kg-1·min-1。2.4.2腎消除:萬古霉素主要經(jīng)腎消除,相當于所給劑量90%在給藥后24h內(nèi)從尿中排出。2.4.3膽汁消除:微量2.4.4消除半衰期2.4.4.1正常腎功能時萬古霉素為4~6h。2.4.4.2兒童萬古霉素為5~11h,早產(chǎn)兒為4.3~21.6h。2.4.4.3腎衰竭者,萬古霉素延長,無尿患者萬古霉素平均為7.5d,但有個別報道長達17.8~19.8d(2例)。2.4.5體外消除2.4.5.1普通血透不能清除萬古霉素,但高通量血液透析能夠清除,連續(xù)4h透析可以清除10%~60%。持續(xù)血液超濾也能清除萬古霉素,如連續(xù)12h持續(xù)靜脈-靜脈血液透析(CVVHD)可以清除55%。因此,血液透析患者使用萬古霉素時,要根據(jù)谷濃度給予維持量。2.4.5.2腹透不能清除,但也有報道連續(xù)透析15h以上可清除相當所給劑量40%。3.5萬古霉素與華法令合用時會影響凝血酶原時間,增大出血風險,萬古霉素可使華法令作用增強45%。萬古霉素的血藥濃度監(jiān)測和藥效應由患者血肌酐值根據(jù)Cockcroft-Gault公式計算。肌酐清除率(mL·min-1)=(140-年齡)×體重(kg)/(血肌酐值×K)。當血肌酐單位為mmol·L-1,K=0.81;當血肌酐單位為mg·dL-1,K=72。女性患者上述計算結果再乘以0.85;肥胖患者需要把體重換算為理想體重進行計算。列線圖是一種根據(jù)患者體重、肌酐清除率所繪制的萬古霉素給藥劑量查詢圖,有Matzke和Moellering兩種列線圖,但臨床少用。高通量血液透析能夠清除萬古霉素,連續(xù)4h透析可以清除10%~60%的所用藥物;同樣持續(xù)血液超濾也能清除萬古霉素,如連續(xù)12h持續(xù)靜脈-靜脈血液透析(CVVHD)可以清除55%的給藥劑量。因此對于接受透析和超濾的患者可以根據(jù)上表方式給藥,最好能結合監(jiān)測血藥濃度進行給藥劑量調整,使血藥谷濃度維持在15mg·L-1以上。20世紀60年代萬古霉素純度較低,上市初期臨床需要進行TDM。但隨著萬古霉素純度提高,現(xiàn)在萬古霉素劑量與血藥濃度的線性關系已經(jīng)明確,臨床中不需要常規(guī)進行TDM。IDSA《MRSA指南》指出,萬古霉素主要監(jiān)測血藥谷濃度。但筆者認為對于符合萬古霉素TDM適應證的患者在首次檢測其血藥濃度時,宜同時進行血藥峰、谷濃度監(jiān)測,之后如需連續(xù)監(jiān)測,可僅測谷濃度。萬古霉素給藥后3~4個維持劑量時監(jiān)測血藥濃度,萬古霉素峰濃度和腎毒性之間沒有相關關系,現(xiàn)有證據(jù)不支持通過監(jiān)測萬古霉素峰濃度來降低腎毒性發(fā)生率,在下一次給藥前30min采集血藥谷濃度血樣。在透析患者中,由于存在藥物濃度的反彈,TDM宜在透析結束后6h進行。美國禮來公司1956年天然產(chǎn)品篩選計劃從印度尼西亞婆羅州土壤中發(fā)現(xiàn)了一種新放線菌“東方鏈霉菌”產(chǎn)生的活性成分,其殺菌活性強,幾乎可殺滅所有葡萄球菌,且基本不誘導耐藥。該活性成分最初命名為化合物05865,后定名為萬古霉素。1958年美國FDA批準了其臨床使用。萬古霉素最初的外號叫“密西西比污泥”,因為其早期制劑的外觀呈灰褐色,純度只有70%左右。雜質多可能是其不良反應比較多的原因。20世紀60年代,禮來公司的萬古霉素產(chǎn)品純度提高到75%,1985年純度提高到92%~95%。同時,嚴重不良事件的報告也減少了。萬古霉素是具有一定抗生素后效應(PAE)的時間依賴性抗菌藥。萬古霉素對葡萄球菌屬細菌PAE為1~2h。在一定濃度范圍內(nèi),其抗菌療效與其給藥間隔內(nèi)濃度大于MIC的時間(T>MIC)有關,最佳殺菌濃度為4~5倍MIC,超過此濃度后,其血藥峰濃度高低與殺菌效力無關,殺菌模式呈非濃度依賴性特點。動物感染模型以及臨床PK/PD研究結果顯示預測萬古霉素臨床和細菌學療效的PK/PD參數(shù)為AUC0-24h/MIC。并且在實驗室研究中發(fā)現(xiàn)AUC0-24h/MIC預測療效的作用受到萬古霉素對致病菌的MIC值、感染部位致病菌菌量的影響。臨床研究揭示萬古霉素治療MRSA所致的下呼吸道感染患者時,當AUC0-24h/MIC≥400時,可使細菌清除迅速和臨床癥狀好轉快。研究發(fā)現(xiàn)當萬古霉素血藥谷濃度過低(<10mg·L-1)與出現(xiàn)萬古霉素中介金黃色葡萄球菌(VISA)和異質性萬古霉素中介金黃色葡萄球菌(hVISA)有直接關系,因此認為萬古霉素谷濃度應保持在10mg·L-1以上?；谌f古霉素在組織、體液中穿透性不高,因此美國感染病學會制訂的《成人金黃色葡萄球菌(金葡菌)感染萬古霉素治療與監(jiān)測實踐指南》(以下簡稱IDSA《MRSA指南》)建議治療耐藥金黃色葡萄球菌引起的復雜感染時,如菌血癥、心內(nèi)膜炎、骨髓炎、腦膜炎和醫(yī)院獲得性肺炎,為了使感染灶內(nèi)藥物濃度達到有效殺菌濃度,建議將萬古霉素血藥谷濃度(總濃度)維持在15~20mg·L-1。萬古霉素在腎功能正常患者推薦給藥方案為15~20mg·kg-1,靜脈滴注每12h一次。腎功能不全患者腎小球濾出會減少,因為萬古霉素腎小球濾出和肌酐具有相同機制,故以血肌酐值為參考,計算給藥劑量進行給藥方案調整。可根據(jù)肌酐清除率調整或列線圖查詢的方式設定用藥方案。一般采用單次給藥劑量不變而延長給藥間歇的給藥方案,這樣可以保證萬古霉素血藥谷濃度不致過高或者維持劑量降低。萬古霉素對多種革蘭陽性菌有殺菌活性。與β-內(nèi)酰胺抗菌藥物通過抑制細胞膜上轉肽酶(青霉素結合蛋白)活性、影響細菌細胞壁肽聚糖形成交聯(lián)的抗菌方式不同,萬古霉素直接與細胞壁肽聚糖前體五肽側鏈末端D-丙胺酰-D-丙氨酸結合,阻止肽聚糖多聚酶的轉肽作用,干擾細菌細胞壁肽聚糖前體的交叉聯(lián)結,使細胞壁不能形成三維空間結構而發(fā)揮殺菌效果。萬古霉素也還具有一定損傷細菌細胞膜和抑制細菌RNA合成的作用,此與其抗菌作用有關。紙片擴散法、Etest法和稀釋法是比較常用的抗菌藥物藥敏檢測方法。由于萬古霉素分子質量較大,紙片藥敏結果不能很好地反應萬古霉素實際藥敏情況,因此CLSI推薦紙片擴散法僅對檢測VRSA可靠,但必須抑菌圈直徑≤6mm;Etest方法基于紙片擴散法,其測定的萬古霉素的MIC值常比稀釋法檢測結果高1~2個稀釋度;稀釋法包括宏量稀釋法、微量稀釋法和瓊脂稀釋法,均是CLSI推薦的萬古霉素敏感性測定的方法。因此,在判讀萬古霉素藥敏時,需了解藥敏檢測方法。臨床微生物實驗室盡可能采用稀釋法檢測MRSA對萬古霉素的敏感性。不建議臨床微生物實驗室由于某些原因采取不報告萬古霉素藥敏結果的做法。為保證將治療的風險性降到最低,2006年,CLSI改變了萬古霉素對金黃色葡萄球菌藥敏折點。2005年的折點為≤4mg·L-1,敏感;8~16mg·L-1,中介;≥32mg·L-1,耐藥。2006年的折點改為≤2mg·L-1,敏感;4~8mg·L-1,中介;≥16mg·L-1,耐藥,使萬古霉素的體外藥敏結果與臨床治療效果更為符合。1中國ch-ct中vrsa的測定大量耐藥監(jiān)測數(shù)據(jù)顯示萬古霉素對MRSA仍保持很好的抗菌活性。全球僅出現(xiàn)9株VRSA。2010年中國CHINET和衛(wèi)生部耐藥監(jiān)測的結果提示未發(fā)現(xiàn)VRSA。全球有報告hVISA,hVISA指金黃色葡萄球菌母代對萬古霉素的MIC值在敏感范圍以內(nèi)(MIC≤2mg·L-1),而子代卻含有少量能在≥4mg·L-1的萬古霉素培養(yǎng)基上生長的耐藥亞群,發(fā)生率為10-6。2表型、耐藥和耐藥藥物的耐藥情況全球萬古霉素對腸球菌的耐藥性有很大的不同,中國CHINET2009年耐藥監(jiān)測結果顯示萬古霉素對糞腸球菌和屎腸球菌的耐藥率分別為0.3%和3.5%。2009年衛(wèi)生部耐藥監(jiān)測耐藥率分別為1.1%和4.1%。2010年衛(wèi)生部耐藥監(jiān)測結果提示萬古霉素對糞腸球菌和屎腸球菌的耐藥率分別為0.8%和3.8%。2009—2010年中國細菌耐藥監(jiān)測結果提示PRSP平均分離率為10%。2010年衛(wèi)生部耐藥監(jiān)測結果提示未檢出萬古霉素耐藥的肺炎鏈球菌,未出現(xiàn)萬古霉素耐藥的溶血鏈球菌。至今全球未見報道萬古霉素耐藥的艱難梭菌、李斯特菌、棒狀桿菌等革蘭陽性細菌,提示可作為上述細菌感染時的選擇。呼吸系統(tǒng)MRSA感染主要有社區(qū)相關MRSA肺炎(CA-MRSApneumonia)和醫(yī)院相關MRSA肺炎(HA-MRSApneumonia),后者包括呼吸機相關肺炎(ventilator-associatedpneumonia,VAP)、醫(yī)療護理機構相關肺炎(healthcareassociatedpneumonia,HCAP)。CA-MRSA與HA-MRSA在發(fā)病場所、臨床表現(xiàn)、易感人群、臨床表現(xiàn)、MRSA菌株毒力因子、基因表型和藥敏譜等均有明顯不同。但是近年來在一些醫(yī)院中CA-MRSA株正成為醫(yī)院MRSA感染的優(yōu)勢株,同樣HA-MRSA株也在社區(qū)感染中出現(xiàn),因此有人主張采用社區(qū)發(fā)病MRSA(communityonset-MRSA,CO-MRSA)和醫(yī)院發(fā)病MRSA(hospitalonset-MRSA,HO-MRSA)的名稱,不強調菌株表型的差異。有研究顯示金黃色葡萄球菌在HCAP、醫(yī)院獲得性肺炎(hospital-acguiredpneumonia,HAP)和VAP的頻率都在40%以上,顯著高于社區(qū)獲得性肺炎(community-acquiredpneumonia,CAP)的25.5%(P<0.001),在HCAP中MRSA占金黃色葡萄球菌比例達58.5%,是各類肺炎中最高的。PNSP包括青霉素中介肺炎鏈球菌(PISP)和PRSP,其發(fā)生率在不同國家,甚至同一國家不同地區(qū)都有顯著差異。2005—2006年我國9家教學醫(yī)院分離的417株肺炎鏈球菌耐藥性分析顯示,PNSP的發(fā)生率為47.5%(PRSP24.5%,PISP23%);其中兒童患者PNSP發(fā)生率(69.4%)顯著高于成人(35.5%)。2009年中國CHINET監(jiān)測網(wǎng)分離到革蘭陽性菌12668株(29.0%),其中肺炎鏈球菌成人分離株159株,兒童分離株710株,均為非腦膜炎菌株;成人株中青霉素敏感肺炎鏈球菌(PSSP)、PISP和PRSP分別為95.0%、3.8%和1.3%,兒童株中分別為68.9%、17.5%和13.7%。所有肺炎鏈球菌均對紅霉素和克拉霉素耐藥性極高,均出現(xiàn)少數(shù)喹諾酮類抗菌藥物耐藥株,未發(fā)現(xiàn)萬古霉素耐藥株。屎腸球菌較糞腸球菌易于耐藥,多種藥物均可耐藥,具有臨床重要意義的是獲得性高水平氨基糖苷類耐藥(固有氨基糖苷類耐藥均為低水平)和萬古霉素耐藥,尤其是后者。目前我國腸球菌臨床分離株對萬古霉素耐藥率較西方國家明顯為低,大多不超過3%。腸球菌肺炎不常見,2010年國內(nèi)有報道經(jīng)肺穿刺組織培養(yǎng)確診的屎腸球菌肺膿腫,并檢索國內(nèi)外文獻,僅查到13例腸球菌肺炎或肺膿腫,其中屎腸球菌肺膿腫3例。有研究表明,在呼吸機相關肺炎腸球菌僅占1%,多見于接受口咽部或消化道局部抗生素預防的患者,以糞腸球菌為主。一般說,CAP經(jīng)驗性抗菌治療主要針對肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌和非典型病原體。我國CAP中缺少確切MRSA的資料。借鑒國際經(jīng)驗,建議遇有以下情況時應考慮覆蓋MRSA:(1)重癥肺炎,且影像學呈現(xiàn)壞死性肺炎;(2)流感并發(fā)細菌性肺炎;(3)免疫功能低下或罹患多種嚴重基礎疾病;(4)群聚或不健康的生活方式,如軍營中的士兵、監(jiān)獄中的犯人等;(5)從事身體密切接觸的某些體育運動(如橄欖球)的運動員(主要為皮膚感染,重癥患者可能累及肺部);(6)靜脈毒癮;(7)其他參考因素,如當?shù)貦z出率高、有MRSA感染或定植病史、與感染患者有密切接觸史等。晚發(fā)性HAP(包括VAP)病原菌中MRSA占20%~30%。凡有下列危險因素時需要加用抗MRSA治療:(1)長期住院特別是長期住ICU,或來自護理院的患者,或近90d內(nèi)曾住院≥2次以及在門診接受化療、透析和傷口處理者;(2)年齡≥65歲;(3)機械通氣治療≥5d;(4)近3mo內(nèi)接受抗菌藥物治療史;(5)下呼吸道分泌物涂片鏡檢見到革蘭陽性球菌;(6)嚴重膿毒癥或膿毒癥休克;(7)其他參考因素,與CAP同。具備≥2項危險因素者經(jīng)驗性抗MRSA治療的指證更強。萬古霉素的治療指證為住院(包括住ICU)的重癥CAP患者,如果存在PRSP風險(如發(fā)病前3mo內(nèi)用過抗菌藥),又對β-內(nèi)酰胺類嚴重過敏者,或青霉素MIC≥4mg·L-1時。2.4萬古霉素的使用萬古霉素僅在β-內(nèi)酰胺酶陽性、青霉素耐藥的糞腸球菌確診者可以應用但此種情形很少見。醫(yī)院獲得性腦膜炎,尤其是顱腦手術后有腦室引流、腦部醫(yī)用裝置者,主要病原菌為金黃色葡萄球菌、凝固酶陰性葡萄球菌、腸桿菌科細菌、銅綠假單胞菌、不動桿菌屬等,經(jīng)驗治療選用第3代、第4代頭孢菌素或美羅培南聯(lián)合萬古霉素。如分離的菌株對青霉素高度耐藥者(青霉素MIC>1mg·L-1),可選用萬古霉素單用或聯(lián)合利福平。MSSA感染宜采用耐酶青霉素如苯唑西林或氯唑西林,因其血腦屏障通透性較差,可輔以慶大霉素鞘內(nèi)注射。青霉素過敏患者可采用萬古霉素單用或聯(lián)合利福平等。中樞神經(jīng)系統(tǒng)MRSA感染首選萬古霉素,如單用效果不佳,推薦聯(lián)合利福平(600mgqd或300~450mgbid治療腦膜炎、腦膿腫、硬膜下積膿和硬脊膜下膿腫、細菌性海綿竇或靜脈竇栓塞等中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染。在常規(guī)治療劑量無效的情況下,可以考慮連續(xù)、大劑量的靜脈持續(xù)應用萬古霉素。當負荷劑量為15mg·kg-1,之后以50~60mg·kg-1每天持續(xù)靜脈應用的情況下,萬古霉素腦脊液濃度可以明顯升高,達到常規(guī)情況的2倍。通常情況下,萬古霉素的耐受性良好。凝固酶陰性葡萄球菌腦膜炎抗感染藥物的選用與金黃色葡萄球菌相同。對β-內(nèi)酰胺類藥物過敏的患者可選用萬古霉素。氨芐西林耐藥菌株或青霉素過敏患者,治療選用萬古霉素。1制備抗菌菌種血流感染的病原菌以革蘭陽性菌為主,約占所有致病菌的2/3左右。醫(yī)院獲得性血流感染的病原菌主要為凝固酶陰性葡萄球菌、金黃色葡萄球菌、腸球菌屬、念珠菌屬、大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、假單胞菌屬、腸桿菌屬等。耐藥葡萄球菌和腸球菌已成為醫(yī)院內(nèi)血流感染最常見的病原菌?？蛇x用萬古霉素單用或聯(lián)合利福平。萬古霉素用于氨芐西林耐藥菌株感染或青霉素過敏患者。應進行臨床評估明確感染源和感染程度,并對其他部位感染進行清除和(或)清創(chuàng)。推薦起始血培養(yǎng)陽性2~4d后再行血培養(yǎng),而后根據(jù)需要進行,以明確血流感染是否清除。推薦對所有血流感染成人患者行超聲心動圖檢查以明確有否合并心內(nèi)膜炎。1自身病原菌的篩選和經(jīng)驗治療方案指單次口溫測定≥38.3℃,或體溫≥38.0℃持續(xù)超過1h。指ANC<0.5×109·L-1,或預期以后48hANC減少至<0.5×109·L-1。化膿性骨髓炎最常見的病原菌為金黃色葡萄球菌,占80%以上。引起血源性骨髓炎的原發(fā)病灶大多位于體表,部分患者無明顯原發(fā)病灶。金黃色葡萄球菌為成人細菌性關節(jié)炎最常見的病原菌。治療需全身應用抗菌藥物,并予以關節(jié)引流?；撔躁P節(jié)炎應盡早予以經(jīng)驗治療,否則關節(jié)軟骨可被膿液消化溶解,影響關節(jié)功能。應用抗菌藥物前,需抽取關節(jié)腔滲出液或膿液進行涂片革蘭染色及細菌培養(yǎng)。經(jīng)驗治療應依據(jù)革蘭染色結果、年齡及危險因素選用抗菌藥物。如為革蘭染色陽性,經(jīng)驗治療選用的抗菌藥物應覆蓋金黃色葡萄球菌和鏈球菌屬。建議療程3~4wk。術后早期發(fā)生的感染常為圍術期傷口污染,最常見的病原菌為凝固酶陰性葡萄球菌。關節(jié)置換術3mo后發(fā)病者常系血源性感染,金黃色葡萄球菌、鏈球菌屬、革蘭陰性需氧菌及厭氧菌為最常見病原菌。IE是指心臟內(nèi)膜的感染。盡管有內(nèi)科、外科等積極干預治療,IE的罹患率和病死率仍然較高。引起IE的常見病原體呈現(xiàn)多元化以及抗微生物藥物耐藥性的增加更是產(chǎn)生了諸多治療上的問題。參考國際上重要文獻,就萬古霉素在IE經(jīng)驗性和目標性治療中的地位簡述如下。(非靜脈吸毒者),病原體通常為草綠色鏈球菌(30%~40%)、其他鏈球菌(15%~25%)、腸球菌(5%~18%)、葡萄球菌(包括凝固酶陰性葡萄球菌)(20%~35%)。藥物治療:首選方案為青霉素、氨芐西林、萘夫西林或苯唑西林+慶大霉素。推薦備選治療方案可選用萬古霉素+慶大霉素。(靜脈吸毒者),同時有或無右心心內(nèi)膜炎的證據(jù),常見病原體為金黃色葡萄球菌(包括MRSA和MSSA),其他菌少見。藥物治療首選方案為萬古霉素。早期(術后<2mo),常見感染病原體為表皮葡萄球菌或金黃色葡萄球菌,罕見的有腸桿菌屬、類白喉桿菌、真菌等。后期(術后>2mo),常見感染病原體為表皮葡萄球菌或草綠色鏈球菌、腸球菌、金黃色葡萄球菌等。治療方案均可選擇萬古霉素+慶大霉素+利福平。感染病原體通常為金黃色葡萄球菌(40%)、表皮葡萄球菌(40%)、革蘭陰性桿菌(5%)、真菌(5%)。治療方案首選去除裝置+萬古霉素+利福平,備選方案為去除裝置+達托霉素±利福平。感染病原體通常為金黃色葡萄球菌、肺炎球菌、A族鏈球菌、腸桿菌科等。經(jīng)驗性治療首選萬古霉素+環(huán)丙沙星,其次可選用萬古霉素+頭孢吡肟。感染病原體通常為金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、需氧革蘭陰性桿菌及念珠菌屬。治療原則:首先對血、傷口、導線、埋藏部位及泵盡可能做培養(yǎng),然后選用萬古霉素+環(huán)丙沙星或左氧氟沙星+氟康唑800mg,iv,qd。2藥物治療(1)血培養(yǎng)結果病原體為草綠色鏈球菌或牛鏈球菌,藥敏實驗結果為青霉素GMIC≤0.1mg·L-1。首選方案為青霉素G+慶大霉素或頭孢曲松。若青霉素G和頭孢曲松過敏,用萬古霉素,最大劑量2g·d-1,除非有TDM。(2)血培養(yǎng)結果病原體為草綠色鏈球菌或牛鏈球菌、營養(yǎng)變異株鏈球菌、耐藥鏈球菌等,藥敏試驗結果為青霉素GMIC0.1~0.5mg·L-1。治療首選方案為青霉素G+慶大霉素。備選方案可選用萬古霉素(最大劑量2g·d-1,除非有TDM)。(3)血培養(yǎng)結果病原體為“敏感”腸球菌或草綠色鏈球菌、牛鏈球菌、營養(yǎng)變異株鏈球菌C,藥敏試驗結果為青霉素GMIC≥0.5mg·L-1,腸球菌對氨芐西林/青霉素G、萬古霉素、慶大霉素敏感。治療首選方案:青霉素G+慶大霉素或氨芐西林+慶大霉素。備選方案:萬古霉素+慶大霉素。(1)對青霉素G/氨芐西林耐藥,藥敏試驗結果為青霉素GMIC>16mg·L-1,對慶大霉素敏感。治療方案僅可選用萬古霉素+慶大霉素。(2)對萬古霉素耐藥,通常為屎腸球菌,藥敏試驗結果為對青霉素G/氨芐西林耐藥+慶大霉素/鏈霉素高度耐藥+萬古霉素耐藥。藥物治療上尚無可靠的有效治療,替考拉寧對耐萬古霉素腸球菌的一個亞群有效,達托霉素是一種選擇,也可試用利奈唑胺或奎奴普丁-達福普汀。(1)MSSA首選方案為萘夫西林(苯唑西林)+慶大霉素,備選方案可選用頭孢唑啉+慶大霉素、萬古霉素。(2)MRSA首選方案為萬古霉素。FDA未批準達托霉素用于左室心內(nèi)膜炎。(常見于靜脈毒癮者)者(1)MSSA首選方案為萘夫西林(苯唑西林)+慶大霉素,若青霉素過敏可選用萬古霉素+慶大霉素,療程為2wk;或選用達托霉素。(2)MRSA首選方案為萬古霉素,備選方案中達托霉素治療右側心內(nèi)膜炎與萬古霉素療效相當,對左側心內(nèi)膜炎療效均差。對血培養(yǎng)結果為表皮葡萄球菌陽性者,可選用萬古霉素+利福平+慶大霉素,14d;對于血培養(yǎng)結果MSSA,可選用萘夫西林+利福平,或+慶大霉素;若為MRSA,則選擇萬古霉素+利福平+慶大霉素,14d。皮膚和軟組織感染(skinandsoft-tissueinfections,SSTIs)十分普遍,包括膿皰瘡、丹毒、蜂窩織炎、壞死性筋膜炎和氣性壞疽、動物咬傷后的感染、外科手術切口