第三章中藥制劑的檢查-中藥制劑分析

中藥制劑分析第三章中藥制劑的檢查1、掌握重金屬、砷鹽的檢查原理和方法。2、熟悉《中國藥典》現(xiàn)行版制劑通則的檢查項目及特殊雜質的檢查原理。3、了解農藥殘留量的檢查原理和方法。4、了解黃曲霉毒素的檢查方法教學要求

制劑通則檢查一般雜質檢查特殊雜質檢查微生物限度檢查主要內容第一節(jié)中藥制劑雜質檢查雜質危害人體健康或影響藥物質量的物質一、雜質的來源雜質分類一般雜質特殊雜質在自然界中分布較廣泛，在多種藥材的采集、收購、加工以及制劑的生產或貯存過程中容易引入的雜質，如酸、堿、水分、氯化物、硫酸鹽、鐵鹽、重金屬、砷鹽等在該制劑的生產和貯存過程中，根據(jù)其來源、生產工藝及藥品的性質有可能引入的雜質一般雜質特殊雜質①由中藥材原料中帶入；②在生產制備過程中引入；③貯存過程中受外界條件的影響而使中藥制劑的理化性質改變而產生。雜質來源途徑二、雜質的限量檢查1.雜質限量藥物中所含雜質的最大允許量，通常用百分之幾或百萬分之幾來表示2.限量檢查規(guī)定一定限度，要求所檢樣品中某組分含量不超過此限度3.為何對中藥制劑的雜質只進行限量檢查？三、雜質限量計算方法1.雜質限量檢查方法①與標準溶液進行對比②測定反應靈敏度2.雜質限量計算方法例1：標準鉛溶液濃度計算

1mol的硝酸鉛[Pb(NO3)2]的質量為331.2g，含鉛（Pb）207.2g；稱取硝酸鉛0.160g配成1000ml貯備液，含Pb量為：貯備液依法稀釋十倍后所得標準鉛溶液的濃度為每1ml含10μg的Pb。例2：重金屬限量計算進行檢查時，如取供試品1.0g與標準鉛溶液2.0ml制成的對照液比較，計算重金屬限量。例3：標準鉛溶液取樣量計算

根據(jù)取供試品量及限量計算，如取供試品2.0g，依法檢查，規(guī)定含重金屬不得過百萬分之五，應取標準鉛溶液(10μgPb/ml)多少毫升？例4：供試品取樣量計算如已知砷限量為百萬分之一，取用標準砷溶液為2ml，標準砷溶液濃度0.000001g/ml，求供試品取樣量（g）。①在正常生產和貯存過程中不可能引入；②含量甚微，對人體無不良影響；③認識尚不夠。3.怎樣看待藥典中未規(guī)定檢查的項目？第二節(jié)一般雜質檢查方法2.

弱酸性條件下（pH=3～3.5）能與硫代乙酰胺生成不溶性硫化物而顯色的金屬離子有：Ag+、As3+、As5+、Bi3+、Cu2+、Cd2+、Co2+、Hg2+、Ni2+、Pb2+、Sb2+、Sn2+、Sn4+等；一、重金屬檢查法

1.

重金屬：在實驗條件下能與硫代乙酰胺或硫化鈉作用顯色的金屬雜質。3.

在堿性溶液中能與硫化鈉作用生成不溶性硫化物而顯色的有：Bi2+、Cd2+、Cu2+、Co2+、Fe3+、Hg2+、Ni2+、Pb2+、Zn2+等金屬離子。4.

在藥品生產中遇到鉛的機會較多，而且鉛易積蓄中毒，故檢查時以鉛為代表。（一）基本原理①弱酸性條件下：

CH3CSNH2+H2OCH3CONH2+H2S↑Pb2++H2S→PbS↓+2H+

②堿性條件下：

Pb2++S2-→PbS↓（二）檢查方法：中國藥典2005版規(guī)定重金屬檢查方法有四種。第一法：適用于供試品不經(jīng)有機破壞，在酸性溶液中顯色的重金屬限量檢查。

取兩支納氏比色管，甲管：標準鉛溶液+醋酸鹽緩沖液（pH3.5）2ml+水或各藥品項下規(guī)定的溶劑稀釋成25ml；乙管：供試品溶液25ml；甲管硫代乙酰胺試液各2ml→搖勻→放置2分鐘→同置白紙上，自上向下透視→乙管中顯出的顏色不得比甲管更深。乙管第二法：適用于供試品需灼燒破壞，取熾灼殘渣項下遺留的殘渣，經(jīng)處理后在酸性溶液中顯色的重金屬限量檢查。取熾灼殘渣項下遺留的殘渣→加硝酸0.5ml→蒸干至氧化氮蒸氣除盡→放冷→加鹽酸2ml→置水浴上蒸干→加水15ml→滴加氨試液至對酚酞指示液顯中性→加醋酸鹽緩沖液（pH3.5）2ml→微熱溶解→移置納氏比色管中→加水稀釋成25ml；另取配制供試品溶液的試劑→置瓷皿中蒸干→加醋酸鹽緩沖液（pH3.5）2ml→水15ml→微熱溶解→移置納氏比色管中→加標準鉛溶液一定量→用水稀釋成25ml；以上兩管溶液，照上述第一法檢查。第三法：適用于檢查能溶于堿而不溶于稀酸（或在稀酸中即生成沉淀）的藥品中的重金屬。甲管：標準鉛溶液適量+氫氧化鈉試液5ml+水

20ml+硫化鈉試液5滴，搖勻；乙管：供試品適量+加氫氧化鈉試液5ml+水20ml溶解→置納氏比色管中+加硫化鈉試液5滴，搖勻；

兩管比較，乙管顏色不得比甲管深。第四法：適用于有色溶液或重金屬限量低的品種。

用微孔濾膜過濾，使重金屬硫化物沉淀富集成色斑后與一定量標準鉛溶液獲得的色斑進行比較檢查。（1）方法靈敏度

標準鉛液的用量以20μg（相當于標準鉛溶液2ml）時加硫代乙酰胺試液后所顯顏色最適合于目視法觀察。（2）反應條件

硫代乙酰胺試液與重金屬反應的最佳pH值是3.5，硫代乙酰胺試液加入量以2ml時呈色最深，最佳顯色時間為2分鐘。（3）供試液有顏色時的處理

供試品在加硫代乙酰胺試液以前如帶色，可用稀焦糖液或加常用的指示劑調整標準溶液，使兩者顏色一致。三、注意事項（4）其他離子的干擾①供試品中含有高鐵鹽，可加入抗壞血酸②使用鹽酸超過1.0ml或使用氨試液超過2ml③供試品為鐵鹽注意事項（5）中藥制劑中重金屬檢查的前處理將藥品灼燒破壞，熾灼溫度必須控制在500～600℃。（6）其他

①標準鉛溶液臨用前新配；玻璃儀器不得含鉛。②硫化鈉試液:分析純硫化鈉配制，棕色瓶中貯存1～2個月。③過濾，可加對酚酞呈微堿性的飽和醋酸銨溶液，溫熱后用直徑較小的定量濾紙濾過，或者選用玻砂漏斗過濾。④供試品本身能生成不溶性硫化物時，可加入適當?shù)难诒蝿?。注意事?.基本原理：AsO33-+3Zn+9H+→AsH3↑+3Zn2++3H2OAsH3+2HgBr2→2HBr+AsH(HgBr)2(黃色)AsH3+3HgBr2→3HBr3+As(HgBr)3(棕色)AsO43-+2I-+2H+→AsO33-+I2+H2OAsO43-+Sn2++2H+→AsO33-+Sn4++H2OI2+Sn2+→2I-+Sn4+4I-+Zn2+→[ZnI4]2-Sn2++Zn→Sn+Zn2+二、砷鹽檢查法（一）古蔡法2.檢查方法按《中國藥典》2005年版3.注意事項（1）

方法靈敏度

：0.75μg（以As計），2ml

標準砷溶液；（2）

反應液的酸度及各種試液用量：2mol/L

鹽酸，KI2.5%，SnC120.3%，鋅粒2g；（3）

反應溫度和時間：25～40℃，45分；

（4）鋅粒：2mm左右粒徑；（5）汞試紙：中速定量濾紙，新鮮制備；（6）醋酸鉛棉花：除H2S；（7）砷鹽檢查前處理：①酸破壞法，②堿破壞法，③直接炭化法；（8）干擾物質：（9）其他：①所用儀器和試液，②同一套儀器，③標準砷溶液，④酸性氯化亞錫試液。

（二）二乙基二硫代氨基甲酸銀法Ag-DDC法）1.基本原理：二乙基二硫代氨基甲酸銀二乙基二硫代氨基甲酸（簡稱Ag-DDC）（簡稱HDDC）2.檢查方法：按《中國藥典》2005年版2三、鐵鹽檢查法（一）硫氰酸銨法：中國藥典方法1.基本原理：

Fe3++6SCN-[Fe(SCN)6]3-

2.檢查方法：按《中國藥典》2005年版3.注意事項：（1）有機堿液的選擇：三乙胺（2）反應的溫度和時間：25～40℃，45分（1）方法靈敏度：Fe3+20～50μg/50ml（2）加入稀鹽酸的目的和用量：①避免Fe3+水解；②避免醋酸鹽、磷酸鹽、砷酸鹽等的干擾；③不能用硝酸；④稀鹽酸用量以50ml溶液中含稀鹽酸4ml為宜。（3）加入過硫酸銨的目的①氧化供試品中的Fe2+成Fe3+；②防止由于光線使硫氰酸鐵還原或分解褪色。（4）光線和溫度影響顏色的穩(wěn)定性（5）其他離子的干擾注意事項（二）巰基醋酸法：英國藥典規(guī)定鐵鹽檢查法

1.基本原理：2.檢查方法：按《英國藥典》鐵鹽檢查法操作3.注意事項：（1）需加入20%（g/ml）的枸櫞酸溶液。（2）靈敏度較高，但試劑較貴。2Fe3++2HS·CH2COOH→2Fe2+++2H+

S－CH2COOHS－CH2COOHFe2++2HS·CH2COOH→Fe（S·CH2COOH）2+2H+Fe（S·CH2COOH）2[Fe（S·CH2COOH）2]2-+2H2O四、硫酸鹽檢查法1.基本原理：

SO42-+Ba2+→BaSO4↓（白色）2.檢查方法：按《中國藥典》2005年版二部附錄硫酸鹽檢查法操作。3.注意事項（1）方法靈敏度:200～500μgSO42-/50ml（2）加入稀鹽酸的目的和用量（3）檢查時的溫度：25～30℃（4）氯化鋇試劑濃度：25%氯化鋇溶液（5）供試液有顏色或不澄明時的處理（6）其他離子的干擾：硝酸干擾（7）標準K2SO4溶液濃度：0.1mgSO42-/ml五、氯化物檢查法

1.基本原理：

C1-+Ag+→AgC1↓（白色）2.檢查方法：《中國藥典》2005年版一部附錄3.注意事項（1）方法靈敏度：50～80μgC1-/50ml；（2）加入硝酸的目的和用量：（3）觀察方法：5分，黑色背景，從上向下（4）溫度對渾濁度的影響：30～40℃（5）供試液有顏色或不澄明時的處理（6）其他離子的干擾：硫氰酸鹽、碘六、干燥失重測定法

1.干燥失重：藥品在規(guī)定的條件下，經(jīng)干燥后所減失的重量。2.水分：①必要的水分（結晶水或組成水分；②不必要的水分。①使藥品含量降低，影響使用劑量；②引起藥品水解或發(fā)霉變質，而使藥品失效；③含水量可反映制劑生產工藝是否穩(wěn)定，包裝及貯存條件是否適宜等。3.為何需進行干燥失重或水分測定？（1）常壓恒溫干燥法①硅膠干燥法；（2