鎮(zhèn)痛方式和藥物對(duì)術(shù)后免疫功能的影響

鎮(zhèn)痛方式和藥物對(duì)術(shù)后免疫功能的影響

術(shù)后疼痛可導(dǎo)致“全身反應(yīng)”，影響身體自主神經(jīng)和神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙，導(dǎo)致許多術(shù)后身體功能紊亂。許多研究表明術(shù)后鎮(zhèn)痛能有效抑制疼痛引起的應(yīng)激反應(yīng),降低患者血中促炎因子濃度,早期可抑制炎癥反應(yīng)的啟動(dòng),減少感染等術(shù)后并發(fā)癥。本文將對(duì)不同的鎮(zhèn)痛方式和鎮(zhèn)痛藥物對(duì)免疫功能變化的影響做一綜述。1術(shù)后療效及術(shù)后處理Berti等研究發(fā)現(xiàn)手術(shù)對(duì)所有患者都有免疫抑制作用,對(duì)腫瘤患者更為明顯,免疫抑制在術(shù)后3d左右達(dá)到峰值,術(shù)后7~10d恢復(fù)。Valién等研究比較靜脈復(fù)合麻醉、瑞芬太尼復(fù)合麻醉和全麻聯(lián)合硬膜外麻醉3種不同麻醉技術(shù)在經(jīng)腹子宮切除術(shù)后對(duì)細(xì)胞免疫的影響時(shí)發(fā)現(xiàn),3種麻醉技術(shù)術(shù)后淋巴細(xì)胞都減少,并持續(xù)到術(shù)后24h。2不同的鎮(zhèn)痛劑對(duì)免疫功能的影響2.1硬膜外鎮(zhèn)痛與單核細(xì)胞增殖的關(guān)系椎管內(nèi)注入局麻藥,作用于相應(yīng)節(jié)段的脊神經(jīng)后跟和脊神經(jīng)突觸,在脊髓神經(jīng)元的突觸后膜通過(guò)減少突觸前遞質(zhì)的釋放和突觸后膜的超極化而發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。Yokoyama等發(fā)現(xiàn)硬膜外鎮(zhèn)痛對(duì)食管切除術(shù)患者手術(shù)創(chuàng)傷引起的炎性細(xì)胞因子和C反應(yīng)蛋白的增多沒(méi)有影響。VolkT等研究發(fā)現(xiàn)術(shù)后硬膜外鎮(zhèn)痛對(duì)淋巴細(xì)胞具有保護(hù)作用,而對(duì)單核細(xì)胞無(wú)保護(hù)作用,此研究中54例脊柱手術(shù)患者術(shù)后分別接受PCEA和PCIA鎮(zhèn)痛,兩種鎮(zhèn)痛方式對(duì)應(yīng)激反應(yīng)指標(biāo)(CRP和皮質(zhì)醇)和循環(huán)細(xì)胞因子(IL-6、IL-8、IL-10、腫瘤壞死因子-α、單核細(xì)胞趨化蛋白-1和巨噬細(xì)胞抑制因子)水平均沒(méi)有影響。研究還發(fā)現(xiàn),兩種鎮(zhèn)痛方式中單核細(xì)胞數(shù)量及其人類白細(xì)胞抗原-DR、CD86和CD71表達(dá)差異均無(wú)顯著性;而與PCIA組相比,PCEA組存在B淋巴細(xì)胞、T輔助細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞的減少。2.2不同鎮(zhèn)痛方式對(duì)術(shù)后免疫功能的影響靜脈鎮(zhèn)痛主要通過(guò)激活μ受體和單胺能非阿片類受體從而抑制大腦皮層、邊緣系統(tǒng)或下丘腦向大腦皮層的投射系統(tǒng)產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用。Beilin等比較嗎啡間歇按需給藥鎮(zhèn)痛(IOR)、嗎啡靜脈患者自控鎮(zhèn)痛(PCIA)、局麻藥+阿片藥PCEA三種不同鎮(zhèn)痛方式對(duì)術(shù)后免疫功能的影響,發(fā)現(xiàn)雖然三種鎮(zhèn)痛方式術(shù)后24h的有絲分裂反應(yīng)都受到抑制,但PCEA組在術(shù)后72h即恢復(fù)到術(shù)前水平,而PCIA組則仍處于持續(xù)抑制狀態(tài),且與PCIA和IOR相比,PCEA對(duì)循環(huán)細(xì)胞因子和應(yīng)激反應(yīng)指標(biāo)均沒(méi)有影響。雖然術(shù)后PCEA對(duì)單核細(xì)胞功能沒(méi)有影響,但NK細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞和Th細(xì)胞數(shù)目卻減少了。3不同鎮(zhèn)痛劑對(duì)免疫功能的影響3.1免疫抑制作用嗎啡對(duì)機(jī)體的免疫系統(tǒng)有抑制作用。它能夠抑制淋巴細(xì)胞的增殖、自然殺傷細(xì)胞的細(xì)胞毒作用、巨噬細(xì)胞的功能及γ干擾素、IL-2的分泌。但Page等發(fā)現(xiàn)疼痛可引起大鼠NK細(xì)胞活性明顯降低,從而導(dǎo)致大鼠在未用鎮(zhèn)痛藥的手術(shù)組肺部腫瘤細(xì)胞的滯留率明顯增加,而使用芬太尼或嗎啡復(fù)合布比卡因鎮(zhèn)痛的大鼠,其肺部腫瘤細(xì)胞滯留率顯著降低。BarYosef等也發(fā)現(xiàn),全身或鞘內(nèi)注射嗎啡鎮(zhèn)痛可在很大程度上減輕大鼠開(kāi)腹手術(shù)及疼痛應(yīng)激所引起的術(shù)后NK細(xì)胞活性的抑制,并減少由此造成的惡性腫瘤細(xì)胞的肺部轉(zhuǎn)移。Liu等從實(shí)驗(yàn)和臨床的角度研究嗎啡、芬太尼、曲馬多對(duì)NF-κB和IL-2的影響,發(fā)現(xiàn)嗎啡對(duì)IL-2的抑制可能與抑制NF-κB活性有關(guān),芬太尼在體內(nèi)和在體外具有不同的免疫反應(yīng),而曲馬多則有免疫保護(hù)作用。Shirzad等通過(guò)對(duì)比曲馬多和嗎啡對(duì)吞噬細(xì)胞的數(shù)量和每個(gè)小鼠腹腔巨噬細(xì)胞吞噬綿羊紅細(xì)胞數(shù)目的影響發(fā)現(xiàn)嗎啡組吞噬細(xì)胞的數(shù)量和吞噬指數(shù)降低,曲馬多組則相反,曲馬多對(duì)免疫系統(tǒng)有刺激作用,可作為嗎啡的免疫抑制作用或患者不能耐受嗎啡副作用情況下的一個(gè)替代選擇。μ受體部分激動(dòng)劑丁丙諾啡對(duì)免疫反應(yīng)則起到一個(gè)中立的作用。Franchi等發(fā)現(xiàn)丁丙諾啡可能有抑制手術(shù)對(duì)下丘腦-垂體-腎上腺軸(HPA軸)的激活作用,同時(shí)對(duì)NK細(xì)胞活性和NK細(xì)胞敏感的腫瘤MADB106肺部擴(kuò)散也有抑制作用。在正常動(dòng)物模型中比較發(fā)現(xiàn)嗎啡和芬太尼刺激HPA軸,降低NK細(xì)胞活性和增強(qiáng)腫瘤轉(zhuǎn)移,而丁丙諾啡沒(méi)有這方面影響。布托啡諾屬于混合型阿片受體激動(dòng)-拮抗藥,主要激動(dòng)κ和σ受體,拮抗μ受體,鎮(zhèn)痛效價(jià)是嗎啡的5~8倍,同時(shí)具有鎮(zhèn)靜作用,布托啡諾術(shù)后靜脈和硬膜外鎮(zhèn)痛效果都十分滿意,而且呼吸抑制、惡心和嘔吐、瘙癢和腹脹等不良反應(yīng)發(fā)生率低。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)布托啡諾預(yù)先給藥可以減少大鼠心肌缺血再灌注損傷后血清中IL-6和TNF-α,臨床研究大多數(shù)是基于對(duì)其鎮(zhèn)痛效果和不良反應(yīng)的觀察,證實(shí)了它的鎮(zhèn)痛作用強(qiáng),不良反應(yīng)發(fā)生少。但關(guān)于布托啡諾術(shù)后鎮(zhèn)痛對(duì)免疫功能有何影響,還有待基礎(chǔ)和臨床上進(jìn)一步研究。3.2免疫可改善患者術(shù)后的免疫狀態(tài)Wang等研究認(rèn)為圍術(shù)期使用氯諾昔康對(duì)機(jī)體免疫有保護(hù)作用。Gogos等建議大手術(shù)患者圍術(shù)期使用環(huán)氧化酶(COX)抑制劑,認(rèn)為其可改善患者術(shù)后的免疫狀態(tài)。我們知道,前列腺素E2(PGE2)可引起機(jī)體免疫功能改變,體外實(shí)驗(yàn)也顯示生理劑量的前列腺素即可引起淋巴細(xì)胞增殖能力的下降。PGE2還可下調(diào)Th1細(xì)胞因子(IL-2等),上調(diào)Th2細(xì)胞因子(IL-6等),從而使得機(jī)體免疫破壞作用增大。Xu等就發(fā)現(xiàn)氟比洛芬酯可通過(guò)抑制PGE2來(lái)促進(jìn)IL-2及抑制IL-6的產(chǎn)生。3.3兩組患者術(shù)后1h和8h痛苦和3.2.2試驗(yàn)結(jié)果研究表明Yardeni等將65例經(jīng)腹子宮切除術(shù)女性患者(ASAI-Ⅱ)隨機(jī)分為安慰劑組和治療組進(jìn)行對(duì)照研究,治療組(32例)手術(shù)開(kāi)始前20min靜脈注射利多卡因,對(duì)照組(33例)注射生理鹽水。研究結(jié)果顯示患者在利多卡因+患者自控硬膜外鎮(zhèn)痛組術(shù)后4h和8h疼痛較輕并且IL-1RA和IL-6明顯減少,而植物血球凝集素-M所致的淋巴細(xì)胞增殖反應(yīng)優(yōu)于對(duì)照組。從而發(fā)現(xiàn)利多卡因不僅具有鎮(zhèn)痛作用,還具有抗炎作用,減少炎癥細(xì)胞因子的上調(diào)。3.4各組患者的免疫功能Li等通過(guò)檢測(cè)單克隆抗體對(duì)不同劑量芬太尼對(duì)全身麻醉下行食管癌手術(shù)患者T淋巴細(xì)胞亞群及自然殺傷細(xì)胞的影響進(jìn)行研究,發(fā)現(xiàn)芬太尼可促進(jìn)免疫抑制,且大劑量芬太尼比小劑量將對(duì)免疫功能的抑制作用更強(qiáng)。Beilin等也發(fā)現(xiàn)術(shù)中用大劑量芬太尼(75~100μg/kg)的患者免疫功能比小劑量芬太尼(1~5μg/kg)恢復(fù)慢。但Yeager等在研究合成阿片芬太尼對(duì)人體免疫功能影響中卻發(fā)現(xiàn),芬太尼可引起自然殺傷細(xì)胞的活性快速增長(zhǎng),且外周血中CD16(+)和CD8(+)細(xì)胞也同時(shí)增加。Wu等在選擇性結(jié)腸直腸手術(shù)患者中術(shù)前硬膜外應(yīng)用可樂(lè)定,術(shù)后PCEA復(fù)合嗎啡、羅哌卡因和可樂(lè)定可降低炎癥因子IL-6、IL-1β、IL-8以及腫瘤壞死因子TNF-α和抗炎IL-1RA的釋放。也有報(bào)道術(shù)前硬膜外應(yīng)用可樂(lè)定比左旋布比