藥審中心咨詢-中藥篇

中藥、天然藥物研究與評價藥學(xué)問題1、中藥膠囊劑改滴丸、分散片，不改變提取純化工藝可否免臨床、藥理毒理？

答：此類問題已在注冊司對此類問題的解答和中心電子刊物“藥物成分不變的中藥改劑型品種臨床相關(guān)問題專題討論會紀(jì)要”中已有論述。建議根據(jù)品種具體情況考慮。

對此問題的考慮，既要考慮其是否引起所含成分的變化，也要考慮其制劑工藝的改變是否足以引起藥物成分吸收的較大改變。由于申請減免藥理毒理和臨床研究，對于安全性方面，可從是否含有毒劇藥，是否有不良反應(yīng)方面的報道等考慮。

2、已有國家標(biāo)準(zhǔn)中藥，其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不明確，如處方、工藝、制成總量不明確，可否仿制？

答：處方、工藝、制成總量等是中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的基本內(nèi)容。而且，目前中成藥的質(zhì)量僅靠質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是難以控制產(chǎn)品的質(zhì)量的，中成藥的質(zhì)量控制是通過對藥材、炮制加工、制劑工藝等全過程的控制來實(shí)現(xiàn)的。因此，申請者應(yīng)先明確質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中處方、工藝、制成總量等相關(guān)內(nèi)容，這樣才能有技術(shù)上仿制的基礎(chǔ)。對技術(shù)評價者來說，也才有技術(shù)評價的依據(jù)。

3、改劑型研究中，如果原劑型標(biāo)準(zhǔn)較粗糙，并有明顯不合理之處，改劑過程中對其進(jìn)行合理化研究（如調(diào)整pH值等），是否認(rèn)為作了“質(zhì)的改變”？

答：“無質(zhì)的改變”的基礎(chǔ)應(yīng)建立在原工藝合理可行的基礎(chǔ)上。如果原劑型工藝不合理，恐怕就無從談起“無質(zhì)的改變”。

對于一些關(guān)鍵工藝，如pH值的調(diào)整等，很可能引起藥物物質(zhì)基礎(chǔ)的改變，因此，難以界定為“無質(zhì)的改變”。

4、對已有國家標(biāo)準(zhǔn)的注冊申請，穩(wěn)定性研究資料能否免？如沒有經(jīng)過提取處理的散劑、丸劑、生藥粉的膠囊。

答：穩(wěn)定性研究的目的是考察藥物在一定貯存條件下質(zhì)量隨時間變化的規(guī)律，通過系統(tǒng)的研究，認(rèn)識和預(yù)測藥品的穩(wěn)定趨勢。為藥品的生產(chǎn)、包裝、貯存條件的確定和有效期的建立提供依據(jù)，以確保臨床用藥的安全性和臨床療效。穩(wěn)定性研究是藥品的質(zhì)量可控性評價的主要內(nèi)容之一，在藥品的研究與開發(fā)、注冊管理中占有重要的地位。

對于已有國家標(biāo)準(zhǔn)的藥品的注冊申請，其生產(chǎn)、包裝情況可能與已上市產(chǎn)品存在差異，其包裝、貯藏條件的選擇，有效期的確定均應(yīng)以所申報產(chǎn)品的穩(wěn)定性研究資料為依據(jù)。

5、仿制已有國家標(biāo)準(zhǔn)的中藥，若沿用原質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的含測方法（如HPLC），在質(zhì)量研究時是否還需要對該方法進(jìn)行驗(yàn)證？

答：由于仿制已有國家標(biāo)準(zhǔn)的中藥時，所用輔料往往與被仿制品種不同，輔料對制劑中藥物成分的吸附、干擾情況可能不同，故沿用原含測方法需要進(jìn)行部分方法學(xué)驗(yàn)，如陰性干擾、準(zhǔn)確度試驗(yàn)等。

6、請問處方以中藥為主，同時含有少量化學(xué)藥的中成藥，在改劑型時，是否可減免臨床研究？

答：藥審中心專門針對工藝無質(zhì)的改變的改劑型品種的技術(shù)要求召開過專家咨詢會，會議紀(jì)要在中心網(wǎng)絡(luò)上已經(jīng)公開。中西復(fù)方制劑改劑型是否可減免臨床研究，關(guān)鍵看2條，其一：改劑型后的工藝與原劑型相比是否有質(zhì)的改變（包括藥物成分的吸收利用是否可能發(fā)生較大改變）；其二：改劑型后是否有安全性擔(dān)憂。若改劑型后工藝無質(zhì)的改變，同時，處方中化學(xué)藥的安全性較高，改劑型后也不存在安全性擔(dān)憂，可以減免臨床研究。7、中藥制劑的藥料藥生產(chǎn)廠家變更（該原料藥具有國家標(biāo)準(zhǔn)），需提供那些資料？

答：中藥的原料藥目前分2種狀況，一種實(shí)行標(biāo)準(zhǔn)管理，即只要生產(chǎn)的原料符合相關(guān)國家標(biāo)準(zhǔn)，即可使用。需提供的資料有：該原料藥執(zhí)行的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及檢驗(yàn)報告等；另一種實(shí)行批準(zhǔn)文號管理，需經(jīng)國家藥品管理部門批準(zhǔn)才能生產(chǎn)，使用此類原料藥時，需提供的資料有：原料藥生產(chǎn)廠的產(chǎn)品批準(zhǔn)證書以及購貨發(fā)票復(fù)印件等。

8、進(jìn)口中藥的規(guī)格項下，經(jīng)常采用單位制劑所含浸膏量表示，申請進(jìn)口時是否可行？

答：我國中藥制劑的規(guī)格表述與進(jìn)口藥有不同之處，中藥處方常以藥材投料，即使是以浸膏投料，在處方劑量及制成總量明確時，因?qū)嶋H浸膏含量明確，可不在規(guī)格項下規(guī)定單位制劑所含浸膏量。我國在中藥的規(guī)格項下常結(jié)合劑型的特點(diǎn)規(guī)定制劑的規(guī)格，如每片重0.3g（片劑），每粒裝0.25g（膠囊劑）等。規(guī)定了單位制劑的規(guī)格，同時也對所用輔料的劑量進(jìn)行了限定。故申請進(jìn)口中藥及天然藥物時，建議按我國習(xí)慣的表述方式明確制劑的規(guī)格。

9、校對質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、說明書時，是否可以補(bǔ)充穩(wěn)定性研究資料？此時，是否可以補(bǔ)充申請變更直接接觸藥品的包裝？

答：在中藥的研究過程中，穩(wěn)定性研究是耗時較長的項目，往往在其他研究資料均已完成的情況下，穩(wěn)定性研究的時間仍不足以為擬申請的有效期提供依據(jù)，從而影響到注冊申請的速度?？紤]到以上實(shí)際情況，對于原申報資料可初步評價其穩(wěn)定性，且校對質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)時能夠補(bǔ)充相關(guān)穩(wěn)定性研究資料，以說明產(chǎn)品穩(wěn)定性的，可以在提供校對質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)時提供穩(wěn)定性研究資料。如：某品種在申請時提供了12個月的室溫穩(wěn)定性研究資料，在校對質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)時，已經(jīng)完成了18個月的室溫穩(wěn)定性考察，此時，可以隨校對的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等提供后續(xù)完成的穩(wěn)定性研究資料，若該資料符合要求，可以將該品種的有效期暫定為18個月。但是，此時申請變更變更直接接觸藥品的包裝欠妥，因?yàn)椋兏兏苯咏佑|藥品的包裝，需要重新考察穩(wěn)定性，由于時間較短而難以完成規(guī)范的穩(wěn)定性研究工作，故建議在申請時慎重選擇變更直接接觸藥品的包裝。

10、某含金絲桃類成分的單味藥制劑已經(jīng)在歐洲上市多年，對于此類品種，是否需按“有效部位含量占提取物的50％以上”的標(biāo)準(zhǔn)來要求？

答：藥品管理法實(shí)施條例規(guī)定，新藥指未曾在中國境內(nèi)上市銷售的藥品。故該品種若從未進(jìn)口，則屬于新藥。應(yīng)按中藥、天然藥物新藥的分類，并符合相應(yīng)的技術(shù)要求。

若該制劑用原藥材的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)在我國沒有法定藥材標(biāo)準(zhǔn)，且未收入已有國家標(biāo)準(zhǔn)中成藥的處方中，該品種可視制劑中藥用成分的純度分別按注冊分類1（未在國內(nèi)上市銷售的從植物、動物、礦物等物質(zhì)中提取的有效成分及其制劑）、分類2（新發(fā)現(xiàn)的藥材及其制劑）、分類5（未在國內(nèi)上市銷售的從植物、動物、礦物等物質(zhì)中提取的有效部位及其制劑）申報；若該制劑用原藥材的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)在我國已有法定標(biāo)準(zhǔn)，如貫葉金絲桃，則可視制劑中藥用成分的純度分別按注冊分類1（未在國內(nèi)上市銷售的從植物、動物、礦物等物質(zhì)中提取的有效成分及其制劑）、分類5（未在國內(nèi)上市銷售的從植物、動物、礦物等物質(zhì)中提取的有效部位及其制劑）申報。

以上申報應(yīng)符合相應(yīng)類別的技術(shù)要求，如：注冊分類1，“未在國內(nèi)上市銷售的從植物、動物、礦物等物質(zhì)中提取的有效成分及其制劑”是指國家藥品標(biāo)準(zhǔn)中未收載的從植物、動物、礦物等物質(zhì)中提取得到的天然的單一成份及其制劑，其單一成份的含量應(yīng)當(dāng)占總提取物的90%以上。注冊分類5，“未在國內(nèi)上市銷售的從植物、動物、礦物等物質(zhì)中提取的有效部位及其制劑”是指國家藥品標(biāo)準(zhǔn)中未收載的從植物、動物、礦物等物質(zhì)中提取的一類或數(shù)類成份組成的有效部位及其制劑，其有效部位含量應(yīng)占提取物的50％以上。

11、中藥注冊分類2（新發(fā)現(xiàn)的藥材及其制劑），指的是由新發(fā)現(xiàn)的藥材制成的單方制劑，還是含有新發(fā)現(xiàn)的藥材制成的復(fù)方制劑？

答：藥品注冊管理辦法附件一，中藥、天然藥物注冊分類及申報資料要求中規(guī)定：“‘新發(fā)現(xiàn)的藥材及其制劑’是指未被國家藥品標(biāo)準(zhǔn)或省、自治區(qū)、直轄市地方藥材規(guī)范（統(tǒng)稱“法定標(biāo)準(zhǔn)”）收載的藥材及其制劑”。根據(jù)以上認(rèn)識，中藥注冊分類2（新發(fā)現(xiàn)的藥材及其制劑），指的是由新發(fā)現(xiàn)的藥材制成的單方制劑。注冊管理辦法附件一同時規(guī)定：“現(xiàn)代中藥復(fù)方制劑，處方中使用的藥用物質(zhì)應(yīng)當(dāng)具有法定標(biāo)準(zhǔn)，如果處方中含有無法定標(biāo)準(zhǔn)的藥用物質(zhì)，還應(yīng)當(dāng)參照‘注冊分類2’中的要求提供臨床前的相應(yīng)申報資料”。12、由其他劑型改為微丸時，若已有同品種的丸劑，此申請是否屬于改劑型？若不屬于改劑型，如何申請？

答：微丸與其他丸劑的區(qū)別僅在于規(guī)格的大小不同，目前，一般認(rèn)為微丸是丸劑中的一種規(guī)格。由其他劑型改為微丸時，若已有同品種的丸劑，此種改變不屬于改劑型。如原劑型為丸劑，改為微丸，可作為增加規(guī)格申請。

13、補(bǔ)充資料涉及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中內(nèi)容的變更（如：請建立總黃酮的含量控制方法）的，在當(dāng)?shù)厥∷帣z所檢驗(yàn)時，是進(jìn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的全檢，還是變更項目的單項復(fù)核？

答：如補(bǔ)充的資料對質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)其它項目的檢驗(yàn)不產(chǎn)生影響，可進(jìn)行單項檢驗(yàn)。

14、由多個有效部位制成的制劑，是否要求每個有效部位的含量都達(dá)到50％以上？提取物中包含有多個有效部位的，如何要求？

答：處方以多個有效部位提取物分別投料的，各提取物中有效部位的含量應(yīng)分別達(dá)到50％以上；處方中某提取物包含有多個有效部位的，該提取物中各有效部位的含量之和應(yīng)大于提取物的50％。如：某制劑處方由人參總皂苷提取物、黃連總生物堿提取物組成，人參總皂苷提取物中所含人參總皂苷應(yīng)大于人參總皂苷提取物的50％，同時，黃連總生物堿提取物中所含黃連總生物堿應(yīng)大于黃連總生物堿提取物的50％。如人參提取物中同時含有人參總皂苷以及人參總多糖二個有效部位，人參總皂苷以及人參總多糖二個有效部位在提取物中的含量之和應(yīng)大于50％。

15、已有國家標(biāo)準(zhǔn)的注冊申請，是否必須做加速穩(wěn)定性試驗(yàn)？是否需要提供圖譜？

答：加速穩(wěn)定性研究的主要目的有二，其一為預(yù)測產(chǎn)品的有效期提供部分依據(jù)，其二考察產(chǎn)品在運(yùn)輸、貯存、使用過程中可能遇到的極端下的穩(wěn)定性。一般情況下，中藥的穩(wěn)定性考察需要同時提供室溫穩(wěn)定性及加速穩(wěn)定性考察資料。穩(wěn)定性研究資料中需要提供0月及穩(wěn)定性考察結(jié)束時的有關(guān)圖譜。

16、在仿制已有國家標(biāo)準(zhǔn)的有效成分制成的口服固體制劑時，原標(biāo)準(zhǔn)中沒有溶出度檢查項，仿制藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中是否需要補(bǔ)充，是否需要對仿制藥與被仿制藥進(jìn)行溶出度的對比研究？

答：進(jìn)行溶出度檢查有利于保證口服固體制劑質(zhì)量的相對穩(wěn)定，在仿制已有國家標(biāo)準(zhǔn)的有效成分制成的口服固體制劑時，應(yīng)在仿制藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中研究建立溶出度檢查項，溶出度特別好的成分，可不必將該檢查項列入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。對仿制藥與被仿制藥進(jìn)行體外溶出度的比較，有利于了解仿制藥與被仿制藥的一致性，建議進(jìn)行該項研究。17、中藥復(fù)方制劑中藥材粉葛、野葛可按葛根素含量比例互相替代嗎?

答：不能。由于中藥材中所含成分復(fù)雜，有效成分不僅僅是葛根素，因此僅以葛根素含量進(jìn)行折算后替代是不妥當(dāng)?shù)摹?/p>

18、已有國家標(biāo)準(zhǔn)品種的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中所附中藥提取物標(biāo)準(zhǔn)，能互用嗎？

答：原則上是不能互用的。如：同名稱的一個提取物，在上市的多個制劑中均以此提取物為原料。但由于既往國家標(biāo)準(zhǔn)品種產(chǎn)生背景較復(fù)雜，不能確認(rèn)各制劑所用同名提取物是完全相同的（處方、工藝、質(zhì)量控制均可能不同）。

19、對于已有國家標(biāo)準(zhǔn)的品種中無法定標(biāo)準(zhǔn)的藥材自己制訂質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)程序是什么？批準(zhǔn)流程是什么？是否省藥檢所進(jìn)行復(fù)核，省局批準(zhǔn)即可？

答：對于已有國家標(biāo)準(zhǔn)的品種中無法定標(biāo)準(zhǔn)的藥材處理，有兩種情況：一種是在法定標(biāo)準(zhǔn)附錄中明確有藥材基源的藥材，進(jìn)行藥材標(biāo)準(zhǔn)制訂時只需參考相關(guān)文獻(xiàn)按藥典藥材標(biāo)準(zhǔn)相關(guān)內(nèi)容制訂標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)省藥檢所復(fù)核作為內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，即可申報；另一種是藥材基源不明的藥材，則需搞清藥材基源，說明與原標(biāo)準(zhǔn)所用藥材一致的情況下，參考相關(guān)文獻(xiàn)按藥典藥材標(biāo)準(zhǔn)相關(guān)內(nèi)容制訂標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)省藥檢所復(fù)核作為內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，即可申報。

20、做中藥五類，無法定標(biāo)準(zhǔn)的藥材，是否需按上述步驟制定地標(biāo)，而不用做“三致”等試驗(yàn)？“無法定標(biāo)準(zhǔn)藥材”和“新發(fā)現(xiàn)的藥材”區(qū)別在哪里？

答：做中藥五類，若已批準(zhǔn)為地標(biāo)藥材，則不需做“三致”試驗(yàn)?！靶掳l(fā)現(xiàn)的藥材”需做“三致”試驗(yàn)?！盁o法定標(biāo)準(zhǔn)藥材”與“新發(fā)現(xiàn)的藥材”均是指法定標(biāo)準(zhǔn)中未曾收載過的藥材。若已有國家標(biāo)準(zhǔn)的藥品處方中含無法定標(biāo)準(zhǔn)的藥材，則按上述第3個問題情況申報。“新發(fā)現(xiàn)的藥材”則按新藥材注冊分類第2類情況要求進(jìn)行申報。

21、處方中各藥材的量是以凈制、粉碎等處理后的凈藥材量計算，還是以符合藥典藥材標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的原生藥材計算？

答：制劑處方中規(guī)定的藥量，系指凈藥材或炮制品粉碎后的藥量。22、大蜜丸改為小蜜丸按照已有國家標(biāo)準(zhǔn)申報還是按照改劑型申報？

答：大蜜丸與小蜜丸是屬于丸劑的不同規(guī)格，不宜作不同劑型看待。因此，如申報單位已有其中一個規(guī)格，需增加另一規(guī)格，宜按補(bǔ)充申請增加規(guī)格申報；如申報單位無該品種，宜按已有國家藥品標(biāo)準(zhǔn)（仿制）申報。

23、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中無制成總量的可否仿制？

答：明確的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是可仿的前提，制成總量是中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的一項重要內(nèi)容，關(guān)系到藥品的可仿制性，關(guān)系到藥物的服用劑量，關(guān)系到藥品的安全與有效。如果制成總量不明確，就失去了可仿制的基礎(chǔ)。即申報和研制單位就失去了仿制的技術(shù)條件，審評單位就失去了評價的依據(jù)。

但質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中制成總量不明確的情況有多種，如對于全部以生藥粉入藥制成的丸劑，如可推算出制成總量，則可視為制成總量明確；對可從規(guī)格等項中推算出制成總量的，也可視為制成總量明確。

24、含量測定所用對照品，如法定機(jī)關(guān)沒有，可否自行研究？

答：當(dāng)然可以。如不是采用中檢所提供的對照品，應(yīng)按照《中藥新藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)用對照品研究的技術(shù)要求》進(jìn)行相關(guān)的研究，并提供相關(guān)的資料。并最后需經(jīng)中檢所標(biāo)定。

25、原標(biāo)準(zhǔn)只有糖衣片，現(xiàn)仿制，可否直接申報薄膜衣規(guī)格？

答：對于已有國家藥品標(biāo)準(zhǔn)品種的申報，如原藥品標(biāo)準(zhǔn)為含糖顆粒的，可直接減少蔗糖的用量或去掉蔗糖；如原標(biāo)準(zhǔn)為糖衣片的，可直接改為薄膜衣片。建議在由糖衣改薄膜衣申報的資料中，提供兩者（兩種包衣規(guī)格）的對比研究資料（如崩解時限或溶出度等）。

26、有效部位新藥必須使有效部位含量達(dá)到50％以上，請問這50％成分的結(jié)構(gòu)都必須基本清楚嗎？幾類成分合計達(dá)到50％是否也符合要求？

答：在進(jìn)行有效部位新藥的研究時，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行必要的基礎(chǔ)研究，使得有效部位中的主要成分基本清楚。但是，考慮到目前我國中藥的研究水平及現(xiàn)狀，暫不要求將有效部位中所含成分的結(jié)構(gòu)都研究清楚。

“有效部位”是指藥材提取物中使藥物產(chǎn)生藥效的某類或幾類成分的總和；某藥材的“提取物”指從該藥材中提取純化得到的物質(zhì)的總和，其中包含“有效部位”及其他成分等。有效部位新藥中“有效部位”的含量應(yīng)占“提取物”的50％以上。

由多個有效部位組成的新藥有多種情況：當(dāng)有效部位新藥制劑的處方由2個或2個以上經(jīng)分別提取純化的單味藥提取物組成時，單獨(dú)提取的每個提取物中所含有效部位（從某藥材中提取的某類有效成分或幾類有效成分總和）的量應(yīng)大于50％；當(dāng)有效部位新藥制劑的處方由復(fù)方（2個或多個單味藥組成）經(jīng)合并提取純化制成的提取物組成時，該提取物中各有效部位的含量之和應(yīng)大于提取物總量的50％，但原先各藥味組方的配伍及劑量需有依據(jù)。中藥研究與技術(shù)評價藥理毒理問題1、增加適應(yīng)癥，不改變給藥途徑、服用時間及服用劑量，原藥物療程是3個月，只做3個月的長毒試驗(yàn)，現(xiàn)在新增適應(yīng)癥也是3個月療程，是否要補(bǔ)充長毒試驗(yàn)？

答：如果新增加適應(yīng)癥的臨床實(shí)際用藥療程與原來適應(yīng)癥相同，僅就長毒試驗(yàn)而言，原來適應(yīng)癥的療程可以做為參考，不必補(bǔ)充長毒試驗(yàn)。

2、治療脂肪肝，藥效試驗(yàn)選擇何種陽性藥？

答：藥效試驗(yàn)選擇何種陽性藥，依據(jù)受試物的作用特點(diǎn)而定。原則上，應(yīng)該選擇藥理作用機(jī)制相一致的、已經(jīng)上市的藥品。

3、一個治療膽囊疾病的藥物，現(xiàn)增加治療其他適應(yīng)癥，藥品名稱是否要改變？

答：增加適應(yīng)癥不須改變藥品名稱。

4、透皮貼劑長期毒性試驗(yàn)的動物如何選擇？怎樣處理好藥物透皮吸收與動物長毛問題？側(cè)重考察哪些指標(biāo)？

答：皮膚給藥應(yīng)選擇與人類皮膚吸收特性相近的動物，同時要考慮動物的生理特性及要滿足擬進(jìn)行試驗(yàn)的要求。目前長毒試驗(yàn)多采用家兔、豚鼠、大鼠等動物進(jìn)行長毒試驗(yàn)。考察指標(biāo)根據(jù)有關(guān)新藥研究要求、具體藥物的作用特點(diǎn)進(jìn)行確定。至于動物長毛問題，應(yīng)使其不影響藥物的吸收。如何處理，需要向有經(jīng)驗(yàn)的動物試驗(yàn)技術(shù)員進(jìn)行咨詢。

5、中藥品種處方中含有細(xì)辛、千里光等藥材，如果在藥典規(guī)定的日服生藥量內(nèi)，是否可以不進(jìn)行安全性試驗(yàn)？

答：有關(guān)含馬兜鈴酸藥材的問題，SFDA已經(jīng)出臺了有關(guān)管理辦法，建議參考執(zhí)行。

6、中藥注射劑仿制品種是否需要進(jìn)行藥理毒理試驗(yàn)？

答：常規(guī)應(yīng)進(jìn)行制劑安全性試驗(yàn)。是否需要進(jìn)行其他藥理毒理試驗(yàn)，要結(jié)合具體品種進(jìn)行綜合評價。7、中藥注射劑肌肉注射改為靜脈注射應(yīng)進(jìn)行哪些藥理毒理試驗(yàn)？

答：應(yīng)按照改變給藥途徑品種的有關(guān)要求提供相關(guān)研究資料。

8、如何依據(jù)藥理試驗(yàn)依據(jù)確定臨床治療周期？

答：臨床治療周期的確定與適應(yīng)癥有關(guān)，如感冒，療程一般不超過1周；而某些疾病，如高血壓、糖尿病等，可能要長期甚至終生服藥。臨床前的藥理試驗(yàn)一般也應(yīng)根據(jù)擬定適應(yīng)癥受試物的作用特點(diǎn)進(jìn)行設(shè)計。

9、中藥注射劑擬治療周期為1個月，長毒試驗(yàn)需要幾個月？

答：一般長毒試驗(yàn)周期應(yīng)是臨床療程的3-5倍。但如果臨床實(shí)際應(yīng)用需要多療程、長期給藥，則應(yīng)進(jìn)行最長周期的長毒試驗(yàn)。

10、注冊分類8改變劑型所說"工藝無質(zhì)的改變"，其中"質(zhì)的改變"包括哪些？由于劑型需要增加輔料（含酸、堿），而處方、提取等過程不變，這種情況如何判斷？

答：工藝是否有質(zhì)的改變，需要對申報單位提供的資料進(jìn)行審評后判斷。"質(zhì)的改變"包括導(dǎo)致藥物的安全、有效性改變的所有方面。常規(guī)情況下，成型前的工藝不變，僅成型工藝不同，且劑型因素對藥物的吸收、利用影響不大的情況下，可以認(rèn)為是工藝無質(zhì)的改變。

11、中藥小針改大容量輸液，是否不用進(jìn)行藥理毒理試驗(yàn)？

答：如果屬于普通的改規(guī)格，非臨床研究要求提供制劑安全性試驗(yàn)。12．一般藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)動物的等級是否有明確規(guī)定？

答：一般藥理學(xué)研究一般應(yīng)執(zhí)行GLP規(guī)定，所用動物應(yīng)符合國家有關(guān)藥物非臨床安全性研究的要求。

13、劑型改變的制劑（外用），如工藝無質(zhì)的改變，是否需做局部刺激及過敏性試驗(yàn)？

答：工藝無質(zhì)的改變的前提下，改劑型的外用制劑是否需要做局部刺激及過敏性試驗(yàn)，即制劑安全性試驗(yàn)，還需要根據(jù)改劑型后輔料是否有變化而確定，若輔料發(fā)生了改變，則建議進(jìn)行制劑安全性試驗(yàn)。

14、皮膚給藥制劑及直腸、陰道用制劑，是否均需做皮膚刺激性和粘膜腔道刺激性？如一個治療痔瘡的復(fù)方中藥軟膏劑（6.2類），其給藥方法為肛門涂抹或直腸涂抹，需做哪些刺激性試驗(yàn)？

答：皮膚給藥制劑應(yīng)進(jìn)行皮膚刺激性試驗(yàn)，直腸、陰道給藥制劑應(yīng)進(jìn)行相應(yīng)的腔道刺激性試驗(yàn)。治療痔瘡的復(fù)方中藥軟膏劑，應(yīng)進(jìn)行直腸刺激性試驗(yàn)，還需進(jìn)行過敏試驗(yàn)。

15、制劑安全性試驗(yàn)是否只需做一個批次中試樣品的制劑安全性試驗(yàn)？

答：建議溶血性試驗(yàn)做三個批次的試驗(yàn)。

16、中藥灌腸劑的安全性研究應(yīng)包括什么項目，是否與直腸用制劑相同？

答：中藥灌腸劑安全性研究與直腸用制劑不完全相同，除應(yīng)進(jìn)行直腸刺激性試驗(yàn)外，還應(yīng)進(jìn)行包括急性毒性和長期毒性等其他安全性試驗(yàn)項目。17、過敏試驗(yàn)中采用原藥液濃度（未做稀釋），動物未出現(xiàn)過敏反應(yīng)時還需采用幾個劑量或濃度嗎？

答：按指導(dǎo)原則中的相關(guān)內(nèi)容，建議進(jìn)行三個濃度或劑量的過敏試驗(yàn)。

18、含有毒性藥材的復(fù)方制劑改劑型后，是否必須做藥理和臨床試驗(yàn)？

答：如成型前的工藝與原劑型不同，則應(yīng)進(jìn)行相關(guān)的毒理學(xué)研究。如成型前的工藝與原劑型相同，對于普通口服制劑，一般情況下，都是采用成型前的提取物進(jìn)行毒理學(xué)試驗(yàn)，可不要求進(jìn)行毒理學(xué)研究，但對于特殊制劑，如胃溶與腸溶的互改，口服與外用的互改，口服與注射的互改，應(yīng)進(jìn)行毒理學(xué)研究。對于含毒性藥材的外用制劑的互改，如制劑因素會導(dǎo)致藥物的吸收明顯增加，且該制劑因素的影響可通過動物實(shí)驗(yàn)來反映，也應(yīng)進(jìn)行毒理學(xué)研究。此外，對于非口服給藥的制劑，應(yīng)進(jìn)行制劑安全性試驗(yàn)，考察藥物的刺激性、過敏性，注射劑還應(yīng)考察溶血性。

19、長毒試驗(yàn)中需進(jìn)行組織病理學(xué)檢查的臟器、組織中“小腸和大腸”項，是指不用再細(xì)分“十二指腸、回腸、結(jié)腸等”嗎？提供病理照片時必須脊髓三段分開單獨(dú)提供嗎？犬長毒必須進(jìn)行體溫和眼科檢查嗎？其中體溫檢查是每天例行嗎？

答：關(guān)于組織病理學(xué)檢查，首先應(yīng)進(jìn)行大體尸檢，對于病變部位必須做詳細(xì)的病理檢查；其次，應(yīng)根據(jù)藥物的作用特點(diǎn)對重點(diǎn)臟器進(jìn)行檢查，如對胃腸作用較為明顯的藥物，應(yīng)對胃及小腸、大腸各段都做詳細(xì)的病理檢查；再次對于無肉眼可見病變，則可根據(jù)情況取材，取材部位應(yīng)盡可能對檢測的臟器具有代表性。

關(guān)于組織病理學(xué)照片，如無病變可不提供，需要提供的是出現(xiàn)了病變的臟器的照片，對于可疑的病變均應(yīng)提供可反映實(shí)際問題的組織照片。故在照片取景時應(yīng)特別注意取景范圍。

犬長毒必須進(jìn)行體溫和眼科檢查。對于體溫，不一定每天檢查，如未發(fā)現(xiàn)動物異常，一周1－2次即可。中藥、天然藥物研究與評價臨床問題1、關(guān)于改劑型品種免臨床相關(guān)問題：

答：根據(jù)法規(guī)規(guī)定，工藝無質(zhì)的改變的改劑型中藥品種，可減免藥效毒理及臨床研究。我們考慮是否屬于工藝無質(zhì)的改變時，主要考慮其提取、純化、濃縮、干燥等工藝是否引起了所含物質(zhì)成分的改變，以及制劑因素是否明顯影響了所含物質(zhì)的吸收與利用。由于中藥的提取、純化、濃縮、干燥等工藝影響因素較多，我們一般根據(jù)具體問題具體分析的辦法對品種進(jìn)行討論后確定；對制劑因素影響其吸收與利用的處理，參照藥品審評中心網(wǎng)站電子刊物《藥物成分不變的中藥改劑型品種臨床相關(guān)問題專題討論會紀(jì)要（修改稿）》中確定的原則執(zhí)行。

需要說明的是，判斷為工藝無質(zhì)的改變的改劑型品種，并不一律均全免藥效毒理和臨床研究，可根據(jù)需要，減少部分藥效毒理或臨床研究工作，或全部免除。

2、關(guān)于改劑型品種，如果工藝有質(zhì)的改變需要做臨床研究，其適應(yīng)癥如何確定，是否可以增加適應(yīng)癥。

答：根據(jù)法規(guī)規(guī)定，改劑型品種其適應(yīng)癥原則上與原劑型一致，如果部分適應(yīng)癥無法用藥效和臨床研究加以證明者，需提供研究資料。

如果在改劑型申請中需增加適應(yīng)癥，需同時符合《藥品注冊管理辦法》附件四中關(guān)于增加適應(yīng)癥補(bǔ)充申請的有關(guān)要求。3、關(guān)于中西復(fù)方制劑，在撰寫方解時，該不該考慮西藥成分？

答：中西復(fù)方制劑中的中藥部分需要符合中醫(yī)理論，應(yīng)根據(jù)中醫(yī)理論對處方進(jìn)行合理性論述；對加入的化學(xué)藥品，應(yīng)闡明加入該成分的目的和意義，并用實(shí)驗(yàn)結(jié)果證明，以說明其處方的合理性（包括配伍、劑量關(guān)系、對安全性和有效性的影響等）。

4、注射液改為滴眼液，能否免臨床？

答：屬于改變給藥途徑，不能免臨床。

5、關(guān)于臨床基地事宜。

答：建議咨詢國家局安監(jiān)司。6、①請問，P值在什么范圍才能在統(tǒng)計學(xué)上下結(jié)論？

②在設(shè)計試驗(yàn)方案時，是否應(yīng)在試驗(yàn)?zāi)康闹忻鞔_是優(yōu)效、等效或非劣性試驗(yàn)？

答：①P值一般應(yīng)0.05才能在統(tǒng)計學(xué)上下結(jié)論。

②在設(shè)計方案時，建議在試驗(yàn)?zāi)康闹忻鞔_是優(yōu)效、等效或非劣性試驗(yàn)。

7、中藥改劑型，以口服片改制成含片，對是否要做藥理和臨床不能把握，請解釋一下。

答：口服片改口含片，若藥物不能被口腔黏膜吸收，工藝也無質(zhì)的改變，則可免做藥理和臨床研究。若藥物能被口腔黏膜吸收，則口服片改含片就屬改變給藥途徑，需要做藥理和臨床研究。

8、中藥改劑型品種，從糖漿改制成咀嚼片，但本品種沒有臨床文獻(xiàn)資料，也就沒有辦法完成臨床資料綜述，請問該品種是否要做藥理和臨床？申報資料沒有臨床資料綜述怎么辦？

答：對于改劑型品種，若原劑型缺少臨床文獻(xiàn)資料，那么臨床資料綜述的撰寫確實(shí)會遇到一些困難，建議申報單位通過文獻(xiàn)檢索收集原劑型上市后的有關(guān)信息。至于是否要做藥理和臨床，需要看工藝是否有質(zhì)的改變而決定。

9、西藥肝病國家臨床研究基地是否可以作為中藥肝病臨床試驗(yàn)負(fù)責(zé)單位（組長單位）？

答：一般要求中醫(yī)肝病專業(yè)臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)作為中藥肝病臨床試驗(yàn)負(fù)責(zé)單位（組長單位）。

10、實(shí)驗(yàn)藥品服用方法為每粒膠囊0.4g，1次4粒，一日3次，可否采用服用方法為每粒膠囊0.3g，1次5粒，一日3次，治療功能主治一致的對照藥，如不行，可否采用安慰劑（治療肝纖維化的中藥復(fù)方）？

答：試驗(yàn)用藥與陽性對照藥比，主要是規(guī)格與每次服用粒數(shù)的不同。建議申報單位與陽性對照藥生產(chǎn)廠家聯(lián)系，協(xié)商解決規(guī)格方面的問題。至于粒數(shù)方面的問題，可采用安慰劑模擬的辦法加以解決。11、中藥的人體藥代動力學(xué)如何進(jìn)行？（中藥多組份、多靶點(diǎn)、需要對多個組分進(jìn)行檢測嗎？）

答：中藥的人體藥代動力學(xué)根據(jù)其藥物組成的不同要求，有一定差別，如果是有效成分制劑，其人體藥代動力學(xué)與化學(xué)藥物相同；如果是有效部位制劑或中藥復(fù)方制劑，需要根據(jù)藥物組方成分的不同，具體情況具體要求。如果含有的幾個成分均較清楚，則需要分別進(jìn)行檢測；如多數(shù)不清楚者，可對其成分清楚者進(jìn)行檢測，但從嚴(yán)格的意義講，都應(yīng)進(jìn)行檢測。

12、統(tǒng)計分析集的選擇：對于臨床研究中不符合納入標(biāo)準(zhǔn)，符合排除或剔除標(biāo)準(zhǔn)的病例，有的主張進(jìn)入FAS集，有的主張不進(jìn)入FAS集，如何確定？

答：對于不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的病例，不應(yīng)進(jìn)入FAS集。

13、主要療效指標(biāo)應(yīng)采用兩個數(shù)據(jù)集進(jìn)行療效分析，次要療效指標(biāo)應(yīng)采用哪一個數(shù)據(jù)集進(jìn)行分析？

答：對于次要療效指標(biāo)，一般采用符合方案數(shù)據(jù)集分析就可以了。

14、安全性分析中，用藥程度采用描述性統(tǒng)計分析，在兩組間或各亞組間是否需要作統(tǒng)計學(xué)檢驗(yàn)以進(jìn)行組間或各亞組間的比較？“用藥劑量”是指病例每日的用藥劑量還是指整個治療周期的用藥劑量？

答：安全性分析所采用的統(tǒng)計學(xué)方法與有效性分析所采用的方法有差異，前者更多地是采用描述性統(tǒng)計分析，更關(guān)注個例異常的報道。具體的做法可參考相關(guān)指導(dǎo)原則內(nèi)容執(zhí)行。

“用藥劑量”通常指的是每一例受試者每日服藥劑量的情況。在《中藥、天然藥物臨床試驗(yàn)報告撰寫原則》中，“用藥程度”項下的“用藥劑量”以中位數(shù)或平均數(shù)來表示，可以表示成每日平均劑量下有多少受試者數(shù)。

15、臨床總結(jié)是否需要交各分中心生物統(tǒng)計學(xué)報告？是否只交各中心小結(jié)表即可？總的生物統(tǒng)計學(xué)報告需要嗎？

答：申報單位只需交臨床試驗(yàn)報告和各中心小結(jié)表。生物統(tǒng)計學(xué)報告只需交總的報告即可。16、基線指標(biāo)治療前有一個指標(biāo)（次癥）出現(xiàn)組間不均衡，這影響治療后的療效評價嗎？

答：若基線指標(biāo)治療前有一個指標(biāo)（次癥）出現(xiàn)組間不均衡，需具體分析，有時可能是統(tǒng)計學(xué)中的假陽性結(jié)果，在療效統(tǒng)計分析時可通過協(xié)方差分析排除基線的影響。

17、在一個療程較短試驗(yàn)中，III期病例只有1例剔除，無脫落病例，能否把FAS和PP合并一起分析，即只做PP分析（實(shí)際結(jié)果差別不大）？

答：上述情況實(shí)際是FAS和PP數(shù)據(jù)集相等，這時確實(shí)只需做一個數(shù)據(jù)集的統(tǒng)計分析。

18、提交臨床資料是否將統(tǒng)計分析報告和臨床試驗(yàn)總結(jié)同