流行病課件：實驗流行病學-1完整版

實驗流行病學-1ExperimentalEpidemiology12內(nèi)容提要：第一節(jié)概述

第二節(jié)臨床試驗

第三節(jié)現(xiàn)場試驗和社區(qū)試驗

第四節(jié)優(yōu)缺點和注意的問題授課對象：14級公共管理、信息管理四年制學時：4學時33表1－1按設計分類的流行病學研究方法知識點回顧引言實驗流行病學（experimentalepidemiology）是在20世紀發(fā)展起來的，早期的實驗流行病學主要是用于動物在實驗室模擬傳染病的流行規(guī)律。在英國的流行病學和統(tǒng)計學家BradfordHill等大力推動下，實驗性研究逐漸走出實驗室，以人群為對象，以工廠、學校、醫(yī)院或社區(qū)作為研究現(xiàn)場開展不同內(nèi)容的研究活動。4551919年實驗流行病學方法英國Topley

動物群感染模型英國的Wilson和Greenwood

德國的Neufeld

美國的Webster

引言6HistoryandSituationofClinicalEpidemiology20世紀30年代20世紀70年代20世紀80年代20世紀90年代DavidL.SackettAlvanR.FeinsteinRobertH.Fletcher美國耶魯大學JohnR.Paul教授KerrL.WhiteScottHalstead建立INCLENINCLEN第二期培訓項目美國耶魯大學教授JohnRodmanPaul(1893-1971)ClinicalEpidemiology1938年首次提出臨床流行病學的概念。7HistoryandSituationofClinicalEpidemiology

第一節(jié)概述簡史實驗流行病學的概念實驗流行病學研究的基本特點實驗流行病學的主要類型實驗流行病學研的主要用途89918世紀經(jīng)典的人群流行病學實驗研究

JamesLindvitC與壞血病

GeorgeBaker鉛與腹絞痛

GoldergervitB與糙皮病10101955年

Francis進行的疫苗現(xiàn)場試驗是迄今規(guī)模最大的人群實驗

1979年前后

中國醫(yī)學科學院衛(wèi)生研究所在東北某地區(qū)開展向人群投硒制劑以預防克山病的現(xiàn)場實驗蘇德隆等在啟東進行的水源與肝癌發(fā)生關系的類實驗（quasi-experiment）11

觀察：對自然現(xiàn)象或過程的“袖手旁觀”。

實驗：對研究對象有所“介入”或“安排”；在一定的條件下，研究者有意改變一個或多個因素，并前瞻性地觀察其效應的研究。11（二）概念12實驗流行病學（experimentalepidemiology）亦稱流行病學實驗（epidemiologicalexperiment）是指研究者根據(jù)研究目的，按照預先確定的研究方案將研究對象隨機分配到試驗組和對照組，對試驗組人為地施加或減少某種因素，然后追蹤觀察該因素的作用結果，比較和分析兩組或多組人群的結局，從而判斷處理因素的效果。實驗流行病—定義1213DesignDrawingof

FieldInterventionStudytargetpopulationexperimentalgroupcontrolgroupOutcomeDirectionofinquiryfutureNowNooutcomeOutcomeNooutcomesampleRandomAllocationfollow-upobservationIntervention14與隊列研究的比較：相同之處是：兩者都要對研究對象進行跟蹤隨訪以確定結局，都有要比較結局的兩個組；不同之處在于：前者需要對研究對象隨機分組并對實驗組人群施加人為的措施以影響結局，而隊列研究是根據(jù)人群的自然暴露狀況進行的分組，且不施加任何人為的措施來干擾結局。屬于前瞻性研究隨機分組有均衡可比的對照組有人為施加的干預措施或研究因素15（三）基本特點16按研究場所劃分臨床試驗（clinicaltrial）現(xiàn)場試驗（fieldtrial）社區(qū)試驗（

communitytrial）按所具備設計的基本特征劃分真實驗（trueexperiment）

類實驗（quasi-experiment）即半實驗（semi-experiment）（四）主要研究類型

臨床試驗研究的結構示意圖臨床試驗（clinicaltrial）

研究對象（病人）實驗組

(干預組）無效無效有效對照組

有效17現(xiàn)場試驗（fieldtrial）

個體試驗社區(qū)試驗18

真實驗（trueexperiment）

具備這四個基本特征的實驗稱為真實驗前瞻性研究施加一種或多種干預措施對象必須是來自一個總體的隨機抽樣人群平行的實驗組和對照組191.驗證假設

通過干預試驗減少危險因素的暴露水平，驗證危險因素或疾病流行因素的致病作用，或用于鑒定暴露因素，如粉塵、化學物質(zhì)、放射線等的有害作用。五.主要用途202.評價疾病防治效果

用于評價預防性措施，如疫苗接種預防傳染病，飲食調(diào)節(jié)、適當運動等綜合措施預防心血管疾病的效果；也可用于評價治療措施的效果。此外，在外傷或慢性病康復過程中可以評價某種康復措施或綜合康復措施的效果。

主要用途211.下列哪一點是流行病學實驗研究不具備的（）A需隨機化分組B必須有干預措施C實驗組和對照組是自然形成的D是前瞻性研究，必須隨訪觀察實驗結果2.下列哪項實驗不屬于實驗流行病學研究（）A觀察性實驗B社區(qū)試驗C現(xiàn)場試驗D臨床試驗CA思考題22第二節(jié)臨床試驗臨床試驗的概念和目的

臨床試驗（clinicaltrial）是按實驗法的原理，將臨床病人隨機分為治療組和對照組，給予治療組某種藥物干預措施，不給后者這個措施或給予安慰劑，經(jīng)過一段時間同等的觀察后評價該措施產(chǎn)生的效應，其目的是評價臨床治療和預防措施的效果的一種前瞻性研究。通常意義的臨床試驗是指隨機對照臨床試驗（randomizedclinicaltrial，RCT）。23對新藥進行研究；對目前臨床上應用的藥物或治療方案進行評價，從中找出一種最有效的藥物或治療方案。24臨床試驗的目的臨床試驗的分期Ⅰ期臨床正常成年自愿者，無對照開放試驗。

10~30例，藥物生物利用度實驗和人體藥物耐受性實驗。

Ⅱ期臨床病人，隨機雙盲法對照，100~300例，選定最佳臨床應用方案。Ⅲ期臨床病人，多中心（＞3），1000~3000例，對新藥的安全性、有效性進行社會性考察。Ⅳ期臨床病人，無對照開放試驗或隊列研究。

廣泛長期應用時考察藥物的療效和不良反應。25一、具有實驗性研究的特性對照隨機化盲法重復26臨床試驗的特點具有實驗性研究的特性研究對象具有特殊性要考慮醫(yī)學倫理學問題要科學評價臨床療效27二、臨床試驗的特點隨機對照試驗（randomizedcontrolledtrial，RCT）是將研究人群隨機分為試驗組與對照組，將研究者所控制的措施施加給試驗人群后，隨訪觀察并比較兩組人群的結局，以判斷干預措施的效果。28臨床試驗的設計和實施隨機對照試驗有以下幾個特點：研究對象分組時必須采取隨機原則必須設立對照，并做可比性檢驗試驗的方向是前瞻性的最好使用盲法觀察結果29制訂試驗計劃：明確試驗的目的明確試驗對象的具體要求和來源明確規(guī)定研究因素確定觀察指標確定隨訪觀察時間及如何進行資料的收集資料的整理和分析30RCT的試驗步驟必須使用統(tǒng)一的入選和排除標準，以確保試驗組和對照組的可比性。入選的研究對象應能從試驗中受益。盡可能選擇已確診的或癥狀和體征明顯的病人做研究對象。盡可能不用孕婦作為研究對象。盡量選擇依從者作研究對象。

31二.確定研究人群決定樣本量大小的因素：計數(shù)資料計量資料檢驗的顯著水平α和檢驗效能1-β單側檢驗或雙側檢驗32三.樣本含量的確定α水平相應的標準正態(tài)差N：為計算所得一個組的樣本大小對照組發(fā)生率試驗組發(fā)生率為1-β水平相應的標準正態(tài)差樣本量的計算公式

計數(shù)資料

公式適用于N≥30時估計的標準差兩組連續(xù)變量均值之差α水平相應的標準正態(tài)差為1-β水平相應的標準正態(tài)差計量資料α或β單側檢驗時Zα或Zβ*雙側檢驗Zα0.0010.0020.0053.0902.8782.5763.2903.0902.8070.0102.3262.5780.0251.9602.3260.0501.6451.9600.1001.2821.6450.2000.8421.282表6-1標準正態(tài)差分布的分位數(shù)表*雙側檢驗時Zβ與單側檢驗時相同

影響研究效應的主要因素：不能預知的結局疾病的自然史霍桑效應（Hawthorneeffect）安慰劑效應（Placeboeffect）潛在的未知因素的影響36四.設立嚴格的對照3737不能預知的結局（unpredictableoutcome）

影響因素：

1.一般特征：年齡、性別、種族等2.免疫狀態(tài)

3.遺傳因素4.精神心理狀態(tài)對于一些自然史不清楚的疾病，其效應可能是疾病發(fā)展的自然結果，不設立可比的對照組，則很難與預防措施的真實效果區(qū)分開來?；羯Ｐ℉awthorneeffect

）

指人們因為成了研究中特別感興趣和受注意的目標而改變了其行為的一種趨向，與他們接受的干預措施的特異性作用無關。某些研究對象因迷信有名望的醫(yī)生和醫(yī)療單位，而產(chǎn)生的一種心理、生理效應，對干預措施產(chǎn)生正面效應的影響。當然，有時因為厭惡某醫(yī)生或不信任某醫(yī)療單位而產(chǎn)生負面效應。3838安慰劑效應（placeboeffects）

某些研究對象，由于依賴醫(yī)藥而表現(xiàn)的一種正向心理效應，因此，當以主觀感覺的改善情況作為干預措施效果評價指標時，其“效應”中可能包括有安慰劑效應在內(nèi)。潛在的未知因素的影響

人類的知識總是有局限性的，很可能還有一些影響干預效應的因素，但目前尚未被我們所認識。

常用的對照方法：標準對照或稱陽性對照安慰劑對照或稱陰性對照交叉對照互相對照自身對照39四.設立嚴格的對照2、安慰劑對照（placebo

control）或陰性對照考慮到某些藥物既有特異的藥理作用，也有非特異的安慰劑作用。當研究對象使用安慰劑后，雖然沒有真正的藥理作用，但由于心理暗示作用有時會使機體產(chǎn)生一些積極的反應，可能有利于疾病癥狀的緩解，稱為安慰劑效應（placeboeffect）。設置安慰劑對照的意義：不僅可以確定一項措施有無臨床效果，更重要的是判斷該項措施的效應是否超過安慰劑所能達到的效果。40

3．交叉設計對照（crossoverdesign）將研究對象隨機分為研究組（A組）和對照組（B組）。試驗原理如圖所示：41

交叉設計的嚴格前提是進入第二階段之前，兩組患者的病情均與進入第一階段時相同。這對許多臨床試驗來說是難以做到的。

（一）目的

是保證治療組和對照組具有相似的臨床特征和預后因素（包括已知的和未知的）即以平衡兩組已知和未知的混雜因素，提高兩組的可比性，從而減少偏倚，增加試驗結果的可靠性。

（二）隨機化方法

1.簡單隨機分組（simplerandomization

）：

2.區(qū)組隨機化（blockrandomization）：

3.分層隨機化（stratifiedrandomization）：42五.隨機分組：43簡單隨機化例將一批受試者隨機分為兩組受試者編號123456789…隨機數(shù)405728193…分配組別AABBABABA…

以上方法很容易推廣到兩組以上的情況分3組1-3A組4-6B組7-9C組0略去分4組1-2A組2-4B組5-6C組7-8D組9和0略------------------------------------------

44

優(yōu)點:簡單

缺點:不能保證分組后各組例數(shù)相等

但例數(shù)較多時(>200)兩組例數(shù)相

差懸殊的機率很小。

克服方法:試分,發(fā)現(xiàn)相差太懸殊,重新

制定隨機化分配表。

切記:一旦試驗開始,即不能變動。

45納入研究對象>50歲年齡分層15~50歲<15歲病情分層輕中重輕中重輕中重試驗組對照組隨機分組分層隨機法

46隨機分組的特點分到哪一組完全由隨機數(shù)字決定；分組隱匿是隨機分組不可缺少的組成部分；每人在分組前有同等或特定的機會被分到任何一組；隨機分組無選擇地平衡所有可能的混雜因子；樣本越大，組間可比性越好；無需知道混雜因子，無需收集資料，無需做統(tǒng)計調(diào)整。單盲：研究對象不知分組情況。雙盲：研究對象、觀察者不知分組情況。三盲：研究對象、觀察者、資料整理分析者不知分組情況。47六.盲法的應用48盲法試驗使用條件:

1.某些療法無法盲手術、理療、習慣改變

2.病情嚴重不能盲隨時調(diào)整

3.硬指標觀察可不盲理化指標（最好盲）

4.軟指標觀察一定盲

自然史復雜:高血壓(心理及藥物均有作用)

明顯自愈趨勢:維生素C→感冒

無特殊治療的慢性病:鎮(zhèn)痛藥、安眠藥等盲法設盲對象受試者觀察者結局評估或數(shù)據(jù)分析者不盲單盲雙盲三盲×√√√××√√×××√

收集資料前，應該根據(jù)研究目的設計不同的調(diào)查表，在實施過程中仔細紀錄調(diào)查表中的各項內(nèi)容。收集資料的過程，就是填寫調(diào)查表、記錄和收集體檢或實驗室檢查結果的過程，其方法有訪問法、信訪法或電話訪問法。50七.資料的收集與分析：資料的收集：收集資料前，應該根據(jù)研究目的設計不同的調(diào)查表，在實施過程中仔細紀錄調(diào)查表中的各項內(nèi)容。收集資料的過程，就是填寫調(diào)查表、記錄和收集體檢或實驗室檢查結果的過程，其方法有訪問法、信訪法或電話訪問法。資料的整理：依據(jù)研究目的和設計對研究資料的完整性、規(guī)范性和真實性進行核實，進一步錄入、歸類，使其系統(tǒng)化、條理化，便于進一步分析。

資料整理時注意以下對象的資料：不合格（ineligibility）的研究對象：不符合納入標準者、一次也沒有接受干預措施或沒有任何數(shù)據(jù)者，剔除不依從（noncompliance）的研究對象：研究對象在隨機分組后，不遵守試驗所規(guī)定的要求失訪（losstofollow-up）的研究對象：盡量減少，要求失訪率低于10%表6-2隨機對照干預試驗實際依從和分組A治療B治療實際依從情況未完成A治療或改為B治療完成A治療完成B治療未完成B治療或改為A治療資料整理后分組①②③④1）意向性分析（intention-to-treat(ITT)analysis）：比較①組+②組與③組+④組，它反映了原來試驗意向干預的效果。如A干預措施確實有效，該種分析往往會低估其效果。2）遵循研究方案分析（per-protocol(PP)analysis）：比較②組和③組，而不分析

①組和④組。它只對試驗依從的人進行分析，能反映試驗藥物的生物效應，但由于提出不依從者，可能高估干預的效果。3）接受干預措施的分析：比較①組+④組與②組+③組。它是對接受了實際干預措施者進行分析。但因為比較的對象非隨機分組