第一講 藥物流緒論

第一章緒論一、流行病學定義流行病學是研究疾病、健康及衛(wèi)生事件在人群中的分布及其確定因素、制定合理的預防和控制疾病、促進健康的對策與措施并評價其效果的一門科學。二、流行病學思維方式1、宏觀的思維方式

流行病學定義中“群體”與“分布”是其宏觀思維方式的體現(xiàn)。流行病學服務于衛(wèi)生決策時的全方位思考，是宏觀思維的另一方面。同樣，對一個制藥商或藥物銷售商，在制定生產(chǎn)什么藥物、制定銷售方案等均要應用到流行病學的宏觀思維方式。2、對比的思維方式

有比較才有鑒別，比較是科學的精髓，也是流行病學分析的核心。流行病學研究是通過比較分析這一嚴密的邏輯思維推論過程來判斷因果關(guān)系的。流行病學研究中通常應用到的歸納、推理方法均是建立在比較基礎(chǔ)上的。流行病學中所強調(diào)的比較不是簡單的比較，而是非常重視比較組之間的均衡性和可比性，任何不具可比性的比較所得出的結(jié)論都是站不住腳的。概率統(tǒng)計的思維方式由于衛(wèi)生事件的發(fā)生可以是由多種因素造成的，因此往往一組觀察結(jié)果可以推出幾種結(jié)論，其推論則是不確定的，這意味著對衛(wèi)生事件的發(fā)生從必然性的認識進入到或然性的認識。對疾病發(fā)生的認識是要了解包括確定性，或然性，模糊性在內(nèi)的全部客觀規(guī)律、從病因推論的確定性到不確定性，形成了解決或然性關(guān)系和模糊性關(guān)系的概率統(tǒng)計思維方式。概率計算是以頻率解釋為基礎(chǔ)，是表示未來個別事件的一種預見或者假定等等。

概率統(tǒng)計思維方式的重要性：為研究人群中疾病現(xiàn)象的復雜性和發(fā)展趨勢提供了嚴密的科學方法。在研究疾病發(fā)生的或然關(guān)系時，用統(tǒng)計的方法來描述事物的整體趨勢，掌握大數(shù)現(xiàn)象的變化規(guī)律，從而深化對疾病在人群中發(fā)生的本質(zhì)屬性的認識。概率統(tǒng)計的思維方式的另一表現(xiàn)形式就是定性思維和定量思維的統(tǒng)一。人類總是從認識事物的性質(zhì)開始，再進到認識數(shù)物的空間形式和數(shù)量關(guān)系，要考察數(shù)物的量，就必須應用數(shù)學方法。三、藥物流行病學的定義與范疇

藥物流行病學是運用流行病學的原理與方法研究人群中藥物的利用及其效應的應用科學。研究內(nèi)容：人群中藥物利用情況和藥物效應分布；研究的最終目標是給醫(yī)療單位、預防保健部門、藥政管理部門及社會大眾提供有關(guān)人群中藥物利用及藥品安全性、有效性的信息，為合理用藥提出有利的意見和建議，從而使藥品的開發(fā)、生產(chǎn)、經(jīng)營、管理及使用更趨于合理。工作重點：是藥物不良反應(adversedrugreaction,ADR)監(jiān)測在深度和廣度上獲得發(fā)展和提高。四、藥物流行病學的產(chǎn)生背景

1藥物作用的兩重性有益作用（治療效果）（beneficial)不良作用(adverse)這兩種作用在不同的使用目的中是可以轉(zhuǎn)化的。不存在無不良作用的藥物，“沒有不良作用的藥物”是不會存在對人群有價值的治療與預防作用的。認識藥物作用的兩重性是正確評價藥物和合理用藥的理論基礎(chǔ)。2、藥源性危害

ADR以及不合理用藥所致的藥物毒性反應，輕則引起不適，重則可以致命，統(tǒng)稱為藥源性危害（drugmisadventure)或藥害。

兩千多年前我國醫(yī)藥文獻中就有藥毒同源的記載。真正注意到藥品的安全性只是近幾十年的事。醫(yī)學史中也記載著多次由藥物造成致病、致殘、致死的事件，給人們留下了沉痛教訓WHO（1970）指出：全球死亡的患者中有三分之一不是死于疾病本身，而是死于不合理用藥。由于以前沒有健全的藥物不良反應監(jiān)察報告網(wǎng)絡(luò)，有些常用藥（汞、銀等制劑）的嚴重毒性在人群中使用一兩代人、歷時數(shù)十年才被發(fā)現(xiàn)。說明加強藥物流行病學研究，落實藥物不良反應監(jiān)察工作的必要性和緊迫性。

1.震驚世界的“反應停事件”

60年代初期，德國，加拿大，日本，歐洲，澳洲南美洲等17國的妊娠婦女用沙立度胺（Thalidomide）即反應停治療妊娠嘔吐造成畸形嬰兒，全部長骨缺損，如無臂和腿，形同海豹“海豹肢畸形”共10000余例，其中德6000例，日1000例2.30年代美國磺胺酏（yi)劑引起腎功能衰竭致107人死亡。1937年美國田納西M－assengill公司用二甘醇（Diethyleneglycol）代替乙醇和糖制備磺胺酏劑，服藥后致107例死亡，尸檢表明腎臟嚴重損害，死于尿毒癥，主要是二甘醇在體內(nèi)經(jīng)氧化代謝成草酸致腎損害所致。3.60年代末，日本的氯碘羥喹（Clioquinol）致11000多人亞急性脊髓視神經(jīng)?。⊿MON）。早在1933年，日本利用氯碘羥喹治療阿米巴藥上市，后又發(fā)現(xiàn)本品可治療與預防旅行者腹瀉。60年代末70年代初出現(xiàn)許多亞急性脊髓視神經(jīng)病，嚴重者失明。1967年日政府成立專門委員會（藥理學，神經(jīng)藥理學，神經(jīng)病學，流行病學，統(tǒng)計學等專家64人）進行流行病等調(diào)查，弄清氯碘羥喹與SMON因果關(guān)系。前后11000人受害、死亡數(shù)百人，最后制藥企業(yè)賠償1195億日元。4.50年代初孕激素（黃體酮、安宮黃體酮）與女嬰外生殖器男性化藥害。1950年美霍普金斯大學醫(yī)院婦產(chǎn)科和內(nèi)分泌（兒科）發(fā)現(xiàn)不少女嬰、女童外生殖器男性化，醫(yī)生以為是陰陽人。直到青春期時女性特征明顯，手術(shù)探查發(fā)現(xiàn)，內(nèi)分泌系統(tǒng)為女性。經(jīng)流行病學調(diào)查發(fā)現(xiàn)，600多名畸形女嬰的母親在妊娠期均使用過孕激素保胎有關(guān)。70年代～80年代溫州市用四咪唑（Tetramizole）引發(fā)遲發(fā)性腦病

此病在溫州市流行20多年，原因不明“腦炎”數(shù)百例，全國其他11個省市也報告了四咪唑和左旋米唑引起“腦炎”300多例，經(jīng)調(diào)查引起遲發(fā)性腦炎發(fā)病率（4.58/百萬）雖不算高，但可致殘致死，1982年國家衛(wèi)生部宣布淘汰四咪唑后“腦炎”發(fā)病率急劇下降個世紀90年代統(tǒng)計，我國由于藥物致聾、致啞兒童達180余萬人藥物致耳聾占60％，約100萬人并每年以2－4萬遞增。

原因主要是抗生素致聾，氨基甙素（包括慶大霉素，卡那霉素等）占80％。新霉素滴耳，沖洗傷口也可致耳聾，紅霉素，萬古霉素，多粘菌素B，阿斯匹林等均可發(fā)生耳毒性。

藥物不良反應的發(fā)生以及被發(fā)現(xiàn)和采取措施之間有一滯后期，滯后現(xiàn)象的原因：1）管理上的松弛，導致應能較早發(fā)現(xiàn)與處理的問題得不到及時的處理。2）藥害的出現(xiàn)有較長的潛伏期，如保胎藥乙烯雌酚，使宮內(nèi)受到藥物作用的女性胎兒在出生后13~22年才發(fā)生陰道癌。目前，我國約有殘疾人5000~8000萬，其中三分之一為聽力殘疾，其致聾原因60%~80%與使用過某些抗生素有關(guān)。這是齊齊哈爾第二制藥廠的外景（2008年5月13日攝）。5月13日晚，因生產(chǎn)假藥“亮菌甲素注射液”而造成廣東省部分用藥患者出現(xiàn)嚴重不良反應的齊齊哈爾第二制藥有限公司被當?shù)毓膊块T查封停產(chǎn)。這家公司生產(chǎn)的假藥“亮菌甲素注射液”以及其他所有藥品已經(jīng)在全國范圍內(nèi)被停止銷售。

2006年4月19日，廣州中山大學附屬第三醫(yī)院按廣東省醫(yī)療機構(gòu)藥品集中招標中心的規(guī)定，開始采用在藥品采購中唯一中標的“齊二藥”亮菌甲素注射液。65名陸續(xù)使用該藥品的患者，部分出現(xiàn)了腎衰竭等嚴重癥狀，13名患者死亡，2人病情加重（今年（2008）1月一人死亡）。同年5月，“齊二藥”亮菌甲素注射液被認定為假藥，全國緊急查封。“亮菌甲素注射液”主要用于治療急性膽囊炎和慢性膽囊炎發(fā)作，以往使用過程中很少發(fā)現(xiàn)有不良反應。備受關(guān)注的“齊二藥”假藥案刑事部分，2008年4月在廣州中院一審宣判。齊二藥總經(jīng)理、副總經(jīng)理等5人分別因重大責任事故罪被判七年至四年不等的有期徒刑。幾名被告庭上頻出驚人之語，令法庭數(shù)度嘩然。采購員說自己根本看不懂化驗資料，驗藥的化驗室主任陳XX學歷是初一。

在生產(chǎn)中，經(jīng)他批準買回來的藥品輔料，經(jīng)過了“看不懂質(zhì)量報告”的采購員、“初中文化”的化驗室主任和趕著生產(chǎn)把“不合格（原料）也當合格”的老總，最終生產(chǎn)出表面上安全合格的藥品，并堂而皇之地通過合法的流通渠道，注入亟待得到救治的患者體內(nèi)，最終在廣州成為殺人的毒藥，導致13人死亡。

牛人牛語“這就好比買豬肉，你去買兩斤豬肉，懷疑里面有豬肉精，難道你會去養(yǎng)豬場實地考察嗎？”——副總經(jīng)理郭興平這樣比喻采購藥品原料■如此藥廠采購員鈕XX：根本看不懂化驗資料化驗室主任陳XX：初中學歷，沒受過什么培訓副總經(jīng)理朱XX：公司慣例是產(chǎn)品檢驗不合格也要按合格開

廣州市中院認為，中山三院、醫(yī)保公司和金蘅源公司作為銷售者，應對受害者承擔連帶賠償責任。生產(chǎn)者齊二藥公司和銷售者中山三院、醫(yī)保公司及金蘅源公司共需賠償原告350余萬元。中山大學、中山三院相關(guān)負責人和中山三院代理人蔡彥敏律師表達了不同看法。中山大學、中山三院相關(guān)負責人認為，在使用齊二藥假藥前，院方長期使用云南某藥廠的同類藥品并無質(zhì)量問題，但行政部門規(guī)定：醫(yī)院必須從2006年4月1日起改用齊二藥生產(chǎn)的亮菌甲素，醫(yī)院如果不使用將受到處罰。因此，醫(yī)院不具備使用藥品的自主選擇權(quán)，與銷售行為存在很大差別，是假藥的使用者、受害者而不是銷售者。雖然新聞報道都將“亮菌甲素注射液”稱為“假藥”，但嚴格來說它不是，而只是“劣藥”。因為齊二藥旗下的120多種注射液都已經(jīng)通過了國家檢驗，都赫然標著“國藥準字”的大印。站在老百姓的角度，這就是國家權(quán)威部門對藥品安全和質(zhì)量提供的一種“政府擔?！?，老百姓買藥吃藥只能認這個?，F(xiàn)在的問題似乎是，公民的肚子成了假藥安檢器。什么藥出了毛病，首先都是患者的身體起了反應，每一次重大的公共衛(wèi)生事件，公民都成了信號燈。這說明，國民健康待遇也還存在