癌性惡病質(zhì)臨床研究進(jìn)展(2014-10-02)

癌性惡病質(zhì)臨床研究新進(jìn)展李蘇宜安徽省腫瘤醫(yī)院腫瘤營養(yǎng)與代謝治療科（合肥230031）腫瘤臨床常見體重丟失30-90%（因疾病種類不同而不同）形式惡病質(zhì)單純熱卡-蛋白缺乏營養(yǎng)不良原因：疾病相關(guān)治療相關(guān)消化道腫瘤、胰腺癌、癌性消化道梗阻化放療口腔、消化道粘膜重度損傷消化系腫瘤根治術(shù)、化放療后腸功能不全Weightlossinprevious6months%Patientswithweightloss不同惡性腫瘤患體重丟失頻率、程度大腸癌前列腺癌SCLCNSCLC胰腺癌不可測量胃癌可測量胃癌小于5%5-10%大于10%DeWysetal:AmJMed1980;69:491-497.惡性腫瘤患者異常代謝狀態(tài)能量-營養(yǎng)素代謝異常：熱量、氮量需求增加：疾病相關(guān)、治療相關(guān)熱量、氮量攝入減少：疾病相關(guān)、治療相關(guān)、心理相關(guān)營養(yǎng)素?cái)z入譜非常態(tài)：疾病相關(guān)、治療相關(guān)、認(rèn)知相關(guān)

干擾抗腫瘤治療實(shí)施生存質(zhì)量下降代謝干預(yù)：提升晚期患者抗腫瘤療效的切入點(diǎn)內(nèi)容描述癌性惡病質(zhì)能量營養(yǎng)素代謝異常破解困局的思路描述癌性惡病質(zhì)一種綜合癥：慢性進(jìn)行性體重下降，脂肪和肌肉群進(jìn)行性消耗，以瘦體重丟失為主，伴厭食、乏力，貧血、低蛋白血癥。體重下降與攝食減少程度不符英國KennethFearon分期惡病質(zhì)前期：體重下降≤5%并存在厭食或糖耐量下降惡病質(zhì)期：6個月內(nèi)體重下降＞5%

或基礎(chǔ)BMI＜20者+體重下降＞2%

或體重下降＞2%+肌肉減少難治期：伴瘦體重丟失消耗狀態(tài)，疾病終末期KennethFearonetalDefinitionandclassificationofcancercachexia:aninternationalconsensus

/oncologyPublishedonlineFebruary5,2011DOI:10.1016/S1470-2045(10)70218-7描述癌性惡液質(zhì)定義6個月體重下降超過5%體重指數(shù)（BMI）小于20+體重下降大于2%四肢骨骼肌指數(shù)符合肌肉減少癥（男性<7.26kg/m2；女性<5.45kg/m2）+體重下降大于2%分期KennethFearonetalDefinitionandclassificationofcancercachexia:aninternationalconsensus

/oncologyPublishedonlineFebruary5,2011DOI:10.1016/S1470-2045(10)70218-7描述癌性惡液質(zhì)80%晚期患者發(fā)生，20%死亡直接關(guān)聯(lián)異常代謝特點(diǎn)：

脂肪和肌肉同等丟失，甚至僅肌肉蛋白分解消瘦與攝食減少程度不符：厭食率15%～40%，非主因

單純額外供能不能逆轉(zhuǎn)單純消瘦：3/4由脂肪丟失，小部分肌肉丟失所致描述癌性惡液質(zhì)軀體和內(nèi)臟蛋白消耗，組織結(jié)構(gòu)和器官功能受損患者化療耐受性下降腸功能不全、免疫力下降：患者易感性增加易致多臟器功能衰竭生存質(zhì)量下降生存期縮短描述癌性惡病質(zhì)腫瘤病灶分泌直接分解機(jī)體組織的因子導(dǎo)致機(jī)體全身炎性反應(yīng)細(xì)胞因子宿主的應(yīng)激反應(yīng)全身炎性反應(yīng)激活神經(jīng)內(nèi)分泌應(yīng)激反應(yīng)激活機(jī)體荷載“活力”腫塊：“萬惡之源”描述癌性惡病質(zhì)腫瘤/機(jī)體產(chǎn)生多細(xì)胞因子致能量營養(yǎng)素代謝異常及厭食已知參與因子：TNF-α：與厭食、脂肪消耗、無脂體重降低、死亡有關(guān)IFN-γ：與厭食、脂肪消耗、生存期縮短有關(guān)，與蛋白消耗無關(guān)脂肪動員因子：快速耗竭脂肪蛋白質(zhì)動員因子：直接降解肌肉蛋白IL-6：提高蛋白降解，與體重下降、脂肪消耗相關(guān)IL-1：類似于TNF-α能量營養(yǎng)素代謝異常蛋白質(zhì)代謝異常機(jī)體蛋白質(zhì)分解加速，負(fù)氮平衡發(fā)生氨基酸代謝異常，血清氨基酸譜異常糖代謝異常腫瘤組織以葡萄糖為能量底物，酵解方式獲取熱卡，產(chǎn)大量乳酸乳酸以糖異生途徑生成葡萄糖機(jī)體胰島素抵抗脂肪代謝異常機(jī)體內(nèi)源性脂肪消耗，儲備減少外源性脂肪利用差能量消耗增高不同類型腫瘤機(jī)體能量消耗變化存在差異患者總體處于高代謝狀態(tài)葡萄糖蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)化增加,脂解增強(qiáng),糖原合成加速等耗能過程是病理基礎(chǔ)脂肪降解↑脂肪氧化↑機(jī)體體脂儲存↓脂肪酸利用↑蛋白質(zhì)合成和分解↑負(fù)氮平衡蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)變率↑骨骼肌、內(nèi)臟蛋白消耗↑血漿氨基酸譜異常葡萄糖是腫瘤細(xì)胞唯一能量來源Warburg效應(yīng)：糖異生作用增強(qiáng)胰島素抵抗腫瘤病灶分泌炎性反應(yīng)細(xì)胞因子、機(jī)體組織分解因子機(jī)體發(fā)生全身炎性反應(yīng)、神經(jīng)內(nèi)分泌應(yīng)激反應(yīng)激活減少炎性因子分泌/表達(dá)解除胰島素抵抗強(qiáng)化促合成代謝過程促能量/營養(yǎng)素吸收利用能量營養(yǎng)素代謝異常蛋白質(zhì)代謝改變骨骼肌萎縮、內(nèi)臟蛋白消耗、瘦組織群下降低蛋白血癥、蛋白質(zhì)合成減少和分解增加蛋白轉(zhuǎn)化率升高血漿氨基酸譜異常機(jī)體負(fù)氮平衡能量營養(yǎng)素代謝異常蛋白質(zhì)代謝改變骨骼肌（成人體重40%）內(nèi)源性氮丟失主要場所，惡病質(zhì)主因惡性程度高、臨床分期晚者：機(jī)體蛋白質(zhì)丟失速度快蛋白丟失程度與病人短生存時間密切相關(guān)宿主蛋白分解為腫瘤代謝提供底物，用于患者肝臟合成腫瘤相關(guān)蛋白和急性相反應(yīng)蛋白（對炎癥的一種代償反應(yīng)）血漿氨基酸譜變化：血漿色氨酸濃度增高在進(jìn)行性營養(yǎng)物質(zhì)消耗中起關(guān)鍵性作用。色氨酸是大腦5-羥色胺前體物質(zhì)，而5-羥色胺可刺激下丘腦飽食中樞，引起厭食能量營養(yǎng)素代謝異常腫瘤病人蛋白質(zhì)降解至少三條獨(dú)立機(jī)制：溶酶體蛋白酶途徑鈣依賴的蛋白酶途徑ATP-泛素-蛋白酶體途徑主要機(jī)制TNF-α、IL-1、IL-6、IFN-γ以及蛋白降解誘導(dǎo)因子等觸發(fā)該途徑，參與癌性蛋白質(zhì)代謝泛素泛素活化酶(E1)，泛素偶連酶(E2)，泛素-蛋白連接酶(E3)蛋白酶體(proteasome)惡病質(zhì)狀態(tài)下，E3、E2表達(dá)明顯上調(diào)；泛素結(jié)合靶蛋白速率上調(diào)50%能量營養(yǎng)素代謝異常泛素蛋白酶體途徑介導(dǎo)蛋白降解調(diào)節(jié)胞內(nèi)蛋白水平與功能重要機(jī)制調(diào)控”參與者”：泛素及其啟動酶系統(tǒng)和蛋白酶體系統(tǒng)泛素啟動酶系統(tǒng)：活化并將泛素結(jié)合到待降解蛋白，形成靶蛋白多聚泛素鏈，即泛素化蛋白酶體系統(tǒng)：識別已泛素化蛋白并降解之反調(diào)節(jié)：胞內(nèi)解離泛素鏈分子去泛素化蛋白酶能量營養(yǎng)素代謝異常泛素—蛋白酶體途徑介導(dǎo)蛋白降解胞質(zhì)和胞核內(nèi)依賴ATP、非溶酶體途徑蛋白降解通路降解變性、異常、短暫起作用蛋白質(zhì)降解植物色素、轉(zhuǎn)錄因子、內(nèi)膜蛋白和細(xì)胞周期蛋白轉(zhuǎn)錄水平調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)降解蛋白質(zhì)穩(wěn)定狀態(tài)的調(diào)節(jié)程序性細(xì)胞死亡細(xì)胞周期控制和脅迫響應(yīng)能量營養(yǎng)素代謝異常泛素—蛋白酶體途徑上游調(diào)節(jié)因子能量營養(yǎng)素代謝異常糖代謝異常葡萄糖酵解：唯一能量獲取方式“Warburg效應(yīng)”：腫瘤細(xì)胞有氧條件仍大量攝取葡萄糖并產(chǎn)生乳酸Cori循環(huán)：糖酵解通路產(chǎn)生大量乳酸，后者通過糖異生作用再生成葡萄糖惡病質(zhì)者50%葡萄糖轉(zhuǎn)化由Cori循環(huán)完成，60%乳酸再次進(jìn)入Cori循環(huán)

Cori循環(huán)浪費(fèi)能量：1mol葡萄糖酵解僅生成2molATP，乳酸再合成葡萄糖需消耗6molATP，每一次循環(huán)有4個高能磷酸鍵的損失

能量營養(yǎng)素代謝異常糖代謝異常