口腔扁平苔蘚發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展

口腔扁平苔蘚發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展

扁平口腔（olp）是一種慢性炎癥性口腔粘膜疾病，臨床上以白色斑點(diǎn)和條紋為主。其組織學(xué)特征是上皮基底細(xì)胞的液化變性和固有層T淋巴細(xì)胞的帶狀浸潤。由于該病的發(fā)病機(jī)制尚無定論,故臨床治療問題仍有待解決。但OLP中T淋巴細(xì)胞浸潤的現(xiàn)象提示細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)與該病的發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)。研究認(rèn)為OLP病損區(qū)浸潤的T淋巴細(xì)胞是已被激活的CD4+和CD8+兩個(gè)重要亞群。T細(xì)胞在OLP病損的激活及其產(chǎn)物(細(xì)胞因子)對(duì)病損的進(jìn)一步發(fā)展和擴(kuò)展有重要影響。細(xì)胞因子(Cytokine,CK)是指由活化的免疫細(xì)胞(如單核/巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞、B細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞等)和一些非免疫細(xì)胞(如血管內(nèi)皮細(xì)胞、表皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞等)經(jīng)刺激而合成、分泌的一類生物活性物質(zhì)。細(xì)胞因子多為小分子多肽或糖蛋白,具有廣泛的生物學(xué)效應(yīng),在介導(dǎo)和調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答及炎癥反應(yīng)方面發(fā)揮重要作用。因此,從細(xì)胞因子的角度研究OLP的發(fā)病機(jī)制也是當(dāng)前研究較為活躍的領(lǐng)域。1.il-2與t具有間的互聯(lián)互通白介素(Interleukin,IL)是由淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞或其他非單核細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子,在細(xì)胞間相互作用,在免疫調(diào)節(jié)及炎癥過程中起重要的調(diào)節(jié)作用,與許多疾病發(fā)生發(fā)展的關(guān)系已成為近年的研究熱點(diǎn)。在IL與OLP發(fā)病機(jī)理關(guān)系的研究中,IL-2的作用亦不容忽視。IL-2具有多種生物學(xué)活性,在機(jī)體的免疫應(yīng)答中起重要作用。IL-2與T細(xì)胞膜上的IL-2受體(IL-2R)結(jié)合后才能發(fā)揮其生物學(xué)效應(yīng),激活T細(xì)胞,既誘導(dǎo)自身分泌,又促進(jìn)其它細(xì)胞因子釋放,形成龐大的級(jí)聯(lián)反應(yīng)體系。管志江等在對(duì)22例OLP的活檢組織標(biāo)本用免疫組化方法對(duì)OLP的局部免疫狀況進(jìn)行研究時(shí)發(fā)現(xiàn),OLP病損區(qū)浸潤T細(xì)胞表面有IL-2R的表達(dá)(15/22),早期病損中陽性細(xì)胞較晚期病損中的著色明顯,提示IL-2R的表達(dá)程度可能與病程有關(guān),且IL-2R的表達(dá)對(duì)T細(xì)胞在OLP病損內(nèi)聚集及局部免疫反應(yīng)的啟動(dòng)、調(diào)節(jié)有重要影響。賴紅昌等對(duì)20例OLP患者使用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)方法(ELISA)檢測其血清可溶性IL-2受體(sIL-2R),sIL-2R可與細(xì)胞膜上的IL-2R競爭結(jié)合IL-2,作為封閉因子中和活化的T細(xì)胞周圍的IL-2,所以是重要的免疫抑制物,抑制T細(xì)胞的增殖反應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn),OLP發(fā)病過程中,sIL-2R顯著升高,尤其是當(dāng)OLP患者局部黏膜充血、糜爛嚴(yán)重時(shí)最為明顯,而恢復(fù)期sIL-2R有所降低,提示sIL-2R與OLP病情波動(dòng)及免疫功能狀態(tài)變化有密切關(guān)系。2.tnf-與os細(xì)胞增殖相關(guān)研究腫瘤壞死因子(Tumornecrosisfactor,TNF)因能引起腫瘤組織出血性壞死而得名。TNF根據(jù)其來源和結(jié)構(gòu)的不同,可分為TNF-α和TNF-β兩種,其中與OLP的發(fā)病密切相關(guān)的主要是TNF-α。TNF-α是一種分子量為17kD的蛋白質(zhì),它的來源極為廣泛,包括巨噬細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、郎罕氏細(xì)胞和角質(zhì)細(xì)胞。臨近微血管床的肥大細(xì)胞釋放的TNF-α能誘導(dǎo)或上調(diào)內(nèi)皮細(xì)胞的粘附分子的表達(dá),從而引導(dǎo)脈管系統(tǒng)中T淋巴細(xì)胞遷移。TNF-α還能誘導(dǎo)細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞的分化,增強(qiáng)單核細(xì)胞的細(xì)胞毒作用,激活淋巴因子活性殺傷細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞。TNF-α還刺激靶細(xì)胞產(chǎn)生IL-1、IL-6、IL-8和TNF-α本身。Sklavounou等對(duì)22例OLP患者活檢組織標(biāo)本用免疫組化的方法來檢測組織中的TNF-α。在22例OLP的標(biāo)本中有17例的角化細(xì)胞表達(dá)TNF-α,而所有的對(duì)照組織皆為TNF-α染色陰性,由此可推斷TNF-α與OLP的發(fā)病機(jī)理有關(guān)。李海如等檢測了29例非糜爛型和23例糜爛型OLP患者血清TNF-α水平,發(fā)現(xiàn)這兩型患者血清TNF-α的水平明顯高于正常人。而Sugermann等對(duì)11名OLP患者血清的TNF-α濃度檢測時(shí)發(fā)現(xiàn),僅有兩名患者血清中的TNF-α水平高于正常。TNF-α作為參與炎性反應(yīng)和免疫調(diào)節(jié)、免疫應(yīng)答的重要的細(xì)胞因子,它與OLP發(fā)生、發(fā)展的關(guān)系仍有待進(jìn)一步研究。3.抗炎與釋放組織胺趨化因子(Chemokines)是一類小分子細(xì)胞產(chǎn)物,其超家族可分為C-X-C(α)、C-Cc(β)、C(γ)、和C-X3-C四大類。RANTES為屬C-C亞家族的趨化因子。它有多種受體,RANTES與受體結(jié)合可引起白細(xì)胞的遷移,介導(dǎo)炎癥反應(yīng)的發(fā)生,對(duì)單核細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞、記憶T細(xì)胞、嗜酸粒細(xì)胞、嗜堿粒細(xì)胞均有強(qiáng)烈的趨化作用。同時(shí),它誘導(dǎo)肥大細(xì)胞釋放組織胺。Zhao等研究發(fā)現(xiàn),OLP病損中的T細(xì)胞表達(dá)RANTS的mRNA,RANTES觸動(dòng)了肥大細(xì)胞的脫顆粒,抗-RANTES抗體抑制OLP病損T細(xì)胞的上清液誘導(dǎo)的肥大細(xì)胞脫顆粒。該研究首先揭示OLP病損T細(xì)胞產(chǎn)生和分泌RANTES觸動(dòng)了肥大細(xì)胞的脫顆粒。脫顆粒的肥大細(xì)胞釋放TNF-a上調(diào)OLP病損T細(xì)胞RANTS的分泌。這樣的循環(huán)機(jī)制可能是疾病慢性發(fā)展的基礎(chǔ)。研究還發(fā)現(xiàn)在炎癥發(fā)展過程中,RANTES及其受體與T細(xì)胞和肥大細(xì)胞的遷移和聚集有關(guān)。RANTES的表達(dá)可使OLP中的炎癥細(xì)胞存活延長,促使疾病轉(zhuǎn)入慢性過程。4.tnf-和il-6對(duì)osd-1和il-6的調(diào)節(jié)作用細(xì)胞因子的特性之一就是細(xì)胞因子以網(wǎng)絡(luò)的形式發(fā)揮作用,細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)主要通過以下3種方式:①一種細(xì)胞因子誘導(dǎo)或抑制另一種細(xì)胞因子的產(chǎn)生;②調(diào)節(jié)自身受體的表達(dá),誘導(dǎo)或抑制其他細(xì)胞因子受體的表達(dá);③各種細(xì)胞因子的生物學(xué)活性之間存在著協(xié)同或拮抗作用。在OLP中,也存在著細(xì)胞因子的網(wǎng)絡(luò)作用。Yamamoto等研究發(fā)現(xiàn),OLP中浸潤性單核細(xì)胞被IL-1β和IL-6、粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)刺激產(chǎn)生更多的TNF-α;被IL-1β和GM-CSF刺激產(chǎn)生更多的IL-6;被IL-1β和IL-6刺激產(chǎn)生更多的GM-CSF。由肥大細(xì)胞來源的TNF-α可影響T細(xì)胞的細(xì)胞因子和趨化因子的分泌。TNF-α能上調(diào)IL-1、IL-6、TNF本身的產(chǎn)生,還能上調(diào)OLP病損中T細(xì)胞RANTES的分泌。IL-2能誘導(dǎo)殺傷細(xì)胞產(chǎn)生IFN-γ、TNF-α等細(xì)胞因子。IL-6可增加T細(xì)胞IL-2產(chǎn)生和IL-2R的表達(dá)。綜上所述,細(xì)胞因子和OLP的發(fā)生、發(fā)展的過程有著重要的聯(lián)系。雖然OLP的發(fā)病機(jī)制尚未明確,但現(xiàn)在許多研究認(rèn)為OLP的病理變化主要是一個(gè)細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)過程。而在免疫應(yīng)答過程中,細(xì)胞因子對(duì)于細(xì)胞間的相互作用、細(xì)胞的生長、分化以及遷移具有重要的調(diào)節(jié)作用。通過對(duì)細(xì)胞因子的研究,將有助于進(jìn)一步研究OLP的發(fā)病機(jī)制,并且有可能將研究結(jié)果運(yùn)用到治療中去。在口腔扁平苔蘚的局部病變組織中可檢測到較多的IL-6。Karagouni等在比較31名OLP患者和23個(gè)健康志愿者的外周血單核細(xì)胞(PBMC)的不同活性參數(shù)時(shí)發(fā)現(xiàn),在OLP的血清中可以檢測到IL-6濃度增加。Yamamoto研究發(fā)現(xiàn)OLP病人的口腔病損角化細(xì)胞比慢性炎癥、非炎癥的牙齦角化細(xì)胞產(chǎn)生更多的IL-6。IL-6是一種復(fù)合功能型的非特異性介質(zhì),可被認(rèn)為是宿主在受到傷害后早期由一系列細(xì)胞包括角化細(xì)胞釋放的