艾滋病合并巨細胞病毒病臨床診療的專家共識

艾滋病合并巨細胞病毒病臨床診療的專家共識“十三五”國家科技重大專項艾滋病機會性感染課題組摘要:巨細胞病毒(cytomegalovirus,CMV)感染在免疫功效嚴重缺點的艾滋病(acquiredimmunodeficiencysyn-drome,AIDS)患者中相稱普遍,可累及全身多個器官系統(tǒng)如眼部?肺部?消化系統(tǒng)以及神經(jīng)系統(tǒng)等,體現(xiàn)為不同類型的巨細胞病毒病(cytomegalovirusdisease,CMVD),播散性感染亦相稱常見,含有高致殘性和高致死性的特點.與免疫正常人群感染CMV后多呈隱性感染不同,艾滋病合并巨細胞病毒病(AIDS/CMVD)在流行病學(xué)?發(fā)病機制?臨床特性?診療與鑒別診療?治療和防止等方面均含有一定特殊性,且現(xiàn)在尚缺少系統(tǒng)的指南性文獻可供參考.本共識在綜合現(xiàn)有文獻與課題研究成果基礎(chǔ)上,就AIDS/CMVD的流行狀況?發(fā)病機制?臨床特性?診療?治療和防止等內(nèi)容進行具體敘述,以期為該疾病臨床診療提供參考.關(guān)鍵詞:艾滋病;巨細胞病毒病;診療;治療;共識艾滋病患者由于免疫功效嚴重受損,感染巨細胞病毒(cytomegalovirus,CMV)后可引發(fā)播散性或局限性終末器官疾病,統(tǒng)稱為巨細胞病毒病(cytomegalovirusdisease,CMVD).CMVD可累及全身多個器官系統(tǒng),如眼部?肺部?消化系統(tǒng)以及神經(jīng)系統(tǒng)等,含有高致殘性和高致死性的特點.即使在抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療(antiretroviraltherapy,ART)較為普及的今天,CMVD仍然是世界各國面臨的嚴峻問題,特別是在資源相對有限的發(fā)展中國家.由于艾滋病病情的特殊性與復(fù)雜性等因素,該類人群合并CMVD時在臨床特性?診療方法和預(yù)后影響因素等方面與非HIV(humanimmunodeficiencyvirus)感染人群的CMVD存在較大差別.然而,有關(guān)艾滋病人群合并CMVD的臨床特性?診療?治療?ART啟動時機和免疫重建炎癥綜合征等尚缺少系統(tǒng)性文獻可供參考.本共識在綜合有關(guān)文獻?最新研究進展和本課題部分研究成果基礎(chǔ)上,就艾滋病合并CMVD的流行狀況?發(fā)病機制?診療?治療和防止等方面內(nèi)容進行具體敘述,以期為艾滋病合并CMVD的臨床診療提供參考.1 流行病學(xué)1.1流行概況CMV在人群中普遍易感,人群中CMV血清陽性率為40%~100%,HIV感染者中CMV血清陽性率明顯高于HIV陰性人群.在發(fā)達國家,幾乎全部HIV陽性的男男同性性行為者均存在CMV感染.加納的一項研究亦發(fā)現(xiàn),超出90%的HIV感染者(286/294)血清CMVIgG抗體呈陽性.萊索托的一項研究發(fā)現(xiàn),205例HIV感染者中CMV血清學(xué)抗體檢測均呈陽性反映.1.2傳染源CMV感染者是唯一傳染源,病毒重要存在于感染者的血液?精液?陰道分泌物?羊水?乳汁?唾液?尿液?眼淚等體液中.1.3傳輸途徑感染途徑重要有4種:(1)母嬰傳輸,涉及宮內(nèi)感染?分娩時和哺乳傳輸;(2)性接觸傳輸;(3)血液及血制品傳輸,如輸血?手術(shù)?器官移植等;(4)親密接觸傳輸,通過接觸含有CMV的體液傳輸.1.4易動人群人群對CMV普遍易感,但在免疫功效正常的人群中較少造成特異性組織器官損害.對于免疫功效缺點患者(如器官及骨髓移植?HIV感染?腫瘤?妊娠及應(yīng)用免疫克制劑等),則可進展為CMVD.2 病原學(xué)特點與發(fā)病機制2.1病原學(xué)特點CMV也被稱為人巨細胞病毒(humancytomegalovirus,HCMV)或人皰疹病毒5型(humanherpesvirus-5,HHV-5),屬于β皰疹病毒亞科,含有典型的皰疹病毒形態(tài),是一種雙鏈DNA病毒.CMV的重要構(gòu)造蛋白可分為衣殼蛋白?被膜蛋白和包膜糖蛋白.CMV自我復(fù)制的周期分為3個階段:即時早期?早期和晚期,與之相對應(yīng)的基因分別為α?β和γ,其體現(xiàn)的產(chǎn)物分別稱為即時早期抗原(IEA)?早期抗原(EA)和晚期抗原(LA).CMV對宿主含有高度種屬特異性,僅能感染人類,可感染人體多個細胞,如多形核白細胞?單核細胞?巨噬細胞?T淋巴細胞?內(nèi)皮血管細胞?腎上皮細胞?平滑肌細胞?神經(jīng)元細胞?成纖維細胞等.CMV感染人體后不易從體內(nèi)去除,體現(xiàn)為持續(xù)性感染或潛伏感染,長久潛伏于髓系細胞中.CMV致病力弱,對免疫功效正常的健康個體并不含有明顯毒力,但當(dāng)宿主免疫功效下降時,原發(fā)感染或潛伏感染激活可造成嚴重的臨床癥狀.2.2發(fā)病機制CMV初次感染人體后,可長久或終身存在于人體內(nèi).在絕大多數(shù)個體中,機體可通過免疫系統(tǒng)有效克制CMV復(fù)制而體現(xiàn)為潛伏感染.但在免疫功效缺點患者中,CMV新發(fā)感染或CMV潛伏感染再激活可快速進展為CMVD,嚴重者甚至造成死亡.在潛伏感染時,病毒基因組持續(xù)存在,CMV以極低水平進行復(fù)制,無法檢測到感染性病毒顆粒的存在,髓系細胞可能是其重要的潛伏場合.CMV長久潛伏感染易引發(fā)機體發(fā)生免疫逃逸.研究表明,CMV通過編碼大量蛋白,下調(diào)T細胞表面HLA抗原體現(xiàn),同時誘導(dǎo)產(chǎn)生HLA同系物,通過干擾被感染細胞表面的抗原呈遞作用而妨礙NK細胞和T細胞的識別,從而逃避宿主免疫應(yīng)答.CMV還可通過模仿NK細胞克制性受體或下調(diào)活化性受體,以逃避NK細胞識別,實現(xiàn)免疫逃逸.另外,CMV還能通過編碼蛋白來制止免疫識別蛋白的裝配和運輸,使其不出現(xiàn)在細胞表面,從而無法被對的識別.Sprague等發(fā)現(xiàn)CMV可通過編碼糖蛋白gp34和gp68逃避宿主的體液免疫,并通過調(diào)節(jié)干擾素等細胞因子,減少感染細胞外多個趨化因子的濃度,從而克制炎性細胞聚集到感染部位.CMV復(fù)雜的免疫逃逸機制使其能在機體內(nèi)長久存在而不被去除.當(dāng)機體平衡被破壞后,潛伏感染可轉(zhuǎn)換為激活狀態(tài),病毒大量復(fù)制并侵襲終末器官,這是艾滋病患者(特別是嚴重免疫功效缺點者)易合并CMVD的重要因素.一項研究顯示,與未發(fā)生CMVD的HIV感染者相比,發(fā)生CMVD的HIV感染者體內(nèi)CD4+T淋巴細胞計數(shù)較低.HIV感染者合并CMVD的高危因素涉及:未啟動ART或者ART失敗?CD4+T淋巴細胞計數(shù)<50個/μL?既往合并其它機會性感染?CMV病毒血癥(高病載水平)以及HIVRNA>100000拷貝/mL等.3 臨床體現(xiàn)艾滋病患者合并CMVD可發(fā)生于各個器官及系統(tǒng)中,累及不同部位時可出現(xiàn)不同的臨床體現(xiàn),同時累及多個部位的CMVD在艾滋病患者也較為常見.在合并CMVD的艾滋病患者中,CMV視網(wǎng)膜炎(cyto-megalovirusretinitis,CMVR)約占85%,CMV有關(guān)性消化系統(tǒng)疾病約占10%,而CMV有關(guān)性神經(jīng)系統(tǒng)疾病?肺炎和腎上腺炎約占5%.3.1CMV病毒血癥CMV病毒血癥是指血液中能夠檢出CMV核酸或CMV抗原,或分離培養(yǎng)出CMV,但缺少明確終末器官病體現(xiàn)的一種感染狀態(tài).病毒血癥在嚴重免疫功效缺點的艾滋病患者中相稱常見,一項研究發(fā)現(xiàn),43.5%(94/216)的艾滋病患者合并CMV病毒血癥.CMV病毒血癥患者多數(shù)無臨床癥狀,少數(shù)可出現(xiàn)發(fā)熱?乏力?肌痛和關(guān)節(jié)痛等臨床體現(xiàn),稱為癥狀性CMV病毒血癥或CMV綜合征.CMV病毒血癥常見于HIVRNA>100000拷貝/mL?CD4+T淋巴細胞<100個/μL的艾滋病患者,是該類人群發(fā)生CM-VD和死亡的重要預(yù)測指標,且CMVDNA定量水平與上述風(fēng)險呈正有關(guān).3.2CMVRCMVR為艾滋病患者中最常見的CMVD,約2/3的患者單側(cè)起病,若不及時治療可進展為雙側(cè).CM-VR早期多無癥狀,進展階段典型體現(xiàn)涉及飛蚊癥?漂浮物?盲點?外周視野缺損或忽然出現(xiàn)的視力下降.若不及時治療,眼底病變持續(xù)進展可發(fā)生進行性全層視網(wǎng)膜壞死?視網(wǎng)膜脫離?視神經(jīng)萎縮,最后造成失明.3.3CMV結(jié)腸炎CMV結(jié)腸炎是僅次于CMVR的常見CMVD,重要體現(xiàn)為體重減輕?厭食?腹痛?腹瀉?全身乏力及發(fā)熱.腸出血和腸穿孔為CMV結(jié)腸炎的嚴重并發(fā)癥,可危及生命.3.4CMV食管炎CMV食管炎重要臨床體現(xiàn)為吞咽疼痛?惡心?嘔血?黑便?發(fā)熱?中上腹或胸骨后不適,有的患者還可出現(xiàn)體重下降.該病常造成食管下括約肌多發(fā)性潰瘍,但也有發(fā)生彌漫性食管炎的報道.3.5CMV腦炎CMV腦炎臨床體現(xiàn)取決于病灶所累及的解剖位置,常體現(xiàn)為癡呆或進行性腦病.在以小神經(jīng)膠質(zhì)結(jié)節(jié)或局灶性實質(zhì)性壞死為特性的CMV腦炎患者中,最突出的臨床體現(xiàn)為癡呆.CMV腦炎引發(fā)的癡呆常體現(xiàn)為嗜睡?精神錯亂和發(fā)熱,病程較艾滋病有關(guān)癡呆進展更快.CMV腦炎可同時伴有腦室炎,出現(xiàn)顱神經(jīng)麻痹或眼球震顫等局灶神經(jīng)體征.CMV腦炎患者發(fā)病前普通有明確的CMV感染史,如眼部?肺部或消化系統(tǒng)等.一項尸檢研究表明,視網(wǎng)膜乳頭周邊病變是CMV腦炎的重要預(yù)測指標,11例CMV腦炎患者中有10例合并CMVR.CMV腦炎未經(jīng)治療者預(yù)后極差,常在診療后數(shù)周內(nèi)死亡.3.6CMV肺炎CMV肺炎常為急性起病,臨床癥狀和體征缺少特異性,多體現(xiàn)為發(fā)熱?干咳?胸悶?呼吸困難?活動后氣促?低氧血癥等.發(fā)病早期肺部體征少但臨床癥狀重,晚期可出現(xiàn)心率增快?呼吸急促?發(fā)紺,肺部或可聞及干濕性啰音.4 實驗室檢查4.1核酸檢測核酸檢測重要涉及CMVDNA和CMVmRNA,采用PCR辦法檢測,含有簡樸快捷?敏捷度高?特異性強?可定量的優(yōu)點,并且能在多個樣本(涉及血液?房水?腦脊液?尿液?組織?白細胞?支氣管灌洗液和糞便等)中進行檢測.核酸檢測可動態(tài)監(jiān)測CMV感染?反映其病毒載量?預(yù)示感染嚴重程度?評定治療效果,在CMV感染診療中含有較高的應(yīng)用價值,臨床應(yīng)用廣泛.CMVDNA陽性無法鑒別活動性感染及潛伏感染,而CMVmRNA陽性可作為活動性感染的指標.4.2抗體檢測抗體檢測涉及CMVIgG和CMVIgM,多采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測,慣用于CMV感染的篩查,對活動性感染及早期診療的價值有限.CMVIgM普通在感染后2~4周才相繼出現(xiàn),6~8周達最高水平,普通在3~6個月內(nèi)降至極低水平或消失.血清中CMVIgM陽性提示近期感染或潛伏性感染激活,IgG陽性提示既往感染.2次血清中IgG效價增加4倍以上或IgM陽性,可輔助診療CMV活動性感染.4.3抗原檢測發(fā)生CMV感染后可先后體現(xiàn)IEA,EA和LA.其中PP65抗原是一種重要的EA,在被CMV感染后6~24h就能夠體現(xiàn)于外周血白細胞中,早于病毒核酸出現(xiàn)在血漿中的時間,并在病毒活動期間持續(xù)存在,治療后隨病毒消失而轉(zhuǎn)陰,蛋白體現(xiàn)水平與病毒載量水平呈正有關(guān).因此,CMVPP65抗原是CMV活動性感染的標志,還可作為指導(dǎo)臨床用藥及監(jiān)測藥品療效的重要指.實驗室重要以單克隆抗體反映識別PP65抗原,通過免疫熒光或免疫酶化學(xué)染色鑒別含有該抗原多肽的白細胞,并對陽性細胞進行計數(shù)來診療CMV感染.其成果易受外周血白細胞數(shù)量的影響,在白細胞減少癥患者中PP65抗原檢出敏感度減少,可出現(xiàn)假陰性成果.同時,為避免敏感性減少,收集的血液樣本需在6~8h內(nèi)解決完畢,故也不合用大樣本檢測.近年來,有實驗室運用流式細胞術(shù)來檢測PP65抗原,只需2h,操作環(huán)節(jié)簡樸,敏捷度和特異性高.4.4病毒分離培養(yǎng)病毒分離培養(yǎng)是診療活動性CMV感染的金原則.該辦法是將血液?房水?腦脊液?尿液等檢測標本接種到含有人纖維母細胞的培養(yǎng)瓶中,通過檢測病毒感染細胞后所出現(xiàn)的病理學(xué)變化進行診療.該辦法特異性高(89%~100%)但敏感性較低(45%~78%),即假陰性率較高.由于實驗條件規(guī)定嚴格?易污染?培養(yǎng)技術(shù)繁雜?耗時長(3周以上)等因素,故臨床應(yīng)用較少,重要用于科學(xué)研究.4.5電鏡檢查電鏡下可觀察到被感染細胞早期胞核增大,內(nèi)質(zhì)網(wǎng)?線粒體輕度腫脹;病變晚期除胞核明顯增大?內(nèi)質(zhì)網(wǎng)高度擴張?核糖體脫落?線粒體重度腫脹以外,還伴有溶酶體增大數(shù)量增多,胞質(zhì)內(nèi)形成多個空泡,部分細胞發(fā)生細胞膜破裂和細胞崩解.另外,被感染細胞內(nèi)還能夠發(fā)現(xiàn)包涵體和病毒顆粒.CMV包涵體的典型體現(xiàn)為:細胞核內(nèi)有包涵體,核周邊出現(xiàn)圍繞的暈圈,類似“貓頭鷹眼”.細胞超微構(gòu)造變化是細胞內(nèi)CMV大量復(fù)制?病毒顆粒增殖活躍的成果.電鏡技術(shù)雖直接?客觀,但對病毒滴度規(guī)定高,且設(shè)備昂貴,故慣用于科學(xué)研究.4.6組織病理學(xué)檢查對腸黏膜?腦?肺或其它組織進行蘇木精-伊紅(HE)染色,被CMV感染細胞中可檢出包涵體,同時可見組織炎癥?損害及壞死等體現(xiàn).該辦法特異度高,但敏感度低,早期診療價值有限.另外,還可通過免疫組化染色法檢測組織中的CMV早期抗原,且敏感度較高.5 診療及鑒別診療5.1CMV病毒血癥CMV病毒血癥同時滿足下列2條即可診療:①血液中CMV核酸?抗原或病毒分離培養(yǎng)檢測成果呈陽性,伴或不伴有發(fā)熱?肌痛等非特異性臨床體現(xiàn);②缺少終末器官受累的臨床體現(xiàn)及證據(jù).CMV病毒血癥需與CMVD相鑒別.診療為CMV病毒血癥者,需篩查常見終末器官受累狀況.如果發(fā)現(xiàn)終末器官受累證據(jù),則應(yīng)同時診療為對應(yīng)器官的CMVD.5.2CMVRCMVR診療需結(jié)合患者全身狀況,由經(jīng)驗豐富的眼科醫(yī)師行眼底鏡檢查,根據(jù)典型眼底體現(xiàn)即可臨床確診,確診率達95%以上.但對于眼底病變不典型者,應(yīng)取房水或玻璃體標本檢測CMVDNA,以明確診療.CMVR可造成視網(wǎng)膜全層的壞死性變化,眼底鏡下典型體現(xiàn)分為2種類型,分別為中央型CMVR(又稱暴發(fā)型CMVR)和外周型CMVR(又稱顆粒型CMVR).中央型CMVR(病灶距離黃斑中心凹<1500μm或鄰近視乳頭)典型體現(xiàn)為“奶酪番茄醬樣”變化,眼底可見發(fā)生在后極部的沿視網(wǎng)膜血管弓分布的黃白色滲出壞死灶,活動性邊沿呈顆粒狀,常伴有視網(wǎng)膜出血和血管鞘(圖1a).外周型CMVR則體現(xiàn)為發(fā)生在視網(wǎng)膜周邊或中周部的白色或黃白色片狀或簇狀滲出壞死灶,可融合,活動邊沿呈顆粒狀,伴或不伴視網(wǎng)膜出血及血管鞘(圖1b).通過裂隙燈顯微鏡對眼前節(jié)進行檢查,大多數(shù)患者可無陽性體現(xiàn).眼底鏡檢查一旦發(fā)現(xiàn)眼底病變,可進一步完善熒光素眼底血管造影術(shù).早期病變區(qū)呈熒光遮蔽,晚期病變區(qū)邊沿?zé)晒馊旧?病變區(qū)內(nèi)視網(wǎng)膜血管熒光素滲漏,出血遮擋熒光.另外,光學(xué)有關(guān)斷層掃描可用于涉及視網(wǎng)膜?視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層?黃斑和視盤等眼后段構(gòu)造的檢查,CMVR重要體現(xiàn)為視網(wǎng)膜出血?視網(wǎng)膜水腫和(或)黃斑脫落?視網(wǎng)膜前膜和視網(wǎng)膜萎縮等圖1艾滋病合并CMVR患者眼底彩相a為中央型CMVR,即眼底鏡檢查可見發(fā)生在左眼后極部的沿視網(wǎng)膜血管弓分布的黃白色滲出壞死灶,活動性邊沿呈顆粒狀,伴有點片狀視網(wǎng)膜出血和血管鞘;b為外周型CMVR,即眼底鏡檢查可見發(fā)生在左眼視網(wǎng)膜鼻側(cè)和顳側(cè)中周部的黃白色簇狀滲出壞死灶,有融合,活動邊沿呈顆粒狀,伴視網(wǎng)膜出血及血管鞘.嚴重免疫功效缺點的艾滋病患者,出現(xiàn)飛蚊征或閃光感?視野缺損?視力含糊?快速視力下降時應(yīng)考慮CMVR可能,確診有賴于眼底鏡檢查和實驗室檢查,并需要排除其它病原體或基礎(chǔ)性疾病造成的視網(wǎng)膜病變.鑒于近半數(shù)CMVR患者早期可無癥狀,因此應(yīng)定時對CD4+T淋巴細胞計數(shù)<200個/μL的艾滋病患者進行常規(guī)眼底檢查,一旦發(fā)生CMVR,應(yīng)立刻開始規(guī)范抗CMV治療.基于本課題組臨床經(jīng)驗,我們建議:CD4+T淋巴細胞計數(shù)<50個/μL者,眼底檢查頻率為每月1次;CD4+T淋巴細胞計數(shù)為50~100個/μL者,眼底檢查頻率為每3個月1次;CD4+T淋巴細胞計數(shù)>100個/μL者,眼底檢查頻率為6~12個月1次.本病需與下列疾病相鑒別:(1)HIV視網(wǎng)膜病變.見于50%~70%的艾滋病患者,眼底體現(xiàn)為棉絮斑?后極部片狀出血?Roth斑?視網(wǎng)膜微血管瘤?黃斑區(qū)缺血性病變等.棉絮斑多見于視網(wǎng)膜后極部,通過數(shù)周到數(shù)月可自行消失,是由于局部軸漿流阻塞引發(fā)神經(jīng)纖維層梗死所致.黃斑區(qū)缺血性病變較少見,體現(xiàn)為黃斑區(qū)萎縮性變化,黃斑旁視網(wǎng)膜水腫?出血.眼底熒光血管造影示黃斑無血管區(qū)增大,形狀不規(guī)則,晚期黃斑旁血管壁著染.HIV視網(wǎng)膜病變的發(fā)病機制與HIV對視網(wǎng)膜血管和組織的感染性損傷?血液流變學(xué)異常?免疫性損傷?血眼屏障破壞有關(guān),普通無癥狀,可自行消失,無需特殊治療.鑒別有賴于眼底檢查和CMV病原學(xué)檢測成果(圖2a,b).(2)急性視網(wǎng)膜壞死綜合征(acuteretinanecrosissyndrome,ARN).多由單純皰疹病毒(HSV)或水痘-帶狀皰疹病毒(VZV)感染所致,常雙眼發(fā)生,病情進展快速;臨床體現(xiàn)為中周部的視網(wǎng)膜壞死,以動脈閉塞為主的視網(wǎng)膜血管炎,中重度玻璃體炎;視力預(yù)后仍差.根據(jù)臨床體現(xiàn)?眼底檢查和病原學(xué)檢測成果能夠鑒別(圖2c).弓形蟲性視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜炎.見于1%~2%的艾滋病患者,體現(xiàn)為中重度前房和玻璃體炎癥反映?伴有色素從容的脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜瘢痕形成,視網(wǎng)膜出血相對較少,常無衛(wèi)星病灶,病灶堅實,無顆粒樣變化,邊界清晰.常出現(xiàn)雙眼多灶性病變,30%~50%侵犯中樞神經(jīng)系統(tǒng).新發(fā)病灶及較小病灶周邊的活動性炎癥,可無明顯瘢痕,易與CMVR混淆.患者血清中可檢測到抗弓形蟲IgG和IgM抗體,房水?玻璃體內(nèi)的抗體檢測與弓形蟲培養(yǎng)有助于診療(圖2d).圖2艾滋病合并HIV視網(wǎng)膜病變?ARN?弓形蟲性視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜炎患者眼底彩相a,b為同一HIV視網(wǎng)膜病變患者的雙眼眼底彩像,其中a為患者右眼彩色眼底像(后極部視網(wǎng)膜血管旁可見數(shù)個大小不一棉絨斑),b為患者左眼彩色眼底像(后極部多發(fā)怒焰狀淺層視網(wǎng)膜出血及Roth斑,伴棉絨斑).c為ARN患者,右眼玻璃體混濁,視盤邊界不清,動脈血管閉塞,黃斑下方視網(wǎng)膜出血,中周部視網(wǎng)膜黃白色壞死,伴片狀出血.d為弓形蟲性視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜炎,右眼玻璃體輕混,黃斑顳下方可見直徑約1.5PD的黃白病灶.5.3CMV結(jié)腸炎在CMV有關(guān)性消化道感染中,常見受累部位為食管和結(jié)腸,其中以結(jié)腸炎最為常見.消化內(nèi)鏡檢查是該類疾病的重要診療手段,內(nèi)鏡下體現(xiàn)為大片狀黏膜脫失?深鑿樣潰瘍?縱行潰瘍?鵝卵石樣變化?不規(guī)則潰瘍等,其中深鑿樣潰瘍?縱行潰瘍?卵石征是CMV結(jié)腸炎特性性內(nèi)鏡體現(xiàn).縱行潰瘍和深鑿樣潰瘍對于檢測CMV結(jié)腸炎的敏感度(73%,80%)?特異度(78%,74%)均較高,而卵石征對于檢測CMV結(jié)腸炎的特異性較高(83%),但敏感性較低(47%).嚴重免疫功效缺點的艾滋病患者,出現(xiàn)發(fā)熱?厭食?腹痛?腹瀉?乏力及體重減輕等臨床體現(xiàn),應(yīng)考慮CMV結(jié)腸炎的可能.腹部CT檢查發(fā)現(xiàn)結(jié)腸腸壁增厚,消化內(nèi)鏡檢查發(fā)現(xiàn)典型潰瘍體現(xiàn)即可診療,但需排除其它病原體感染或疾病所造成的消化系統(tǒng)病變.腸黏膜組織活檢發(fā)現(xiàn)CMV包涵體或免疫組化染色法檢測CMV早期抗原陽性可明確診療.本病需與下列疾病相鑒別:(1)急性細菌性胃腸炎.多有不潔食物史,急性起病,常伴發(fā)熱和腹痛,抗菌藥品治療有效.糞便檢出病原體可確診.(2)阿米巴腸病.糞便呈果醬樣,結(jié)腸鏡下見潰瘍較深?邊沿潛行,間以外觀正常的黏膜.確診有賴于糞便或組織中找到病原體,血清阿米巴抗體陽性有助于診療,高度疑似病例經(jīng)驗性抗阿米巴治療有效亦可診療.(3)EB病毒結(jié)腸炎.體現(xiàn)為腹瀉?發(fā)熱?咽痛?肝脾腫大等臨床癥狀.內(nèi)鏡下發(fā)現(xiàn)結(jié)腸黏膜出現(xiàn)縱行潰瘍?鵝卵石樣變化?周邊黏膜自發(fā)性出血?黏膜粗糙呈顆粒狀,在結(jié)腸黏膜組織中找到EB病毒感染的細胞可確診.(4)潰瘍性結(jié)腸炎.常發(fā)生于青壯年人群,臨床體現(xiàn)為持續(xù)或重復(fù)發(fā)作的腹瀉?黏液膿血便?腹痛?里急后重等,病程多在4~6周以上.內(nèi)鏡下,病變多從直腸開始,彌漫性黏膜充血水腫,質(zhì)脆?自發(fā)或接觸出血和膿性分泌物附著,常見黏膜粗糙?呈細顆粒狀,黏膜血管紋理含糊?紊亂,多發(fā)性糜爛或潰瘍;慢性病變可見假性息肉,結(jié)腸帶變鈍或消失.消化內(nèi)鏡檢查?黏膜活檢及病原學(xué)檢查有助于鑒別.5.4CMV食管炎在CMV有關(guān)性消化道感染中,食管炎的發(fā)病率僅次于結(jié)腸炎.該病內(nèi)鏡下體現(xiàn)為食管黏膜糜爛和潰瘍,常發(fā)生于食管中下段,但也可發(fā)生于食管上段;潰瘍常為多發(fā),也可單發(fā),潰瘍邊界平整,基底如刀削樣或覆少量白苔.食管黏膜活檢發(fā)現(xiàn)CMV包涵體或抗原檢測呈陽性含有確診意義,組織活檢時在潰瘍基底部取標本可提高包涵體檢出率.嚴重免疫功效缺點的艾滋病患者,出現(xiàn)吞咽疼痛?惡心?嘔血?黑便?發(fā)熱?體重減輕?中上腹或胸骨后不適等臨床體現(xiàn),應(yīng)考慮CMV食管炎的可能.內(nèi)鏡檢查可見食管黏膜糜爛或潰瘍,診療需排除其它病原體感染或疾病所造成的食管病變.食管黏膜組織活檢發(fā)現(xiàn)CMV包涵體或免疫組化染色法檢測CMV早期抗原陽性可明確診療.本病需與胃食管反流病相鑒別.胃食管反流病為食管潰瘍最常見的良性疾病,燒心?反流是該病最典型的臨床癥狀,內(nèi)鏡下體現(xiàn)為食管下段齒狀線上方黏膜充血水腫?糜爛及潰瘍.內(nèi)鏡檢查?黏膜組織活檢可協(xié)助鑒別.5.5CMV腦炎嚴重免疫功效缺點的艾滋病患者,特別是CD4+T淋巴細胞計數(shù)<50/μL的患者,出現(xiàn)癡呆?嗜睡?精神錯亂?顱神經(jīng)麻痹?共濟失調(diào)或眼球震顫等臨床體現(xiàn)應(yīng)考慮本病可能.頭顱CT或MRI檢查?？梢娔X室周邊增強伴或不伴腦室腫大,腦脊液壓力多正常,單核細胞可增高,蛋白正?；蛟龈?葡萄糖定量正常或減低;診療需排除其它病原體感染或疾病所造成的顱內(nèi)病變,腦組織活檢發(fā)現(xiàn)CMV包涵體可明確診療.腦脊液CMVDNA檢測是除腦活檢?腦脊液病毒分離?病毒培養(yǎng)外最故意義的檢查手段,其敏感性可達95%,特異性可達85%.本病需與下列疾病相鑒別:(1)單純皰疹病毒性腦炎.急性起病,有發(fā)熱?意識障礙?伴或不伴抽搐等臨床癥狀,腦電圖異常,頭顱CT或MRI可見額?顳葉炎癥性異常信號,腦脊液細胞數(shù)增多,單純皰疹病毒抗體陽性,必要時可行腦組織活檢確診.鑒別診療有賴于病原學(xué)檢測.(2)HIV有關(guān)性腦病.又稱艾滋病癡呆綜合征,病情進展較CMV腦炎緩慢,臨床上有認知功效和彌漫性腦損害的癥狀和體征,頭顱MRI有彌漫性腦白質(zhì)異常信號,腦脊液HIV病毒分離呈陽性.本病為排除性診療,缺少特異性確診手段.5.6CMV肺炎在艾滋病患者中,肺部感染多為混合性感染,CMV肺炎常合并其它病原體感染,呈現(xiàn)諸多非典型體現(xiàn),診療困難,需結(jié)合病史?臨床體現(xiàn)?病原學(xué)檢查等多方面進行綜合分析.嚴重免疫功效缺點患者,特別是CD4+T淋巴細胞計數(shù)<50個/μL的艾滋病患者,出現(xiàn)發(fā)熱?咳嗽?呼吸困難及低氧血癥等臨床體現(xiàn)需考慮本病的可能.胸部影像學(xué)體現(xiàn)與肺孢子菌肺炎相似,X線檢查以間質(zhì)性肺炎的細小網(wǎng)格影及小結(jié)節(jié)影為重要體現(xiàn),CT體現(xiàn)為磨玻璃影?直徑<1cm的小結(jié)節(jié)影,缺少大結(jié)節(jié)影及有支氣管充氣征的實變陰影.肺泡灌洗液中檢測到CMV對診療CMV肺炎的特異性并不高.支氣管鏡或肺活檢時在組織中發(fā)現(xiàn)與CMV感染相符的病理學(xué)變化或包涵體,且排除其它病原體感染或疾病所造成的肺部疾病時,可明確診療為CMV肺炎.本病需與下列疾病相鑒別:(1)肺孢子菌肺炎(PCP).多發(fā)生于免疫功效受損者,臨床體現(xiàn)有發(fā)熱?咳嗽及呼吸困難等.PCP患者的肺部磨玻璃樣病灶來源于肺門周邊逐步擴展至全肺,而CMV肺炎患者肺部的磨玻璃樣病灶則多自中下肺向上肺蔓延從而最后累及全肺.另外,PCP患者肺部CT檢查可見氣囊樣病變?馬賽克及自發(fā)性氣胸等相對特異的體現(xiàn),而CMV肺炎典型的微小結(jié)節(jié)樣病變在PCP中則較為罕見.血清學(xué)及病原學(xué)有關(guān)檢測有助于鑒別診療.(2)其它病毒性肺炎.與CMV肺炎臨床及影像學(xué)體現(xiàn)類似,有發(fā)熱?咳嗽及呼吸困難等癥狀,肺部或可聞及濕啰音,胸部影像學(xué)檢查體現(xiàn)為雙肺斑片狀和大片磨玻璃影或?qū)嵶冇?以肺門為中心,病情進展快速.有關(guān)病毒抗體及病原學(xué)檢測有助于鑒別診療.6 治 療6.1CMV病毒血癥6.1.1抗CMV治療艾滋病合并CMV病毒血癥患者抗病毒治療指征尚未明確.有研究對10例艾滋病合并CMV病毒血癥的患者進行了為期20周的隨訪,成果顯示,外周血CMVDNA>5000拷貝/mL的患者均進展為CM-VD(4/4),外周血CMVDNA<5000拷貝/mL的患者均未進展為CMVD(0/6)[61].另有研究發(fā)現(xiàn),艾滋病患者外周血CMVDNA>1000拷貝/mL時,可使其進展為CMVD的風(fēng)險升高16倍.因此,我們認為,對于艾滋病合并CMV病毒血癥患者,外周血CMVDNA>1000拷貝/mL時進行抗CMV治療應(yīng)當(dāng)是適宜的.現(xiàn)在國外有關(guān)艾滋病合并CMV病毒血癥的臨床研究大多首選纈更昔洛韋治療.基于藥品可及性和國內(nèi)臨床治療經(jīng)驗,我們認為,纈更昔洛韋?更昔洛韋或膦甲酸鈉單藥治療均可選用,推薦劑量與療程詳見表1.治療期間,每七天行1~2次CMVDNA檢測,直至外周血CMVDNA陰轉(zhuǎn),總療程不應(yīng)不大于2周.現(xiàn)在尚無研究數(shù)據(jù)支持需對CMV病毒血癥進行維持治療,基于臨床治療經(jīng)驗,我們不推薦進行維持治療.6.1.2ART現(xiàn)在缺少艾滋病合并CMV病毒血癥患者最佳ART啟動時間的研究數(shù)據(jù).考慮到延遲ART可能會增加其它機會性感染的發(fā)生風(fēng)險,且如果患者免疫功效不能獲得及時重建,CMV病毒血癥可能會進展為CMVD.因此,建議對于艾滋病合并CMV病毒血癥者:(1)如果外周血CMVDNA>1000拷貝/mL可在抗CMV治療的同時盡快啟動ART;(2)如果外周血CMVDNA≤1000拷貝/mL,可直接啟動ART.6.2CMVR6.2.1抗CMV治療應(yīng)根據(jù)患者眼部病變的嚴重程度?細胞免疫克制水平及其它合并癥等制訂個體化?綜合性的治療方案.抗CMV治療涉及全身治療和局部治療,普通均采用單藥治療.全身治療慣用藥品為纈更昔洛韋?更昔洛韋或者膦甲酸鈉,不僅能夠改善患眼的臨床癥狀,同時還可有效減少對側(cè)眼感染及其它器官CMV播散性感染的風(fēng)險.局部治療采用更昔洛韋或膦甲酸鈉玻璃體腔內(nèi)注射,可在患眼局部快速達成有效藥品濃度,及時控制感染,特別合用于危及視力的中央型CMVR.更昔洛韋玻璃體腔內(nèi)注射聯(lián)合全身治療效果優(yōu)于更昔洛韋單藥全身治療.中央型病變推薦治療開始即采用局部玻璃體腔內(nèi)注射聯(lián)合全身抗CMV治療,外周型病變可僅予以全身治療.誘導(dǎo)期抗CMV治療(誘導(dǎo)治療)療程普通為14~21d,誘導(dǎo)治療期間,最少每七天進行1次眼底鏡檢查以評定療效.療程結(jié)束后可口服纈更昔洛韋或更昔洛韋?靜脈滴注更昔洛韋或膦甲酸鈉進行維持治療(二級防止),持續(xù)最少3~6個月,維持治療期間,應(yīng)最少每月進行一次眼底檢查以及時發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)病灶及并發(fā)癥.維持治療停止后,仍需每1~3個月進行一次眼底檢查以監(jiān)測CMVR與否復(fù)發(fā).若CD4+T淋巴細胞再次下降至100個/μL下列時,應(yīng)再次啟動維持治療.若患者出現(xiàn)明顯的眼底活動性病變,則應(yīng)重新開始誘導(dǎo)治療.抗CMV治療方案與療程詳見表1.6.2.2ART現(xiàn)在對于艾滋病合并CMVR患者,國內(nèi)外指南均推薦在抗CMV治療2周內(nèi)盡早啟動ART,但由于缺少高質(zhì)量研究證據(jù)支持而仍存有爭議.一項回想性研究顯示,CMVR患者確診HIV感染后快速啟動ART可明顯增加CMVR有關(guān)免疫重建炎性綜合征(CMVR-IRIS)的發(fā)生率(71%vs31%),提示待CMVR病灶控制后再啟動ART可能有助于減少CMVR-IRIS的發(fā)生風(fēng)險.然而,延遲啟動ART可能會增加其它機會性感染的發(fā)生風(fēng)險.鑒于CMV復(fù)制普通在抗CMV治療1~2周內(nèi)得到控制,我們建議艾滋病合并CMVR患者應(yīng)在抗CMV治療2周內(nèi)盡快啟動ART.6.3CMV結(jié)腸炎及食管炎6.3.1抗CMV治療全部確診為CMV結(jié)腸炎或食管炎的患者均應(yīng)立刻接受抗CMV治療.另外,對于疑似CMV結(jié)腸炎的患者(臨床癥狀重?CD4<50個/μL且含有特性性內(nèi)鏡體現(xiàn)),可盡早開始經(jīng)驗性抗CMV治療.治療普通首選靜脈滴注更昔洛韋,若無法耐受,則采用靜脈滴注膦甲酸鈉或者口服纈更昔洛韋,療程21~42d或直至癥狀和體征均消失(表1).現(xiàn)在尚缺少艾滋病合并CMV結(jié)腸炎及食管炎患者與否需要維持治療的研究證據(jù),因此暫不建議對其進行維持治療.6.3.2ART現(xiàn)在缺少艾滋病合并CMV結(jié)腸炎及食管炎患者ART啟動時機的臨床研究,鑒于延遲ART可能會增加其它機會性感染的發(fā)生風(fēng)險,且ART后出現(xiàn)CMV-IRIS對于消化道的不良影響可能有限,因此建議艾滋病合并CMV結(jié)腸炎及食管炎患者應(yīng)在抗CMV治療2周內(nèi)盡快啟動ART,無CMVR體現(xiàn)和其它禁忌癥者可抗CMV治療的同時啟動ART.6.4CMV腦炎6.4.1抗CMV治療艾滋病合并CMV腦炎患者在診療確立后應(yīng)立刻進行抗CMV治療,由于治療經(jīng)驗有限,最佳治療方案和療程尚存爭議.現(xiàn)在有關(guān)臨床研究及個案報道中,多采用更昔洛韋聯(lián)合膦甲酸鈉雙藥治療.體外研究發(fā)現(xiàn),更昔洛韋與膦甲酸鈉聯(lián)合使用品有克制CMV復(fù)制的協(xié)同作用;另外,CMV腦炎療程長,單一藥品長時間暴露可能會增加耐藥的發(fā)生風(fēng)險.基于上述因素及現(xiàn)有研究數(shù)據(jù),建議對艾滋病合并CMV腦炎患者采用更昔洛韋聯(lián)合膦甲酸鈉抗CMV治療,療程3~6周(表1).現(xiàn)在缺少維持治療有關(guān)研究數(shù)據(jù),現(xiàn)有病例報道中,均采用單藥維持治療直至患者免疫功效重建.考慮到CMV腦炎是一種嚴重的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病,致死率及致殘率高,建議艾滋病合并CMV腦炎患者在完畢誘導(dǎo)治療后采用纈更昔洛韋?更昔洛韋或膦甲酸鈉進行單藥維持治療,直至免疫功效重建.6.4.2ART現(xiàn)在缺少有關(guān)艾滋病合并CMV腦炎患者ART啟動時機的臨床研究.一篇個案報道中,患者在抗CMV治療同時啟動拉米夫定?齊多夫定及洛匹那韋/利托那韋聯(lián)合抗HIV治療,獲得了較好的預(yù)后.在另一篇個案報道中,由于患者存在乎識障礙,因此在抗CMV治療后18d才啟動ART,該患者同樣獲得了較好的預(yù)后.普通而言,ART啟動時機應(yīng)綜合考慮ART在艾滋病患者長久預(yù)后中的重要作用和CMV腦炎患者的具體狀況進行個體化安排,在抗CMV治療2周內(nèi)盡快啟動ART應(yīng)當(dāng)是適宜的.6.5CMV肺炎6.5.1抗CMV治療患者肺泡灌洗液標本中檢測到CMV,但無臨床癥狀或同時檢測到其它病原體時,普通不推薦進行抗CMV治療.僅在肺部有明顯臨床體現(xiàn)?肺泡灌洗液標本中檢測到CMV且未檢測到其它病原體或者明確診療為CMV肺炎的狀況下,推薦進行抗CMV治療.CMV肺炎在艾滋病患者中的治療經(jīng)驗有限,最佳治療方案及療程尚不清晰.根據(jù)文獻資料中少量器官移植合并CMV肺炎和艾滋病合并CMV肺炎的治療經(jīng)驗,建議誘導(dǎo)治療予以更昔洛韋或膦甲酸鈉方案,療程最少為2周或者直至病情穩(wěn)定,此后繼續(xù)進行維持治療,持續(xù)最少3~6個月(表1).6.5.2ART艾滋病合并CMV肺炎患者應(yīng)當(dāng)何時啟動ART尚無研究證據(jù)支持,基于少數(shù)病例報道的治療經(jīng)驗,建議在抗CMV治療2周內(nèi)盡快啟動ART.表1艾滋病合并CMVD治療方案及療程7 藥品不良反映及治療失敗的解決更昔洛韋?纈更昔洛韋的重要不良反映涉及貧血?粒細胞減少?血小板減少?惡心?腹瀉?腎功效損害,與齊多夫定聯(lián)合時含有骨髓克制的協(xié)同作用,應(yīng)盡量避免這2類藥品聯(lián)用.膦甲酸鈉的重要不良反映為腎功效損傷和電解質(zhì)紊亂,靜脈滴注時需水化以減少腎功效損害的發(fā)生.更昔洛韋?纈更昔洛韋以及膦甲酸鈉誘導(dǎo)治療期間,建議最少每七天檢測1次血常規(guī)?腎功效及電解質(zhì);維持治療期間,監(jiān)測頻率可減少為每2周1次.西多福韋由于存在腎功效損害風(fēng)險,僅在CMV耐藥或者患者無法耐受纈更昔洛韋?更昔洛韋以及膦甲酸鈉的狀況下使用.該藥在體內(nèi)半衰期較長,可間歇用藥;誘導(dǎo)期治療推薦5mg/(kg·次),1次/周,靜脈滴注,連用2周;維持期治療推薦5mg/(kg·次),每2周1次.西多福韋最常見的不良反映為不可逆的腎功效損害,故用藥期間必須靜脈補充足量的生理鹽水,并與丙磺舒聯(lián)合使用以減少其腎毒性,同時需避免與其它腎毒性的藥品聯(lián)合使用.丙磺舒使用方法用量:輸注西多福韋前3h口服2g丙磺舒,輸注后2h和8h分別口服1g丙磺舒,磺胺過敏者不能使用丙磺舒.合并CMVD的艾滋病患者通過規(guī)范的抗CMV治療后,血液或體液中CMVDNA不降?反彈甚至持續(xù)升高或者臨床體現(xiàn)無改善,應(yīng)考慮治療失敗.治療失敗的因素可能為:患眼局部有效藥品濃度局限性?患者免疫功效重建不良?發(fā)生CMV耐藥等.早期治療失敗多由于抗CMV治療藥品劑量或療程局限性所致,維持期治療失敗則多由于ART治療失敗或者CMV發(fā)生耐藥造成.若考慮CMVR治療失敗系患眼局部有效藥品濃度局限性時,可適宜增加玻璃體腔內(nèi)藥品注射的劑量及頻次.對于免疫功效重建不良者應(yīng)評定ART與否失敗,必要時需調(diào)節(jié)ART方案.對于考慮發(fā)生CMV耐藥者,需重新制訂抗CMV治療方案.更昔洛韋耐藥是最常見的CMV耐藥類型,特別多見于長久抗CMV治療以及維持期治療失敗的患者.對于既往累計使用更昔洛韋或者纈更昔洛韋不少于6周,且通過最少2周的足劑量抗病毒治療后仍出現(xiàn)臨床治療失敗的患者,應(yīng)高度懷疑出現(xiàn)CMV臨床耐藥,有條件的醫(yī)院可進一步檢測CMV耐藥表型和基因型.CMV耐藥者應(yīng)根據(jù)耐藥成果選擇二線治療藥品(膦甲酸鈉?西多福韋).普通狀況下,更昔洛韋耐藥的CMV對膦甲酸鈉或西多福韋仍然敏感,交叉耐藥相對少見.因此,對于條件有限的醫(yī)院,建議對更昔洛韋治療失敗的患者可經(jīng)驗性予以膦甲酸鈉?高劑量更昔洛韋10mg/(kg·次),每12h1次,靜脈滴注,再次進行誘導(dǎo)治療或采用小劑量更昔洛韋和膦甲酸鈉聯(lián)合治療.8CMV-IRIS部分合并CMV感染的艾滋病患者啟動ART后會發(fā)生CMV-IRIS.暴露型CMV-IRIS指ART啟動前未發(fā)現(xiàn)的CMV感染在ART之后出現(xiàn),可能為原有的隱匿感染活化所致;而矛盾型CMV-IRIS是指ART啟動前就合并了CMV感染,盡管通過抗CMV治療病情已經(jīng)得到控制,但在ART后病情加重或者惡化.CMV-IRIS中最常見的為CMVR-IRIS,普通體現(xiàn)為葡萄膜炎,因此又被稱作免疫恢復(fù)性葡萄膜炎(im-munerecoveryuveitis,IRU),發(fā)生率為16%~63%,普通發(fā)生于啟動ART后4~12周CD4+T淋巴細胞計數(shù)快速增加階段.在長久隨訪免疫功效重建良好的CMVR患者中,約50%的新發(fā)視力喪失是由IRU并發(fā)癥造成.IRU在某些患者中可無臨床體現(xiàn),有癥狀者常體現(xiàn)為視力喪失或漂浮物.IRU引發(fā)的視力喪失普通是