質(zhì)量源于設(shè)計(jì)P

質(zhì)量源于設(shè)計(jì)(QbD)精華制藥原料藥研究所顧健波

質(zhì)量源于設(shè)計(jì)(QbD)精華制藥原料藥研究所顧健波目錄一、概述二、QbD理念的產(chǎn)生四、QbD機(jī)遇與挑戰(zhàn)三、QbD相關(guān)概念一、概述近年來，國際上藥品質(zhì)量管理的理念在不斷發(fā)生變化，從“藥品質(zhì)量是通過檢驗(yàn)來控制的”到“藥品質(zhì)量是通過生產(chǎn)過程控制來實(shí)現(xiàn)的”，進(jìn)而又到“藥品質(zhì)量是通過良好的設(shè)計(jì)而生產(chǎn)出來的”﹝即“質(zhì)量源于設(shè)計(jì)”（QbD）﹞理念。根據(jù)這種理念上的改變，就要求藥品質(zhì)量監(jiān)管的控制點(diǎn)要逐漸前移，從過去單純依賴終產(chǎn)品檢驗(yàn)，到對生產(chǎn)過程的控制，再到產(chǎn)品的設(shè)計(jì)和研究階段的控制。簡單講，就是從源頭上強(qiáng)化注冊監(jiān)管，確保藥品質(zhì)量和安全。這就意味著藥品從研發(fā)開始就要考慮最終產(chǎn)品的質(zhì)量。在配方設(shè)計(jì)、工藝路線確定、工藝參數(shù)選擇、物料控制等各個(gè)方面都要進(jìn)行深入研究，積累翔實(shí)的數(shù)據(jù)，并依此確定最佳的產(chǎn)品配方和生產(chǎn)工藝。三種模式“藥品質(zhì)量是通過生產(chǎn)過程控制來實(shí)現(xiàn)的”，即“生產(chǎn)控制質(zhì)量”模式“藥品質(zhì)量是通過檢驗(yàn)來控制的”，即“檢驗(yàn)控制質(zhì)量”模式“藥品質(zhì)量是通過良好的設(shè)計(jì)而生產(chǎn)出來的”，即“設(shè)計(jì)控制質(zhì)量”模式其實(shí)，這三種模式的演變與我們對藥品質(zhì)量影響因素的認(rèn)識逐漸深入是分不開的，是符合藥品的研發(fā)規(guī)律的。

“藥品質(zhì)量是通過檢驗(yàn)來控制的”，即“檢驗(yàn)控制質(zhì)量”模式，是指在生產(chǎn)工藝固定的前提下，按其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢驗(yàn)，合格后放行出廠。劣勢主要體現(xiàn)在兩個(gè)方面：其一，檢驗(yàn)僅是一種事后的行為。一旦產(chǎn)品檢驗(yàn)不合格，雖說可以避免劣質(zhì)產(chǎn)品流入市場，但畢竟會給企業(yè)造成較大的損失；其二，每批藥品的數(shù)量較大，檢驗(yàn)時(shí)只能按比例抽取一定數(shù)量的樣品，當(dāng)藥品的質(zhì)量不均一時(shí)，受檢樣品的質(zhì)量并不能完全反映整批藥品的質(zhì)量。1

“藥品質(zhì)量是通過生產(chǎn)過程控制來實(shí)現(xiàn)的”，即“生產(chǎn)控制質(zhì)量”模式，是將藥品質(zhì)量控制的支撐點(diǎn)前移，結(jié)合生產(chǎn)環(huán)節(jié)來綜合控制藥品的質(zhì)量。這一模式的關(guān)鍵是首先要保證藥品的生產(chǎn)嚴(yán)格按照經(jīng)過驗(yàn)證的工藝進(jìn)行，然后再通過終產(chǎn)品的質(zhì)量檢驗(yàn)，能較好的控制藥品的質(zhì)量。這一模式抓住了影響藥品質(zhì)量的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，綜合控制藥品的質(zhì)量，比單純依靠終產(chǎn)品檢驗(yàn)的“檢驗(yàn)控制質(zhì)量”模式有了較大的進(jìn)步。但是，“生產(chǎn)控制質(zhì)量”模式并不能解決所有的問題，其不足之處在于，如果藥品的研發(fā)階段，該藥品的生產(chǎn)工藝并沒有經(jīng)過充分的優(yōu)化、篩選、驗(yàn)證，那么即使嚴(yán)格按照工藝生產(chǎn)，仍不能保證所生產(chǎn)藥品的質(zhì)量。2

“藥品質(zhì)量是通過良好的設(shè)計(jì)而生產(chǎn)出來的”，即“設(shè)計(jì)控制質(zhì)量”模式，是將藥品質(zhì)量控制的支撐點(diǎn)更進(jìn)一步前移至藥品的設(shè)計(jì)與研發(fā)階段，消除因藥品及其生產(chǎn)工藝設(shè)計(jì)不合理而可能對產(chǎn)品質(zhì)量帶來的不利影響。根據(jù)這一模式，在藥品的設(shè)計(jì)與研發(fā)階段，首先要進(jìn)行全面的考慮，綜合確定目標(biāo)藥品，然后通過充分的優(yōu)化、篩選、驗(yàn)證，確定合理可行的生產(chǎn)工藝，最后再根據(jù)“生產(chǎn)控制質(zhì)量”模式的要求進(jìn)行生產(chǎn)與檢驗(yàn)，從而比較全面的控制藥品的質(zhì)量。3二、QbD理念的產(chǎn)生早在2002年，美國制藥業(yè)認(rèn)為FDA管得太嚴(yán)，使企業(yè)在生產(chǎn)過程中沒有絲毫的靈活性。FDA考慮給予制藥業(yè)一定的自治。但業(yè)界自治的前提是要讓FDA了解所希望了解的東西，包括產(chǎn)品質(zhì)量屬性、工藝對產(chǎn)品的影響、變量的來源、關(guān)鍵工藝參數(shù)的范圍，即我們平時(shí)所說的藥品質(zhì)量審評的范疇。作為制藥業(yè)，要對產(chǎn)品質(zhì)量屬性有透徹的理解，要對工藝進(jìn)行詳實(shí)的科學(xué)研究，要對質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)有科學(xué)的評估。更重要的是，要把這些研究信息與FDA共享，以增加FDA的信心。但是面對成千上萬的藥物主文件（DMF），由于FDA藥品審評人員有限，以及這些有限的人力資源要用在現(xiàn)場cGMP認(rèn)證現(xiàn)場檢查上和突發(fā)事件處理上，因此，用于質(zhì)量審評的人員數(shù)量非常有限。為了協(xié)調(diào)各方面的矛盾，一種全新的監(jiān)管理念應(yīng)運(yùn)而生，它有利于藥品監(jiān)管人員、企業(yè)界和患者的三方共贏。于是，開始有了QbD理念。起源2005年美國制藥業(yè)開始談?wù)換bD。輝瑞、諾華、默克和禮來等制藥大公司開始嘗試運(yùn)用QbD進(jìn)行藥品的開發(fā)、注冊與上市生產(chǎn)。2006年FDA正式啟動了QbD。事實(shí)上，從2005年7月開始，F(xiàn)DA招募了9個(gè)企業(yè)的11個(gè)項(xiàng)目進(jìn)行QbD注冊申報(bào)試點(diǎn)。FDA認(rèn)為，QbD是cGMP的基本組成部分，是科學(xué)的、基于風(fēng)險(xiǎn)的全面主動的藥物開發(fā)方法，是從藥品概念到工業(yè)化的精心設(shè)計(jì)，是對產(chǎn)品屬性、生產(chǎn)工藝與產(chǎn)品性能之間關(guān)系的透徹理解。發(fā)展具體地講，藥品的質(zhì)量設(shè)計(jì)是以預(yù)先設(shè)定的目標(biāo)產(chǎn)品質(zhì)量概括（TargetProductQualityProfile，TPQP）為研發(fā)的起點(diǎn)，在了解關(guān)鍵物質(zhì)屬性（CriticalMaterialAttribute，CMA）的基礎(chǔ)上，通過試驗(yàn)設(shè)計(jì)（DesignofExperiments，DOE），理解產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CriticalQualityAttribute，CQA），確立關(guān)鍵工藝參數(shù)（CriticalProcessParameter，CPP），在原料特性、工藝條件、環(huán)境等多個(gè)影響因素下，建立能滿足產(chǎn)品性能的且工藝穩(wěn)健的設(shè)計(jì)空間（DesignSpace），并根據(jù)設(shè)計(jì)空間，建立質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理，確立質(zhì)量控制策略和藥品質(zhì)量體系（ProductQualitySystem，PQS），整個(gè)過程強(qiáng)調(diào)對產(chǎn)品和生產(chǎn)的認(rèn)識。QbD包括上市前的產(chǎn)品設(shè)計(jì)和工藝設(shè)計(jì)，以及上市后的工藝實(shí)施。簡單地說，QbD就是在確定研究對象和想要達(dá)到目標(biāo)的基礎(chǔ)上，通過大量的處方篩選和工藝研究，找到影響處方和工藝的關(guān)鍵變量以及這些變量的變化范圍，由此建立藥品的質(zhì)量體系。從數(shù)學(xué)角度上講，QbD是原料藥（API）、輔料、工藝和包裝的函數(shù)。即原料藥、輔料、工藝和包裝都是自變量，藥品質(zhì)量是因變量。傳統(tǒng)意義的藥品質(zhì)量問題涉及到多方面的問題，從流程上看，大致可分為研發(fā)、審評、生產(chǎn)和監(jiān)管等單元。前兩者是技術(shù)層面，可以理解為企業(yè)有能力生產(chǎn)出藥品，且這種能力得到國家認(rèn)可；后兩者是操作層面，可以理解為企業(yè)可持續(xù)地生產(chǎn)出合格的藥品，且經(jīng)有關(guān)部門檢驗(yàn)質(zhì)量是合格的。可以看出，傳統(tǒng)的藥品質(zhì)量的每個(gè)單元之間雖有一定的聯(lián)系，但沒有緊密結(jié)合起來。QbD的出現(xiàn)則是將研發(fā)、審評、生產(chǎn)和監(jiān)管等多個(gè)單元有機(jī)地整合起