肝素、低分子肝素的臨床應(yīng)用與進(jìn)展

肝素和低分子肝的臨床應(yīng)用與進(jìn)展西安交通大學(xué)第二醫(yī)院腎內(nèi)科張星映肝素和低分子肝素的應(yīng)用引言●肝素作為一種抗凝藥物從935年Crafoord開始應(yīng)用臨床志愿者以來，到目前為止臨床各科的應(yīng)用十分廣泛，并且積累了大量的經(jīng)驗(yàn)和資料。肝素的藥理作用

抗血栓作用及其機(jī)理提高tpA和u-pA(尿激酶性纖溶酶原活化素)肝素可以刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞合成t-pA,因而提高了循環(huán)中的t-pA濃度。肝素+尿激酶可以殘生強(qiáng)大的抗凝作用。保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞，外源性的肝素可以使受損的內(nèi)皮細(xì)胞表面恢復(fù)負(fù)電荷，小劑量的肝素可以使受損的內(nèi)皮細(xì)胞表面肝素+尿激酶可以降低纖維蛋白原的濃度非抗凝方面的作用于生物學(xué)活性通過受體介導(dǎo)的酯酶在脂蛋白代謝中起重要的作用。由肝外合成的脂蛋白脂酶(lipoproteinlipase,LPL)和肝細(xì)胞生成的肝酯酶（hepaticlipase,HL）是酯酶的兩個(gè)組成部分。非抗凝方面的作用于生物學(xué)活性（續(xù)1）肝素→位于血管內(nèi)皮血漿脂酶活性升高低分子肝素不能使游離的脂肪酸升高肝素→補(bǔ)體的（經(jīng)典途徑、替代途徑和調(diào)控途徑）減少補(bǔ)體的過度激活?？寡卓惯^敏作用抗動(dòng)脈粥樣硬化作用（降血脂，保護(hù)血管內(nèi)皮）降低氣道內(nèi)的阻力（降低5-羥色胺的釋放→減少支氣管的痙攣非抗凝方面的作用于生物學(xué)活性（續(xù)2）利尿作用多肽生長因子的作用降血壓作用抗腫瘤作用，阻止細(xì)胞分裂?？笻IV作用硫酸葡聚糖、肝素的硫酸化是抗HIV的關(guān)鍵性作用(二)腎小球疾病時(shí)存在凝血與纖溶障礙●研究證實(shí)，免疫機(jī)理在腎小球疾病的發(fā)病過程中主只要作用，而凝血纖溶障礙對疾病的進(jìn)展和惡化其重要的作用，實(shí)驗(yàn)證明:在制作的馬杉（masugi）腎炎模型的同時(shí)，注射抗凝藥物可以減輕腎臟的損傷。腎小球疾病時(shí)存在凝血與纖溶障礙的機(jī)理●毛細(xì)血管內(nèi)皮損傷膠原纖維及其基底膜暴露時(shí)，可同時(shí)激活內(nèi)源性和外源性的凝血系統(tǒng)。凝血酶可激活腎小球系膜細(xì)胞表面的凝血酶受體而促進(jìn)系膜細(xì)胞的合成及基質(zhì)增加，并可使轉(zhuǎn)化生長因子（TGF-β1）的表達(dá)增加,促使基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)和PAI的表達(dá)上調(diào)，MMPs,PAs表達(dá)下降，使細(xì)胞外基質(zhì)合成增加，合成障礙。腎小球疾病時(shí)存在凝血與纖溶障礙的機(jī)理●同時(shí)PLT立即附著于帶負(fù)電荷的膠原纖維，血小板的聚集、釋放功能增強(qiáng)，釋放各種更新加快生物活性物質(zhì)，均殘余腎小球內(nèi)毛細(xì)血管內(nèi)的凝血和血栓的形成，加重腎臟的損害，而?－血小板球蛋白（?－TG）是由血小板釋放的一種特異性的蛋白，它可以抑制血小板內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生前列腺素，促進(jìn)血小板聚集和血栓的形成。腎小球疾病時(shí)存在凝血與纖溶障礙的機(jī)理●尿蛋白的丟失可加重和促進(jìn)凝血障礙，低蛋白血癥可繼發(fā)肝臟的代償性的合成蛋白增加，在白蛋白合成的同時(shí)肝臟可合成纖維蛋白原及凝血因子Ⅴ、Ⅶ、Ⅷ、Ⅹ均增多，這些因子的合成的量大于尿中所丟失的量。纖溶蛋白抑制物a2－PI,a2－M,a1－AT增加。腎小球疾病時(shí)存在凝血與纖溶障礙的機(jī)理●抗凝因子丟失的量大于肝臟合成的量AT－Ⅲ與蛋白C的分子量與白蛋白相似，可經(jīng)腎小球?yàn)V過膜濾出?！裱芯孔C明部分的腎綜病人的血漿a2－PI從尿中丟失導(dǎo)致血漿中的水平下降。腎小球疾病時(shí)存在凝血與纖溶障礙的機(jī)理綜上所述：持續(xù)性的大量的蛋白尿可激發(fā)血漿中的凝血因子增高，抗凝物質(zhì)減少，纖溶酶原減少。而纖溶酶的抑制物增高，血小板的功能亢進(jìn)，這些因子均使血液呈高凝狀態(tài)。

●低蛋白血癥血漿膠滲壓降低血容量下降，血液濃縮。●高脂血癥。腎小球疾病時(shí)存在凝血與纖溶障礙的機(jī)理●長期應(yīng)用腎上腺皮質(zhì)激素,刺激血小板再生,增加凝血因子的活性,通過封閉單核巨嗜細(xì)胞,從而組織清除活化的凝血因子,降低肝素的釋放。血漿中的a2－PI增高使纖溶活性減低。●高度浮腫時(shí)使用利尿劑使血漿濃縮,可導(dǎo)致血栓的形成。

腎病綜合征時(shí)高凝狀態(tài)與血栓形成的機(jī)理腎小球疾病時(shí)存在凝血與纖溶障礙的機(jī)理

●正常人尿中FDP＜10μg/ml,定性為陰性，但是腎臟病變活動(dòng)的病人，生成、裂解纖維蛋白＞從尿中排出的量，尿中的FDP呈現(xiàn)陽性但是血中FDP正常。DIC時(shí)血中的FDP增加。

腎病綜合征時(shí)高凝狀態(tài)與血栓形成的機(jī)理膜通透性增加腎小球?yàn)V過

大量蛋白低蛋白血癥血容量下降

肝臟合成增加血小板聚集血液濃縮尿蛋白增加凝血因子導(dǎo)致抗凝因子

纖溶抑制因子腎血流量下降脂蛋白增加

皮質(zhì)激素治療高凝狀態(tài)應(yīng)用利尿劑

免疫損傷腎病綜合征是血液高凝狀態(tài)的監(jiān)測指標(biāo)腎病綜合征時(shí)血液呈高凝狀態(tài)其病理變化病理變化是彌漫增殖性病變多伴有腎內(nèi)凝血，最終導(dǎo)致腎功能