貝伐珠單抗在宮頸癌中的應(yīng)用

貝伐珠單抗在宮頸癌中的應(yīng)用聲明本幻燈片僅以學(xué)術(shù)交流為目的，內(nèi)容中可能涉及未在中國批準(zhǔn)的臨床適應(yīng)癥。處方請參考國家藥品食品管理局批準(zhǔn)的藥品說明書。僅供醫(yī)學(xué)藥學(xué)專業(yè)人士參考貝伐珠單抗單藥治療宮頸癌研究表明，血管生成在宮頸癌發(fā)生、發(fā)展中起到重要作用宮頸癌常呈現(xiàn)缺氧誘導(dǎo)因子1（HIF-1）高表達，進而刺激VEGF高表達同時，HPV也是VEGF高表達的直接影響因素GOG-227C是首個貝伐珠單抗用于宮頸癌的II期臨床研究46例頑固性或復(fù)發(fā)性宮頸鱗癌患者；既往1-2個化療方案；貝伐珠單抗單藥15mg/kg，q3w，直到PD或不可耐受的毒副反應(yīng)；首要終點：6個月PFS率（%）MonkBJ,etal.JClinOncol.2009.GOG-227CGOG-227C，6m-PFS率24%，mOS7.3個月與歷史數(shù)據(jù)相比，貝伐珠單抗單藥在復(fù)發(fā)/頑固宮頸癌的治療中，療效值得肯定，據(jù)此NCCN指南推薦貝伐珠單抗單藥可用于復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性宮頸癌二線治療(2B)MonkBJ,etal.JClinOncol.2009NCCNGuidelinesVersion2.2015CervicalCancer.GOG方案n6m-PFS率（%）mOS（月）歷史數(shù)據(jù)127BIsotretinoinandinterferonalfa3463.9127CCisplatinandpentoxifylline44206.0127DAltretamine3934.6127FTopotecan40156.6127HEtoposide24123.7127KGemcitabine2544.8227CBevacizumab46247.3貝伐珠單抗聯(lián)合化療治療宮頸癌貝伐珠單抗聯(lián)合化療用于復(fù)發(fā)/頑固宮頸癌的II期臨床研究主要終點：6個月PFS率次要終點：ORR、PFS、OSZighelboimI,etal.GynecolOncol.2013.復(fù)發(fā)/頑固宮頸鱗癌

未接受復(fù)發(fā)治療可測量病灶ECOGPS0/1（n＝27）順鉑50mg/m2IVDay1，q3w；拓撲替康0.75mg/m2IVDays1-3，q3w；

貝伐珠單抗15mg/kgDay1，q3wPD或不可耐受毒性研究結(jié)果結(jié)果80%CIGOG-1796m-PFS率59%46-70ORR9/26（35%）27%

CR1/26（4%）0.4-14PR8/26（31%）19-45SD10/26（39%）25-53PD7/26（26%）mPFS（月）7.14.7-10.14.6mOS（月）13.28.0-15.49.4ZighelboimI,etal.GynecolOncol.2013.貝伐珠單抗聯(lián)合化療治療宮頸癌GOG240，首個貝伐珠單抗聯(lián)合化療治療晚期/復(fù)發(fā)/頑固宮頸癌III期研究在GOG227CII期研究中，貝伐珠單抗證明在宮頸癌中有活性TewariKS,etal.2013ASCOAbstract3.HPVE6P53降解↑TSP-1↑VEGF↑血管生成HPVE7pRb失活HDAC1/DAC4/HDAC7的置換P21-RB通路失調(diào)↑HIF1α抗VEGF治療GOG240：研究設(shè)計主要終點：OS（+貝伐珠單抗；非鉑兩藥）、四種方案的耐受性次要終點：PFS、ORR（+貝伐珠單抗；非鉑兩藥）探索性終點：健康相關(guān)生活質(zhì)量（HRQoL）[FACT-CxTOI]TewariKS,etal.2013ASCOAbstract3.宮頸癌（N=452）原發(fā)分期IVB復(fù)發(fā)/頑固可測量疾病GOGPS0-1既往未接受針對復(fù)發(fā)的化療紫杉醇135或175mg/m2iv順鉑50mg/m2iv紫杉醇135或175mg/m2iv順鉑50mg/m2貝伐珠單抗15mg/kgiv紫杉醇175mg/m2iv拓撲替康0.75mg/m2D1-3紫杉醇175mg/m2iv拓撲替康0.75mg/m2D1-3貝伐珠單抗15mg/kgivR1:1:1:1僅化療化療+BEVq21d至PD/毒性/CRGOG240：中期分析2012年SGO公布非鉑類兩藥與含鉑兩藥結(jié)果拓撲替康+紫杉醇未顯示出OS優(yōu)效性TewariKS,etal.2013ASCOAbstract3.1.00.80.60.40.20.001224時間（月）OSCP（n=229）TP（n=223）事件，n（%）81（35）93（42）mOS，月1512.5HR（98.74%CI）1.20（0.82-1.76）P值（單側(cè)）0.880GOG240：化療貝伐－基線特征化療（n=225）化療+Bev（n=227）中位年齡，歲（范圍）46（20-83）48（22-85）組織學(xué)（%）：鱗癌/腺癌，未明確68/2070/19種族（%）：白/非裔美國/亞/太平洋島嶼80/11/3/075/16/5/0疾病分期（%）：復(fù)發(fā)/頑固/晚期73/10/1670/12/17體力狀態(tài)（%）：0/158/4258/42既往接受鉑類（%）7475盆腔疾病（%）5354TewariKS,etal.2013ASCOAbstract3.GOG240：化療貝伐－OSTewariKS,etal.2013ASCOAbstract3.化療（n=225）化療+Bev

（n=227）事件，n（%）140（62）131（58）mOS，月13.317.0HR（97%CI）0.71（0.54-0.94）P值0.00351.00.80.60.40.200122436時間（月）OS13.317.0中位隨訪時間：20.8個月GOG240：化療貝伐－PFSTewariKS,etal.2013ASCOAbstract3.1.00.80.60.40.200122436時間（月）PFS化療（n=225）化療+Bev

（n=227）事件，n（%）184（82）183（81）mPFS，月5.98.2HR（95%CI）0.67（0.54-0.82）

雙側(cè)p=0.0002RR（%）36（CR=14）48（CR=28）雙側(cè)p=0.006075.98.2GOG240：順鉑/紫杉醇貝伐－OSTewariKS,etal.2013ASCOAbstract3.1.00.80.60.40.200122436時間（月）OSCP（n=114）CP+Bev

（n=115）事件，n（%）69（60.5）67（58.3）mPFS，月14.317.5HR（95%CI）0.68（0.40-0.97）p=0.0348RR（%）45（CR=9）50（CR=17）雙側(cè)p=0.509014.317.5GOG240：拓撲替康/紫杉醇貝伐－OSTewariKS,etal.2013ASCOAbstract3.1.00.80.60.40.200122436時間（月）OSTP（n=111）TP+Bev

（n=112）事件，n（%）74（65）66（59）mPFS，月12.716.2HR（95%CI）0.74（0.53-1.05）RR（%）27（CR=5）47（CR=11）雙側(cè)p=0.002212.716.2GOG240：OS與預(yù)后因素TewariKS,etal.2013ASCOAbstract3.研究組更好對照組更好亞組年齡體力狀態(tài)種族既往鉑類放療疾病狀態(tài)托泊替康治療組織學(xué)總數(shù)盆腔疾病0.00.51.01.52.02.5≤40歲0非黑人否晚期否腺癌否40-≤48歲48-≤56歲>56歲是復(fù)發(fā)/持續(xù)是黑人腺鱗癌其他鱗癌是11122633921157622986210111108121337376223604412310242189患者數(shù)452HR（95%CI）GOG240：健康相關(guān)生活質(zhì)量FACT-宮頸癌-TOI機體狀態(tài)（7項）；功能狀態(tài)（7項）；宮頸癌亞量表（15項）；臨床有意義的改變：4-5分；評分范圍：0-116分HRQOL問卷完成依從性為從第1周期前的96%到第1周期后9個月的63%，兩組均衡貝伐珠單抗組報告的FACT-Cx-TOI評分比對照組平均低1.2分（P=0.3）TewariKS,etal.2013ASCOAbstra