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非酒精性脂肪性肝病處理非酒精性脂肪性肝病處理非酒精性脂肪性肝病處理脂肪性肝?。‵attyLiverdisease,FLD)
--肝病領(lǐng)域的新挑戰(zhàn)發(fā)達(dá)/發(fā)展國(guó)家已成為第一位/第二位常見(jiàn)肝病不明原因ALT升高者42%-90%由FLD引起代謝綜合癥(metabolicsyndrome,MS):同時(shí)存在以胰島素抵抗為共同發(fā)病基礎(chǔ)的代謝紊亂及相關(guān)疾病FLD可使50歲以下患者壽命縮短4年,50歲以上者則為10年多邊緣學(xué)科約30%原因不明2020/11/142非酒精性脂肪性肝病處理非酒精性脂肪性肝病處理非酒精性脂肪性肝脂肪性肝?。‵attyLiverdisease,FLD)
--肝病領(lǐng)域的新挑戰(zhàn)發(fā)達(dá)/發(fā)展國(guó)家已成為第一位/第二位常見(jiàn)肝病不明原因ALT升高者42%-90%由FLD引起代謝綜合癥(metabolicsyndrome,MS):同時(shí)存在以胰島素抵抗為共同發(fā)病基礎(chǔ)的代謝紊亂及相關(guān)疾病FLD可使50歲以下患者壽命縮短4年,50歲以上者則為10年多邊緣學(xué)科約30%原因不明2020/11/142脂肪性肝?。‵attyLiverdisease,FLD非酒精性脂肪性肝病的定義脂肪肝:當(dāng)肝內(nèi)三酰甘油儲(chǔ)積超過(guò)肝濕重的5%,或低倍視野內(nèi)30%以上肝細(xì)胞脂變非酒精性脂肪性肝病(NAFLD):是無(wú)過(guò)量飲酒史的FLD包括單純性脂肪肝非酒精性脂肪性肝炎(NASH)
脂肪性肝硬化丙型肝炎、Wilson病、自身免疫性肝病等所致肝脂肪堆積以及類(lèi)脂質(zhì)沉積病一般不列入此范疇2020/11/143非酒精性脂肪性肝病的定義脂肪肝:當(dāng)肝內(nèi)三酰甘油儲(chǔ)積超過(guò)肝濕重
大泡性脂變(HEX400)大泡性脂變(網(wǎng)織+MassonX100)2020/11/144大泡性脂變(HEX400)NAFLD流行病學(xué)
調(diào)研人群患病率(%)普通人群
B超普查16.4-23CT掃描9.7ALT增高2.8
肝活檢15-39
意外死亡后尸檢15.6-24肥胖40-1002型糖尿病/糖耐量異常20-75高脂血癥20-81不明原因轉(zhuǎn)氨酶血癥42-902020/11/145NAFLD流行病學(xué)調(diào)研人群NASH發(fā)生肝硬化的危險(xiǎn)因素肝活檢發(fā)現(xiàn)纖維化和鐵負(fù)荷過(guò)重是預(yù)示肝硬化的兩個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素,肝纖維化明顯和/或橋狀纖維化是NASH快速進(jìn)展為肝硬化的標(biāo)志年齡>50歲內(nèi)臟性肥胖特別是體重反復(fù)波動(dòng)血糖控制不好的糖尿病AST/ALT>1、ALT>2倍正常上限、TG>1.7mmol/L2020/11/146NASH發(fā)生肝硬化的危險(xiǎn)因素肝活檢發(fā)現(xiàn)纖維化和鐵負(fù)荷過(guò)重是預(yù)非酒精性脂肪性肝?。◤V義)的病因胰島素抵抗相關(guān)因素:肥胖、糖尿病、高脂血癥手術(shù)相關(guān)因素:空回腸旁路術(shù)、胃成形術(shù)、廣泛小腸切除術(shù)、膽胰轉(zhuǎn)向術(shù)營(yíng)養(yǎng)代謝因素:全胃腸外營(yíng)養(yǎng)、營(yíng)養(yǎng)不良、吸收不良綜合癥、快速減重、先天性代謝缺陷藥物:皮質(zhì)類(lèi)固醇、雌激素、碘胺酮、冠心寧、氯喹、水楊酸、四環(huán)素、氨甲喋呤肝毒性物:四氯化碳、磷、鐵、銅、毒物綜合癥其它:妊娠脂肪肝、Reye’s綜合癥、Weber-Chrishan病丙肝病毒2020/11/147非酒精性脂肪性肝?。◤V義)的病因胰島素抵抗相關(guān)因素:肥胖、糖NAFLD發(fā)生機(jī)制:“兩次打擊”
初次打擊:各種病因造成的脂肪肝共同特征:伴有胰島素抵抗基礎(chǔ)機(jī)制:線粒體功能不全-反應(yīng)性氧化物(ROS)形成↑第二次打擊:激起脂肪肝發(fā)生壞死、炎癥、纖維化基礎(chǔ)機(jī)制:ROS-脂質(zhì)過(guò)氧化加劇附加打擊:飲酒、藥物、內(nèi)毒素、CYP2E1↑、PPAR
↑、TNF-α↑、鐵沉著、遺傳因素2020/11/148NAFLD發(fā)生機(jī)制:“兩次打擊”初次打擊:各種病第一次打擊胰島素抵抗,肝細(xì)胞脂質(zhì)沉積活性氧及其代謝產(chǎn)物增多脂肪酸氧化障礙肝細(xì)胞脂質(zhì)沉積進(jìn)一步加重持久大量活性氧脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)形成脂質(zhì)過(guò)氧化產(chǎn)物炎癥,壞死,纖維化第二次打擊2020/11/149第一次打擊胰島素抵抗,肝細(xì)胞脂質(zhì)沉積活性氧及其代謝產(chǎn)物增多持NAFLD的診斷發(fā)現(xiàn)可疑人群:相關(guān)危險(xiǎn)因素、ALT↑排除其他肝病:病毒性肝炎、代謝性肝病、藥物性肝病、自身免疫性肝病排除ALD:飲酒量男≤140g/周女≤70g/周影像學(xué)檢查:肝臟脂肪浸潤(rùn)程度組織學(xué)評(píng)估分級(jí)和分期2020/11/1410NAFLD的診斷發(fā)現(xiàn)可疑人群:相關(guān)危險(xiǎn)因素、ALT↑202臨床表現(xiàn)隱匿起病,癥狀輕微,無(wú)特異性。肝臟常輕度腫大,約25%患者有脾腫大,8%有暫時(shí)性蜘蛛痣及門(mén)脈高壓的體征常有肥胖、高血糖、高血脂及高血壓所謂胰島素抵抗綜合征四聯(lián)表現(xiàn),四聯(lián)征不一定均具備可伴膽石癥、冠心病及痛風(fēng)等病的表現(xiàn)2020/11/1411臨床表現(xiàn)隱匿起病,癥狀輕微,無(wú)特異性。2020/11/血液生化檢查ALT、AST、GGT和ALP等:可升高,常見(jiàn)ALT/AST>1相關(guān)血液生化改變:高凝狀態(tài)、鐵蛋白、尿酸、ApoA1常升高,支鏈氨基酸下降血脂:可正常或升高2020/11/1412血液生化檢查ALT、AST、GGT和ALP等:可升高,常20肝活檢的適應(yīng)證局灶性脂肪肝與腫瘤區(qū)別;探明某些少見(jiàn)疾病,如血色病、膽固醇酯貯積病、糖原貯積病等;無(wú)癥狀性可疑NASH是唯一診斷手段;戒酒后ALD或ALD有不能解釋的臨床或生化異常表現(xiàn)者;肥胖減少原有體重10%后肝酶學(xué)異常仍持續(xù)者,需肝活檢尋找其它病因;懷疑不是單純肝細(xì)胞脂變或疑多病因引起者。2020/11/1413肝活檢的適應(yīng)證局灶性脂肪肝與腫瘤區(qū)別;2020/NAFLD的分級(jí)和分期肝細(xì)胞脂變程度壞死炎癥活動(dòng)度纖維化分期
2020/11/1414NAFLD的分級(jí)和分期肝細(xì)胞脂變程度2020/11/1414肝細(xì)胞脂變0級(jí):無(wú)1級(jí):<33%2級(jí):33%-66%3級(jí):〉66%2020/11/1415肝細(xì)胞脂變0級(jí):無(wú)2020/11/1415壞死炎癥活動(dòng)度1級(jí)(輕度):肝細(xì)胞脂變可達(dá)66%,3區(qū)偶有氣球樣變,小葉內(nèi)炎癥輕度,匯管區(qū)炎癥無(wú)或輕度2級(jí)(中度):各種程度脂變,3區(qū)氣球樣變明顯,小葉內(nèi)炎癥多核細(xì)胞明顯,匯管區(qū)炎癥輕-中度3級(jí)(重度):廣泛脂變和氣球樣變,小葉內(nèi)急慢性炎癥,匯管區(qū)炎癥輕-中度2020/11/1416壞死炎癥活動(dòng)度2020/11/1416NAFLD纖維化分期1期:3區(qū)靜脈周?chē)?,?xì)胞周?chē)?、竇周纖維化;灶性或彌漫性2期:同上,伴有灶性或彌漫性匯管周?chē)w維化3期:橋接纖維化;灶性或彌漫性4期:肝硬化2020/11/1417NAFLD纖維化分期1期:3區(qū)靜脈周?chē)?,?xì)胞周?chē)⒏]202NASH診斷標(biāo)準(zhǔn)
臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)凡具備下列第1~5項(xiàng)和第6或第7項(xiàng)任一項(xiàng)者即可診斷為非酒精性脂肪肝。
1.
有易患因素如肥胖、2型糖尿病、高脂血癥和女性等;
2.
無(wú)飲酒史或飲酒折合酒精量每周<40g;
3.
除外病毒性肝炎、藥物性肝病、Wilson病、全胃腸外營(yíng)養(yǎng)和自身免疫性肝病等;4.
除原發(fā)病臨床表現(xiàn)外,可出現(xiàn)乏力、肝區(qū)隱痛等癥狀,可伴肝脾腫大;
5.
血清轉(zhuǎn)氨酶可升高,并以ALT為主,可伴有GGT、鐵蛋白和尿酸等增高;
6.
肝臟組織學(xué)有典型表現(xiàn);
7.
有影像學(xué)診斷依據(jù)。
(中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝臟病學(xué)分會(huì)脂肪肝和酒精性肝病學(xué)組中華肝臟病雜志2003;11:71)
2020/11/1418NASH診斷標(biāo)準(zhǔn)
臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)凡具備下列第1~5項(xiàng)和第6NAFLD治療2020/11/1419NAFLD治療2020/11/1419治療原則去除病因和誘因,治療原發(fā)基礎(chǔ)疾病及伴隨疾病進(jìn)行基礎(chǔ)治療:行為糾正,飲食調(diào)整和運(yùn)動(dòng)療法針對(duì)不同的病理生理特征,因人而異進(jìn)行階段性和輔助性藥物干預(yù)終末期肝病進(jìn)行肝移植治療2020/11/1420治療原則去除病因和誘因,治療原發(fā)基礎(chǔ)疾病及伴隨疾病2020/基礎(chǔ)治療病因治療去除病因和誘因,治療原發(fā)疾病飲食治療調(diào)整飲食運(yùn)動(dòng)治療中等量有氧運(yùn)動(dòng)、30min/次,>3次/周控制體重改善胰島素抵抗、控制血糖
metformin、TZDs調(diào)整血脂紊亂慎用貝特類(lèi)藥物(PPARα激動(dòng)劑),他汀類(lèi)藥物(PAI-1抑制劑)健康教育以修正不良行為2020/11/1421基礎(chǔ)治療病因治療去除病因和誘因,治療原發(fā)疾病2020/11合理減肥三項(xiàng)基礎(chǔ)治療:預(yù)期在4-6個(gè)月減輕5%-10%的體重藥物治療:符合下列三項(xiàng)指征者,可考慮選用西布曲明(食欲抑制劑);奧利司他(減少營(yíng)養(yǎng)吸收);利莫那班(選擇性CB1受體拮抗劑)BMI27伴2個(gè)危險(xiǎn)因素腰圍:男性>102cm,女性>85cm;
TG>150mg/dl(1.69mmol/l);
HDL:男性<40mg/dl(1.04mmol/l),女性<50mg/dl(1.29mmol/l);血壓>130/85mmHg;空腹血糖>110mg/dl(6.1mmol/l)BMI30基礎(chǔ)治療6月體重下降每月<0.45KgBMI=體重(kg)/(身長(zhǎng)m)22020/11/1422合理減肥三項(xiàng)基礎(chǔ)治療:預(yù)期在4-6個(gè)月減輕5%-10%的體合理減肥手術(shù)治療BMI40BMI35伴肥胖相關(guān)性?xún)?nèi)科疾病經(jīng)非手術(shù)治療,體重經(jīng)常反彈手術(shù)方法吸脂術(shù)切脂術(shù)減少食物吸收手術(shù):空腸-回腸分流術(shù)胃氣囊術(shù)小胃手術(shù)垂直結(jié)扎胃成形術(shù)2020/11/1423合理減肥手術(shù)治療2020/11/1423藥物干預(yù)的適應(yīng)征單純性脂肪肝基礎(chǔ)治療6個(gè)月無(wú)效或生化檢查仍異常45歲以上伴有糖尿病,難堅(jiān)持長(zhǎng)期減肥者NASH患者:血清高轉(zhuǎn)氨酶血癥隱原性FLD病程呈慢性進(jìn)展性,或組織學(xué)證明存在慢性炎癥、纖維化者2020/11/1424藥物干預(yù)的適應(yīng)征單純性脂肪肝基礎(chǔ)治療6個(gè)月無(wú)效或生化檢查仍異“保肝”藥物的輔助治療NASH患者,表現(xiàn)為血清轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)增高或肝活檢顯示炎癥、壞死和纖維化原發(fā)病因不明的隱源性脂肪肝單純性脂肪肝基礎(chǔ)治療6個(gè)月仍無(wú)效或所采用的基礎(chǔ)治療可能會(huì)誘發(fā)和導(dǎo)致肝膽系統(tǒng)并發(fā)癥2020/11/1425“保肝”藥物的輔助治療NASH患者,表現(xiàn)為血清轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)增高針對(duì)脂肪性肝病的治療防治腸源性?xún)?nèi)毒素血癥抗生素、乳酸桿菌抑制TNF活性抗TNF抗體、TNF受體拮抗劑減少活性氧GSH前體、維生素E、水飛薊素減少肝臟脂質(zhì)含量熊去氧膽酸、吉非羅齊修復(fù)生物膜生物膜保護(hù)劑改善胰島素抵抗瘦素、脂聯(lián)素、曲格列酮、metformin
JGastroenterHepatology,2002,17:S1872020/11/1426針對(duì)脂肪性肝病的治療防治腸源性?xún)?nèi)毒素血癥抗生素、乳酸桿菌熊去氧膽酸一種親水、非細(xì)胞毒性膽汁酸,它是熊膽汁成分之一化學(xué)結(jié)構(gòu)為3α,7β-二羥-5β-膽烷酸分子式為C24H4O4,分子量為392.6正常情況下,UDCA在人體膽汁中的含量非常低,約1%-3%我國(guó)人民在2000年前就已用熊膽治療胃腸道和肝臟疾病2020/11/1427熊去氧膽酸一種親水、非細(xì)胞毒性膽汁酸,它是熊膽汁成分之一20熊去氧膽酸1936年Iwasaki首先描述了UDCA的結(jié)構(gòu),接著合成并在日本與維生素共同作為保肝藥上市1981年,Leuschner等首先成功地應(yīng)用UDCA使膽石癥伴慢性肝炎患者的膽結(jié)石得以溶解后來(lái)發(fā)現(xiàn)UDCA對(duì)膽汁淤積性肝臟疾病,如PBC和PSC有療效近來(lái)人們發(fā)現(xiàn)其在肝膽疾病領(lǐng)域有廣泛的治療作用,包括慢性病毒性肝炎、酒精性脂肪性肝病、非酒精性脂肪性肝病和肝移植等2020/11/1428熊去氧膽酸1936年Iwasaki首先描述了UDCA的結(jié)構(gòu),UDCA藥理作用促進(jìn)內(nèi)源性膽汁酸的排泌并抑制其重吸收拮抗疏水性膽酸的細(xì)胞毒作用,保護(hù)肝細(xì)胞膜抑制肝臟膽固醇的合成、促進(jìn)其轉(zhuǎn)化和排泄溶解膽固醇性結(jié)石免疫調(diào)節(jié)作用抑制細(xì)胞凋亡炎癥抑制作用清除自由基和抗氧化作用2020/11/1429UDCA藥理作用促進(jìn)內(nèi)源性膽汁酸的排泌并抑制其重吸收2020UDCA藥理作用促進(jìn)內(nèi)源性膽汁酸的排泌并抑制其重吸收●通過(guò)依賴(lài)Ca2+和
-蛋白激酶C(
-PKC)的機(jī)制促進(jìn)肝細(xì)胞的胞吐作用,使膽汁酸向膽小管排泌;●競(jìng)爭(zhēng)性抑制膽酸在回腸的重吸收,降低內(nèi)源性膽酸的濃度。2020/11/1430UDCA藥理作用促進(jìn)內(nèi)源性膽汁酸的排泌并抑制其重吸收2020
拮抗疏水性膽酸的細(xì)胞毒作用
保護(hù)肝細(xì)胞膜膽汁淤積時(shí),滯留的各種疏水性膽酸發(fā)揮細(xì)胞毒作用●親水的UDCA以甾體核與膜無(wú)極性區(qū)結(jié)合起到膜穩(wěn)定作用,保護(hù)富含膽固醇的肝細(xì)胞膜免受疏水性膽鹽的破壞●與CDCA結(jié)合形成非毒性的微膠粒,CDCA處于中央,外層由UDCA組成,這樣UDCA便可阻斷CDCA對(duì)細(xì)胞膜的損害作用2020/11/1431拮抗疏水性膽酸的細(xì)胞毒作用
保護(hù)肝細(xì)胞膜膽汁淤積時(shí),滯留的抑制肝臟膽固醇的合成、促進(jìn)其轉(zhuǎn)化和排泄●UDCA可抑制肝中甲基戊二酰輔酶A還原酶的活性,使脂肪酸在肝中轉(zhuǎn)化成膽固醇的速率明顯下降?!裢瑫r(shí)UDCA可以保護(hù)肝細(xì)胞,促進(jìn)膽固醇的轉(zhuǎn)化和排泄,抑制腸道膽固醇的吸收。2020/11/1432抑制肝臟膽固醇的合成、促進(jìn)其轉(zhuǎn)化和排泄●UDCA可抑制肝中溶解膽固醇性結(jié)石●
UDCA降低甲基戊二酰輔酶A還原酶的活性,使脂肪酸在肝中轉(zhuǎn)化成膽固醇的速率明顯下降,減少膽汁中膽固醇及其酯的含量?!?/p>
UDCA可提高膽汁中磷脂的含量,使游離的膽固醇結(jié)晶成微膠粒狀態(tài)而溶解,從而起到溶石利膽的作用。2020/11/1433溶解膽固醇性結(jié)石●UDCA降低甲基戊二酰輔酶A還原酶的熊去氧膽酸治療NAFLD的機(jī)理?
?減少毒性膽汁酸誘發(fā)ROS
?誘導(dǎo)內(nèi)源性抗氧化物產(chǎn)生
?調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)Ca2+水平
?抗凋亡:阻止細(xì)胞色素C釋放及caspase-3和9的活化
?抑制IL-1,IL-6及TNF-a形成
?減少肝臟脂質(zhì)含量2020/11/1434熊去氧膽酸治療NAFLD的機(jī)理??減少毒性膽汁酸誘發(fā)ROUDCA治療NAFLD1995年,UDCA首次被Abdelmalek用于治療1例66歲的NASH婦女,療程1年。結(jié)果:盡管治療過(guò)程中該患者體重增加6磅,但其血清酶學(xué)指標(biāo)基本復(fù)常,伴肝活檢組織學(xué)病變改善。后因胃腸道不適和小腿抽搐停用UDCA,血清轉(zhuǎn)氨酶迅速回升,但重新用藥血清轉(zhuǎn)氨酶再次降至正常。
AbdelmalekM,etal.JClinGastroenterol1995;20:127-1302020/11/1435UDCA治療NAFLD1995年,UDCA首次被AbdelmUDCA治療NAFLDLaurin將肝活檢證實(shí)的40例NASH患者根據(jù)有無(wú)高TG血癥分組治療,療程1年,治療期間兩組患者體重均無(wú)明顯變化。結(jié)果:24例接受UDCA(13-15mg/kg/d)的治療組血清ALT、AKP、GGT和肝組織脂肪變程度明顯改善,但肝組織學(xué)炎癥積分和纖維化程度無(wú)顯著改變。16例因伴高TG血癥而用氯貝特(clofibrate)治療的對(duì)照組,血清生化和肝組織學(xué)指標(biāo)均無(wú)改善趨勢(shì),血清TG和TC水平亦無(wú)顯著下降LaurinJ,etal.Hepatology1996;23:1464-1467.
2020/11/1436UDCA治療NAFLDLaurin將肝活檢證實(shí)的40例NASUDCA治療NAFLD1998年的一項(xiàng)前瞻性臨床對(duì)照試驗(yàn)中,13例組織學(xué)證實(shí)的NASH患者接受UDCA(10mg/kg/d)治療6月,結(jié)果血清ALT和GGT較對(duì)照組顯著改善
GumaG,etal.Hepatology,1998;26:A3872020/11/1437UDCA治療NAFLD1998年的一項(xiàng)前瞻性臨床對(duì)照試驗(yàn)中,UDCA治療NAFLD31例伴有血清酶學(xué)改變的NASH患者隨機(jī)分為低脂飲食組及低脂飲食+UDCA(10mg/kg/d)組,療程6個(gè)月結(jié)果:低脂飲食+UDCA組16例中有14例肝臟酶學(xué)指標(biāo)復(fù)常,而15例單純低脂飲食治療組中僅4例復(fù)常提示UDCA可顯著增強(qiáng)飲食治療防治NASH的效果Holoman等一項(xiàng)臨床治療試驗(yàn)亦顯示UDCA可顯著改善NASH患者的血清生化指標(biāo)
CerianiR,etal.Hepatology1998;28:A386
HolomanJ,etal.JHepatol2000;32:2102020/11/1438UDCA治療NAFLD31例伴有血清酶學(xué)改變的NASH患者隨UDCA治療NAFLDSantos等將30例體重指數(shù)(BMI)大于25,血清ALT、AST或GGT大于1.5倍正常值上限,B超證實(shí)為脂肪肝的患者,隨機(jī)分為兩組,分別接受安慰劑或UDCA(10mg/kg/d)治療,療程3個(gè)月試驗(yàn)中兩組病人BMI穩(wěn)定,但是血清ALT、AST和GGT水平顯著下降僅見(jiàn)于治療組
SantosVN,etal.BrazJMedBiolRes2003;36:723-7292020/11/1439UDCA治療NAFLDSantos等將30例體重指數(shù)(BMIUDCA治療對(duì)NAFLD患者ALT的影響UDCA組(14例)IU/L安慰劑組(16例)IU/L治療前81.2±9.766.4±9.8治療后1個(gè)月44.8±7.754.5±7,6治療后2個(gè)月48.1±7.750.5±7.6治療后3個(gè)月42.2±6.353.7±5.6SantosVN,etal.BrazJMedBiolRes2003;36:723-7292020/11/1440UDCA治療對(duì)NAFLD患者ALT的影響UDCA組(14例)UDCA治療NAFLDCT檢查顯示,UDCA組治療前后肝臟脂肪含量并無(wú)顯著改善(治療前、治療后3月,50.2±4.2HU對(duì)51.4±4.1HU)結(jié)論:提示短期UDCA治療能夠改善NAFLD患者的肝功能酶學(xué)指標(biāo)SantosVN,etal.BrazJMedBiolRes2003;36:723-7292020/11/1441UDCA治療NAFLDCT檢查顯示,UDCA組治療前后肝臟脂UDCA治療NAFLDOkan等將43只雄性Wistar大鼠隨機(jī)分為三組:第1組(n=7)給予標(biāo)準(zhǔn)飼料加UDCA(25mg/kg/d,1.5%濃度)共30天作為對(duì)照;第2組(n=19)給予膽堿缺乏飲食(CDD)造模,第3組(n=17)CDD的同時(shí)加用UDCA共30天。其后在不知道肝活檢結(jié)果的情況下,隨機(jī)給第2組大鼠30天的標(biāo)準(zhǔn)飲食飼養(yǎng)或標(biāo)準(zhǔn)飲食加UDCA治療。最后,再次肝活檢評(píng)估UDCA對(duì)脂肪肝的消退作用。2020/11/1442UDCA治療NAFLDOkan等將43只雄性Wistar大鼠UDCA治療NAFLD結(jié)果:第30天時(shí)
第1組大鼠在實(shí)驗(yàn)肝活檢基本正常
第3組脂肪肝的比例顯著低于第2組(12.2±29.6vs23.2±34.1,P=0.0201)。第60天時(shí)
第2組大鼠在改為普通飲食或普通飲食加UDCA后,兩個(gè)亞組的脂肪肝均顯著消退。結(jié)論:提示UDCA能夠有效預(yù)防CDD大鼠發(fā)生肝脂肪變,而去除病因?qū)τ贑DD所致脂肪肝絕對(duì)有效,因而如能及早去除病因則無(wú)需加用UDCA治療。OkanA,etal.DigDisSci,2002;47:2389-23972020/11/1443UDCA治療NAFLD結(jié)果:第30天時(shí)2020/11/144熊去氧膽酸在非酒精性脂肪肝病中的應(yīng)用“在NASH治療中,迄今為止最振奮人心的藥物是熊去氧膽酸,它可以改善NASH的肝功能以及組織學(xué)異常改變。最近對(duì)不同熊去氧膽酸制劑的生物學(xué)效應(yīng)研究報(bào)道顯示熊去氧膽酸250mg膠囊制劑比其他制劑能更有效的發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)。”ArthurJ.McCullough,M.D.UpdateonNonalcoholicFattyLiverDisease.JClinGastroenterol,2002:34(3):255-2622020/11/1444熊去氧膽酸在非酒精性脂肪肝病中的應(yīng)用“在NAUDCA可保護(hù)乙醇所致的人肝細(xì)胞系損傷(NeumanMG,etal.Gastroenterology1995;109:555-563)UDCA可保護(hù)乙醇所致的大鼠肝線粒體的損傷(TabouyL,etal.LifeSci1998;63:2259-2270)在一項(xiàng)安慰劑對(duì)照的交叉研究酒精性肝硬化中,UDCA(15mg/kg/日)治療4周,可使肝功能試驗(yàn)明顯改善(Plevris,J.N.etal.EurJGastroenterolHepatol1991;3:653-656)熊去氧膽酸在酒精性肝病中的應(yīng)用2020/11/1445UDCA可保護(hù)乙醇所致的人肝細(xì)胞系損傷(NeumanMG,UDCA治療非酒精性脂肪性肝炎的臨床試驗(yàn)
作者/年份治療方法劑量和療程試驗(yàn)類(lèi)型樣本量生化組織學(xué)影像學(xué)Abdelmalek1995UDCAN/A,12月N/A1有(1/1)有N/ALaurin1996UDCA13-15mg/kg/d,12月小型開(kāi)放試驗(yàn)24有有(12/19)N/AGuma1998UDCA+節(jié)食10mg/kg/d6月隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)24有(10/13)N/AN/ACeriani1998UDCA+節(jié)食10mg/kg/d,6月隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)31有(14/16)N/AN/A2020/11/1446UDCA治療非酒精性脂肪性肝炎的臨床試驗(yàn)作者/年份治療方法UDCA治療非酒精性脂肪性肝炎的臨床試驗(yàn)
作者/年份治療方法劑量和療程試驗(yàn)類(lèi)型樣本量生化組織學(xué)影像學(xué)Holoman2000UDCA250mg,tid,6月開(kāi)放試驗(yàn)24有N/AN/AVajro2000UDCA
和/或節(jié)食10mg/kg/d6月小型開(kāi)放試驗(yàn)31無(wú)N/A無(wú)Santos2003UDCA10mg/kg/d3月隨機(jī)對(duì)照雙盲試驗(yàn)30有(15/15)N/A無(wú)Lindor2003UDCA13-15mg/kg/d2年隨機(jī)對(duì)照雙盲試驗(yàn)95無(wú)無(wú)N/A2020/11/1447UDCA治療非酒精性脂肪性肝炎的臨床試驗(yàn)作者/年份治療方法降血脂藥物HMG-CoA還原酶抑制劑(他汀類(lèi))苯氧芳酸類(lèi)(貝特類(lèi))煙酸類(lèi)膽酸贅合劑其他:依折麥布-腸道膽固醇吸收抑制普羅布考-滲入脂蛋白顆粒中影響其代謝n-3脂肪酸抑制劑(海魚(yú)油的主要成分-多不飽和脂肪酸)脂肪肝較正常肝臟更易發(fā)生藥物性肝損傷許多降血脂藥物可引起肝細(xì)胞型、淤膽型或混合型肝損傷,嚴(yán)重者發(fā)生肝纖維化、肝硬化,甚至肝細(xì)胞癌彈性酶、貝特類(lèi)藥物有加劇高脂飲食性脂肪肝的趨勢(shì),不飽和脂肪酸可誘導(dǎo)和加劇ALD2020/11/1448降血脂藥物HMG-CoA還原酶抑制劑(他汀類(lèi))2020/11高脂血癥的藥物治療適應(yīng)證:經(jīng)飲食和體育鍛煉后,仍存在下列情況之一者:如無(wú)其他危險(xiǎn)因素,LDL-C>4.9mmol/L;有2個(gè)其他危險(xiǎn)因素,LDL-C>4.1mmom/L或TG>5.5mmol/L禁忌證:35歲以下男性或絕經(jīng)期前婦女的高脂血癥,如無(wú)其他危險(xiǎn)因素,可暫緩治療治療目標(biāo):LDL-c<4.1mmol/L,如有2個(gè)其他危險(xiǎn)因子存在<3.4mmol/L;TG<2.3mmol/L2020/11/1449高脂血癥的藥物治療適應(yīng)證:經(jīng)飲食和體育鍛煉后,仍存在下列情況降血脂藥用于脂肪肝的適應(yīng)證不伴有高脂血癥的脂肪肝,原則上不用降血脂藥物治療伴有高脂血癥的脂肪肝,根據(jù)脂肪肝的病因、高脂血癥類(lèi)型及其程度、以及可能并發(fā)心腦卒中的概率等眾多因素,綜合考慮是否需用降血脂藥物2020/11/1450降血脂藥用于脂肪肝的適應(yīng)證不伴有高脂血癥的脂肪肝,原則上不用高脂血癥脂肪肝的降血脂治療酒精性、藥物性高脂血癥和脂肪肝,去除病因是最好的治療,除非血脂為中、重度升高或去除病因無(wú)效肥胖糖尿病性高脂血癥和脂肪肝,除非并發(fā)或即將并發(fā)冠心病,否則僅對(duì)基礎(chǔ)治療(飲食控制、增加運(yùn)動(dòng)、改變不良行為)3個(gè)月仍無(wú)效者,才考慮使用降血脂藥物原發(fā)性高脂血癥所致的脂肪肝在綜合防治的同時(shí),可考慮應(yīng)用降血脂藥物治療2020/11/1451高脂
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