卒中指南詳解

中國(guó)缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作二級(jí)防止指南

中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)腦血管病學(xué)組缺血性腦卒中二級(jí)防止指南撰寫(xiě)組一、危險(xiǎn)因素控制腦血管病的危險(xiǎn)因素涉及可防止的和不可防止的，應(yīng)主動(dòng)控制可防止的危險(xiǎn)因素，減少腦血管病的發(fā)生或復(fù)發(fā)。針對(duì)吸煙、酗酒、肥胖、體力活動(dòng)少等危險(xiǎn)因素進(jìn)行的生活方式變化，可參見(jiàn)一級(jí)防止的資料，本文重點(diǎn)介紹危險(xiǎn)因素的藥品控制。

1．高血壓：高血壓是腦卒中和TIA的重要危險(xiǎn)因素，無(wú)論收縮壓還是舒張壓升高均與腦卒中或TIA的發(fā)生親密有關(guān)，中國(guó)近年來(lái)由于社會(huì)經(jīng)濟(jì)的快速發(fā)展和人們生活方式的變化，高血壓的患病率有明顯增加的趨勢(shì)。中國(guó)高血壓防治指南指出，血壓與腦卒中發(fā)病危險(xiǎn)呈對(duì)數(shù)線性關(guān)系，基線收縮壓每增加10mmHg（lmmHg=0.133kPa），腦卒中發(fā)病相對(duì)危險(xiǎn)增加49%，舒張壓每增加5mmHg，腦卒中危險(xiǎn)增加46%。我國(guó)和日本人群高血壓對(duì)腦卒中發(fā)病影響強(qiáng)度為西方人群的1.5倍。的調(diào)查中，中國(guó)人群高血壓知曉率僅為30.2%，治療率為24.7%，控制率為6.1%，與以往比較有所提高，但仍處在較差水平。同時(shí)期美國(guó)高血壓的知曉率、治療率和控制率已經(jīng)達(dá)成70%、59%和34%。

近十幾年來(lái)的循證醫(yī)學(xué)研究證明了在腦卒中和TIA二級(jí)防止中抗高血壓治療可使患者獲益。一項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)（涉及7項(xiàng)已發(fā)表的RCT）顯示，抗高血壓藥治療能使全部復(fù)發(fā)性腦卒中、非致死性腦卒中、心肌梗死和全部血管事件明顯減少，致死性腦卒中和血管性死亡的減少盡管不明顯，但也呈下降趨勢(shì)。但防止腦卒中復(fù)發(fā)有效性（PRoFESS）研究發(fā)現(xiàn)，較安慰劑相比，替米沙坦在腦卒中復(fù)發(fā)時(shí)間重要終點(diǎn)事件無(wú)明顯差別，腦卒中復(fù)發(fā)的差別也無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

選用何種藥品更利于防止腦卒中復(fù)發(fā)？依普沙坦和尼群地平應(yīng)用于二級(jí)防止來(lái)觀察腦卒中后的發(fā)生率和病死率實(shí)驗(yàn)（MOSES）研究中，血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（依普沙坦）較鈣通道阻滯劑（尼群地平）腦血管事件的發(fā)生減少。但是匯總3項(xiàng)實(shí)驗(yàn)的21094例患者（其中2項(xiàng)研究中包含有4000例腦卒中或TIA患者），鈣通道阻滯劑較血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑有明顯優(yōu)勢(shì)。某些薈萃研究也顯示，在減少腦卒中事件方面，鈣拮抗劑較利尿劑或B受體阻滯劑能更加好地減少腦卒中事件。推薦意見(jiàn)：（1）對(duì)于缺血性腦卒中和TIA，建議進(jìn)行抗高血壓治療，以減少腦卒中和其它血管事件復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)（I級(jí)推薦，A級(jí)證據(jù)）。在參考高齡、基礎(chǔ)血壓、平時(shí)用藥、可耐受性的狀況下，降壓目的普通應(yīng)當(dāng)達(dá)成≤140/90mmHg，抱負(fù)應(yīng)達(dá)成≤130/80mmHg（Ⅱ級(jí)推薦，B級(jí)證據(jù)）。（2）降壓治療防止腦卒中和TIA復(fù)發(fā)的益處重要來(lái)自于降壓本身（I級(jí)推薦，A級(jí)證據(jù)）。建議選擇單藥或聯(lián)合用藥進(jìn)行抗高血壓治療（Ⅱ級(jí)推薦，B級(jí)證據(jù)）。具體藥品的選擇和聯(lián)合方案應(yīng)個(gè)體化。

2．糖尿病：血糖控制對(duì)2型糖尿病的微血管病變有保護(hù)作用，對(duì)大中血管病變同樣有重要作用，血糖控制不良與腦卒中復(fù)發(fā)有關(guān)（I級(jí)推薦，A級(jí)證據(jù)）。有關(guān)糖尿病與腦卒中防止的資料大多為一級(jí)防止研究。百普樂(lè)與達(dá)美康緩釋片對(duì)照評(píng)定（ADVANCE）研究發(fā)現(xiàn)，嚴(yán)格控制血糖使糖化血紅蛋白（HbA．c）<6.50～/0，血管事件的復(fù)合終點(diǎn)明顯下降。對(duì)于糖尿病患者，高血壓強(qiáng)化治療也能使心肌梗死、猝死、腦卒中和周邊血管病構(gòu)成的聯(lián)合終點(diǎn)事件風(fēng)險(xiǎn)明顯減少。盡管大多數(shù)研究未達(dá)成130/80mmHg這一血壓控制目的，但流行病學(xué)分析提示，在血壓降至120/80mmHg時(shí)心血管事件風(fēng)險(xiǎn)會(huì)持續(xù)下降。

阿托伐他汀糖尿病合作研究（CARDS）顯示：最少有1個(gè)危險(xiǎn)因素（視網(wǎng)膜病、蛋白尿、吸煙或者高血壓），且低密度脂蛋白膽固醇（LDL～C）水平<160mg/L，而無(wú)心血管疾病史的2型糖尿病患者，使用他汀類(lèi)藥品能夠使腦卒中的發(fā)生率減少。醫(yī)療研究委員會(huì)與英國(guó)心臟病基金會(huì)心臟保護(hù)研究（HPS）顯示，糖尿病患者5963例中，在現(xiàn)有最佳治療之外加用他汀類(lèi)藥品能夠使腦卒中的發(fā)生率減少。

推薦意見(jiàn)：（1）糖尿病血糖控制的靶目的為HbAlc<6.5%，但對(duì)于高危2型糖尿病患者血糖過(guò)低可能帶來(lái)危害（增加病死率，I級(jí)推薦，A級(jí)證據(jù)）。（2）糖尿病合并高血壓患者應(yīng)嚴(yán)格控制血壓在130/80mmHg下列，糖尿病合并高血壓時(shí)，降血壓藥品以血管緊張素轉(zhuǎn)換酶克制劑、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑類(lèi)在減少心腦血管事件方面獲益明顯（I級(jí)推薦，A級(jí)證據(jù)）。在嚴(yán)格控制血糖、血壓的基礎(chǔ)上聯(lián)合他汀類(lèi)藥品能夠減少腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)（I級(jí)推薦，A級(jí)證據(jù)）。

3．脂代謝異常：膽固醇水平與缺血性腦卒中有關(guān)性較大。減少膽固醇水平重要通過(guò)行為生活方式變化和使用他汀類(lèi)藥品。涉及多個(gè)降脂治療（涉及他汀類(lèi)藥品、氯貝特、煙酸、膽汁酸多價(jià)螯合劑、飲食）的大型薈萃分析顯示，只有他汀類(lèi)藥品能夠減少腦卒中的危險(xiǎn)，他汀類(lèi)藥品能夠防止全身動(dòng)脈粥樣硬化性病變的進(jìn)展，減少腦卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。

強(qiáng)化減少膽固醇防止腦卒中（SPARCL）研究發(fā)現(xiàn)，強(qiáng)化他汀類(lèi)藥品治療可明顯減少腦卒中和TIA的相對(duì)危險(xiǎn)。盡管他汀類(lèi)藥品治療組患者的出血性腦卒中有所增加，但致死性出血性腦卒中則沒(méi)有明顯增加。且作為一級(jí)防止的藥品，長(zhǎng)久的他汀類(lèi)藥品治療在心腦血管明顯獲益的同時(shí)并不明顯增加腦出血的風(fēng)險(xiǎn)。

對(duì)膽固醇水平升高的缺血性腦卒中和TIA患者，應(yīng)進(jìn)行生活方式干預(yù)、飲食及藥品治療，使用他汀類(lèi)藥品治療使LDL～C水平達(dá)成目的值。

對(duì)于肝腎功效正常的老年人，調(diào)脂藥品的劑量普通不需要特別調(diào)節(jié)，但對(duì)老年人的調(diào)脂治療要個(gè)體化，起始劑量不適宜過(guò)大，應(yīng)予以嚴(yán)密監(jiān)測(cè)。

推薦意見(jiàn)：（1）膽固醇水平升高的缺血性腦卒中和TIA患者，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行生活方式的干預(yù)及藥品治療。建議使用他汀類(lèi)藥品，目的是使LDL～C水平降至2.59mmol/L下列或使LDL～C下降幅度達(dá)成300～/0～400～/0（I級(jí)推薦，A級(jí)證據(jù)）。（2）伴有多個(gè)危險(xiǎn)因素（冠心病、糖尿病、未戒斷的吸煙、代謝綜合征、腦動(dòng)脈粥樣硬化病變但無(wú)確切的易損斑塊或動(dòng)脈源性栓塞證據(jù)或外周動(dòng)脈疾病之一者）的缺血性腦卒中和TIA患者，如果LDL～C>2.07mmol/L，應(yīng)將LDL～C降至2.07mmol/L下列或使LDL～C下降幅度>40%（I級(jí)推薦，A級(jí)證據(jù)）。（3）對(duì)于有顱內(nèi)外大動(dòng)脈粥樣硬化性易損斑塊或動(dòng)脈源性栓塞證據(jù)的缺血性腦卒中和TIA患者，推薦盡早啟動(dòng)強(qiáng)化他汀類(lèi)藥品治療，建議目的LDL～C<2.07mmol/L或使LDL～C下降幅度>40%（Ⅲ級(jí)推薦，C級(jí)證據(jù)）。（4）長(zhǎng)久使用他汀類(lèi)藥品總體上是安全的。他汀類(lèi)藥品治療前及治療中，應(yīng)定時(shí)監(jiān)測(cè)肌痛等臨床癥狀及肝酶（谷氨酸和天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶）、肌酶（肌酸激酶）變化，如出現(xiàn)監(jiān)測(cè)指標(biāo)持續(xù)異常并排除其它影響因素，應(yīng)減量或停藥觀察（供參考：肝酶>3倍正常上限，肌酶>5倍正常上限時(shí)停藥觀察，I級(jí)推薦，A級(jí)證據(jù)）；老年患者如合并重要臟器功效不全或多個(gè)藥品聯(lián)合使用時(shí)，應(yīng)注意合理配伍并監(jiān)測(cè)不良反映（Ⅲ級(jí)推薦，C級(jí)證據(jù)）。（5）對(duì)于有腦出血病史或腦出血高風(fēng)險(xiǎn)人群應(yīng)權(quán)衡風(fēng)險(xiǎn)和獲益，建議謹(jǐn)慎使用他汀類(lèi)藥品（Ⅱ級(jí)推薦，B級(jí)證據(jù)）。

二、大動(dòng)脈粥樣硬化性腦卒中患者的非藥品治療

1．頸動(dòng)脈內(nèi)膜剝脫術(shù)：根據(jù)北美癥狀性頸動(dòng)脈內(nèi)膜切除實(shí)驗(yàn)（NASCET）標(biāo)精擬定頸動(dòng)脈狹窄程度，頸動(dòng)脈內(nèi)膜剝脫術(shù)（CEA）減少了同側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈嚴(yán)重狹窄患者再發(fā)致殘性腦卒中或死亡的風(fēng)險(xiǎn)，伴有中度同側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈狹窄（500～/0～69～/0）患者也可能從CEA中獲益。歐洲頸動(dòng)脈外科實(shí)驗(yàn)研究（ECST）也得到了類(lèi)似的結(jié)論。對(duì)于輕或中度狹窄的患者（<50%），手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)不不大于獲益。在發(fā)生腦血管事件后，CEA應(yīng)盡早進(jìn)行（抱負(fù)是在2周內(nèi)）。不伴有器官功效衰竭或嚴(yán)重心臟病的高齡患者（>75歲）能從CEA中獲益。女性伴有癥狀性頸動(dòng)脈嚴(yán)重狹窄（>700～/0）的患者應(yīng)當(dāng)進(jìn)行CEA，而程度更輕的患者應(yīng)進(jìn)行藥品治療。手術(shù)操作過(guò)程對(duì)于防止圍手術(shù)期腦卒中再發(fā)非常重要，歐洲腦卒中組織的指南規(guī)定，癥狀性頸動(dòng)脈狹窄70%~99%的患者，CEA僅能在圍手術(shù)期并發(fā)癥（全部腦卒中和死亡）發(fā)生率<6%的醫(yī)院施行，癥狀性頸動(dòng)脈狹窄50%～6g%的患者，CEA僅能在圍手術(shù)期并發(fā)癥（全部腦卒中和死亡）發(fā)生率<3%的醫(yī)學(xué)中心施行。頸動(dòng)脈狹窄患者CEA術(shù)前和術(shù)后均應(yīng)使用阿司匹林。

推薦意見(jiàn)：（l）癥狀性頸動(dòng)脈狹窄70%～99%的患者，推薦實(shí)施CEA（I級(jí)推薦，A級(jí)證據(jù)）。（2）癥狀性頸動(dòng)脈狹窄50%～69%的患者，根據(jù)患者的年紀(jì)、性別、伴發(fā)疾病及首發(fā)癥狀嚴(yán)重程度等實(shí)施CEA（I級(jí)推薦，A級(jí)證據(jù)），可能最合用于近期（2周內(nèi)）出現(xiàn)半球癥狀、男性、年紀(jì)≥75歲的患者（Ⅲ級(jí)推薦，C級(jí)證據(jù)）。（3）建議在近來(lái)一次缺血事件發(fā)生后2周內(nèi)施行CEA（Ⅱ級(jí)推薦，B級(jí)證據(jù)）。（4）不建議給頸動(dòng)脈狹窄<50%的患者施行CEA（I級(jí)推薦，A級(jí)證據(jù)）。（5）建議術(shù)后繼續(xù)抗血小板治療（I級(jí)推薦，A級(jí)證據(jù)）。

2．顱內(nèi)外動(dòng)脈狹窄血管內(nèi)治療：頸動(dòng)脈血管成形及支架植入術(shù)（CAS）是近年來(lái)出現(xiàn)的頸動(dòng)脈粥樣硬化狹窄的治療辦法之一。多項(xiàng)研究提示，CAS能夠有效治療癥狀性頸動(dòng)脈狹窄，但是沒(méi)有證據(jù)提示其在腦卒中二級(jí)防止中優(yōu)于CEA，現(xiàn)在沒(méi)有直接將CAS與最佳的內(nèi)科治療進(jìn)行比較的研究。在頸動(dòng)脈和椎動(dòng)脈血管內(nèi)成形術(shù)實(shí)驗(yàn)（CAVATAS）中，CAS治療癥狀性頸動(dòng)脈狹窄含有與CEA相似的腦卒中二級(jí)防止的有效性，較少的腦神經(jīng)病變、頸部血腫的并發(fā)癥和較高的再狹窄率。但2月的一項(xiàng)薈萃分析顯示，CAS在30d內(nèi)腦卒中或死亡風(fēng)險(xiǎn)較CEA更高。

顱內(nèi)支架的可行性和安全性在由有經(jīng)驗(yàn)的介入醫(yī)生參加的臨床實(shí)驗(yàn)中得到了必定，但是較高的再狹窄率仍是一種需要解決的問(wèn)題。

推薦意見(jiàn)：（1）對(duì)于癥狀性頸動(dòng)脈高度狹窄（>70%）的患者，無(wú)條件做CEA時(shí)，可考慮行CAS（Ⅳ級(jí)推薦，D級(jí)證據(jù)）。如果有CEA禁忌證或手術(shù)不能達(dá)成、CEA后早期再狹窄、放療后狹窄，可考慮行CAS（Ⅱ級(jí)推薦，B級(jí)證據(jù)）。對(duì)于高齡患者行CAS要謹(jǐn)慎（Ⅱ級(jí)推薦，B級(jí)證據(jù)）。（2）癥狀性顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄患者行血管內(nèi)治療可能有效（Ⅱ級(jí)推薦，B級(jí)證據(jù)）。（3）支架植入術(shù)前即予以氯吡格雷和阿司匹林聯(lián)用，持續(xù)至術(shù)后最少1個(gè)月，之后單獨(dú)使用氯吡格雷最少12個(gè)月（Ⅳ級(jí)推薦，D級(jí)證據(jù)）。

三、心源性栓塞的抗栓治療

（一）心房顫動(dòng)

綜合分析指出，華法林減少心房顫動(dòng)患者的腦卒中復(fù)發(fā)率和全部血管事件約50%，同時(shí)增加出血的機(jī)會(huì)，但沒(méi)有顱內(nèi)出血的報(bào)道。

發(fā)表的抗栓臨床實(shí)驗(yàn)協(xié)作組（ATC）薈萃分析顯示，心房顫動(dòng)患者應(yīng)用阿司匹林或氯吡格雷抗栓治療防止腦卒中有效，抗血小板治療使非致死性腦卒中的危險(xiǎn)下降了1/4。

公布的Ⅲ期、多中心、平行組、RCT氯吡格雷聯(lián)合厄貝沙坦防止心房顫動(dòng)患者血管事件（ACTIVE）的先期實(shí)驗(yàn)ACTIVE～W的研究成果顯示，華法林組比阿司匹林+氯吡格雷雙重抗血小板組的重要終點(diǎn)（腦卒中、心肌梗死、栓塞和血管性死亡）年發(fā)生率明顯低，兩組大出血發(fā)生率相似。3月公布了ACTIVE二期研究（即ACTIVE～A）的研究成果表明，對(duì)于不能或不肯接受口服抗凝藥華法林的心房顫動(dòng)患者，氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林治療相比單用阿司匹林治療組，明顯減少重要血管事件，大出血發(fā)生率和顱內(nèi)出血發(fā)生率明顯升高，但致命性出血和出血性腦卒中則沒(méi)有明顯升高。

發(fā)表的中國(guó)人群華法林與阿司匹林防止非瓣膜性心房顫動(dòng)患者血栓栓塞的RCT成果顯示，華法林組較阿司匹林組重要終點(diǎn)發(fā)生率明顯減少，總病死率兩組差別無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

國(guó)際循證醫(yī)學(xué)證據(jù)中，心房顫動(dòng)患者應(yīng)用華法林防止腦卒中有效而安全的指標(biāo)國(guó)際原則化比值（INR）維持在2.0～3.0。我國(guó)發(fā)表的一項(xiàng)華法林對(duì)中國(guó)人心房顫動(dòng)患者治療的安全性和有效性研究證明，中國(guó)人華法林抗凝目的INR值應(yīng)在1.5～3.0，但需進(jìn)行大規(guī)模的驗(yàn)證。

華法林療效必定但治療劑量范疇較窄，需要經(jīng)常監(jiān)測(cè)INR并調(diào)節(jié)華法林劑量。

推薦意見(jiàn)：（1）對(duì)于心房顫動(dòng)（涉及陣發(fā)性）的缺血性腦卒中和TIA患者，推薦使用適宜劑量的華法林口服抗凝治療，以防止再發(fā)的血栓栓塞事件。華法林的目的劑量是維持INR在2.0～3.0（I級(jí)推薦，A級(jí)證據(jù)）。（2）對(duì)于不能接受抗凝治療的患者，推薦使用抗血小板治療（I級(jí)推薦，A級(jí)證據(jù)）。氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林優(yōu)于單用阿司匹林（I級(jí)推薦，A級(jí)證據(jù)）。

（二）急性心肌梗死和左心室血栓

急性心肌梗死并發(fā)腦卒中患者是極高危人群，其心腦血管事件的復(fù)發(fā)率極高。急性心肌梗死并發(fā)腦卒中的危險(xiǎn)因素重要是：前壁心肌梗死、高血壓、心房顫動(dòng)、腦卒中病史、高齡等。對(duì)該類(lèi)患者，抗栓治療進(jìn)行二級(jí)防止是重要而有效的手段。

美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)（ACC）／美國(guó)心臟協(xié)會(huì)（AHA）在急性ST段抬高型心肌梗死治療指南中推薦盡早使用阿司匹林160~325mg/d，并在后來(lái)使用阿司匹林75~160mg/d進(jìn)行二級(jí)防止，如不能使用阿司匹林，則考慮使用氯吡格雷75mg/d或華法林治療，后者應(yīng)控制INR在2.5~3.5。

在有左心室血栓的急性心肌梗死合并腦卒中患者中使用華法林抗凝治療3個(gè)月至1年。

推薦意見(jiàn)：（1）急性心肌梗死并發(fā)缺血性腦卒中和TIA的患者應(yīng)使用阿司匹林，劑量推薦為75~325mg/d（I級(jí)推薦，A級(jí)證據(jù)）。（2）對(duì)于發(fā)現(xiàn)有左心室血栓的急性心肌梗死并發(fā)缺血性腦卒中或TIA腦卒中的患者，推薦使用華法林抗凝治療最少3個(gè)月，最長(zhǎng)為1年，控制INR水平在2.0~3.0（Ⅱ級(jí)推薦，B級(jí)證據(jù)）。

（三）瓣膜性心臟病

1．風(fēng)濕性二尖瓣病變：有栓塞事件病史的風(fēng)濕性二尖瓣病變患者易出現(xiàn)復(fù)發(fā)性栓塞。多項(xiàng)觀察性研究報(bào)道了長(zhǎng)久抗凝治療能有效減少栓塞性事件的風(fēng)險(xiǎn)。曾有報(bào)道經(jīng)食道超聲心動(dòng)圖檢查發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)久抗凝治療可使左心房血栓消失。

ACC/AHA心臟瓣膜病治療指南（修訂版）對(duì)于風(fēng)濕性二尖瓣狹窄患者推薦使用抗凝治療的適應(yīng)范疇是：（1）二尖瓣狹窄合并心房顫動(dòng)（陣發(fā)性、持續(xù)性或永久性）患者。（2）二尖瓣狹窄患者，以前有過(guò)栓塞事件（即使是竇性心律）。（3）二尖瓣狹窄患者伴有左心房血栓。

2．非風(fēng)濕性二尖瓣病變：非風(fēng)濕性二尖瓣病變與腦卒中有關(guān)的有二尖瓣脫垂和二尖瓣環(huán)鈣化。現(xiàn)在尚無(wú)有關(guān)二尖瓣脫垂抗栓治療的臨床實(shí)驗(yàn)。某些觀察性研究認(rèn)為，抗血小板治療可用于有血栓栓塞史的二尖瓣脫垂患者，抗凝或抗血小板治療可用于有血栓栓塞史的二尖瓣環(huán)鈣化患者。ACC/AHA心臟瓣膜病診療指南中，對(duì)有過(guò)TIA的二尖瓣脫垂有癥狀患者，建議使用阿司匹林治療（75~325mg/d），對(duì)伴有腦卒中病史的患者，建議使用華法林治療有二尖瓣反流、心房顫動(dòng)或左心房血栓的患者。

3．主動(dòng)脈瓣病變：曾有尸檢報(bào)道，在165例鈣化性主動(dòng)脈瓣狹窄患者發(fā)現(xiàn)全身性栓塞31例。尚無(wú)臨床針對(duì)主動(dòng)脈瓣病變與腦卒中和TIA患者進(jìn)行的RCT資料。

4．心臟瓣膜修補(bǔ)術(shù)或人工心臟瓣膜：現(xiàn)在尚沒(méi)有心臟瓣膜修補(bǔ)術(shù)和人工心臟瓣膜的患者腦卒中二級(jí)防止的專(zhuān)門(mén)研究資料。

歐洲心臟病學(xué)會(huì)（ESC）有關(guān)心臟瓣膜病的指南中規(guī)定抗凝治療的強(qiáng)度要與人工心臟瓣膜的類(lèi)型和栓塞風(fēng)險(xiǎn)程度相匹配。如對(duì)于第1代瓣膜推薦INR指標(biāo)為3.0~4.5；而對(duì)于二尖瓣的第2代瓣膜則為3.0~3.5，對(duì)于主動(dòng)脈瓣的第2代瓣膜為2.5~3.0。美國(guó)胸科醫(yī)師協(xié)會(huì)推薦對(duì)于人工機(jī)械瓣膜，目的INR為2.5~3.0，對(duì)于生物瓣膜和風(fēng)險(xiǎn)較低的主動(dòng)脈瓣雙機(jī)械瓣膜目的INR為2.0~3.0。

推薦意見(jiàn)：（1）對(duì)于有風(fēng)濕性二尖瓣病變的缺血性腦卒中和TIA患者，無(wú)論與否合并心房顫動(dòng)，推薦使用華法林抗凝治療，目的為控制INR在2.0~3.0（Ⅲ級(jí)推薦，C級(jí)證據(jù)）。不建議在抗凝的基礎(chǔ)上加用抗血小板藥品以避免增加出血性并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)（Ⅲ級(jí)推薦，C級(jí)證據(jù)）。（2）對(duì)于已規(guī)范使用抗凝劑的風(fēng)濕性二尖瓣病變的缺血性腦卒中和TIA患者，仍出現(xiàn)復(fù)發(fā)性栓塞事件的，建議加用抗血小板治療（Ⅲ級(jí)推薦，C級(jí)證據(jù)）。（3）對(duì)于有缺血性腦卒中和TIA病史的二尖瓣脫垂患者，可采用抗血小板治療（Ⅲ級(jí)推薦，C級(jí)證據(jù)）。（4）對(duì)于有缺血性腦卒中和TIA病史伴有二尖瓣關(guān)閉不全、心房顫動(dòng)和左心房血栓者建議使用華法林治療（Ⅲ級(jí)推薦，C級(jí)證據(jù)）。（5）對(duì)于有缺血性腦卒中和TIA史的二尖瓣環(huán)鈣化患者，可考慮抗血小板治療或華法林治療（Ⅳ級(jí)推薦，D級(jí)證據(jù)）。（6）對(duì)于有主動(dòng)脈瓣病變的缺血性腦卒中和TIA患者，推薦進(jìn)行抗血小板治療（Ⅲ級(jí)推薦，C級(jí)證據(jù)）。（7）對(duì)于有人工機(jī)械瓣膜的缺血性腦卒中和TIA患者，采用華法林抗凝治療，目的INR控制在2.5~3.5（Ⅱ級(jí)推薦，B級(jí)證據(jù)）。（8）對(duì)于有人工生物瓣膜或風(fēng)險(xiǎn)較低的機(jī)械瓣膜的缺血性腦卒中和TIA患者，抗凝治療的目的INR控制在2.0~3.0（Ⅱ級(jí)推薦，B級(jí)證據(jù)）。（9）對(duì)于已使用抗凝藥品INR達(dá)成目的值的患者，如仍出現(xiàn)缺血性腦卒中或TIA發(fā)作，可加用抗血小板藥（Ⅲ級(jí)推薦，C級(jí)證據(jù)）。

（四）心肌病與心力衰竭

在涉及心肌病患者合并血栓事件的防止方面，必須抗凝治療。擴(kuò)張性心肌病患者的心房心室擴(kuò)大，心腔內(nèi)形成附壁血栓很常見(jiàn)，對(duì)于有心房顫動(dòng)或深靜脈血栓形成等發(fā)生栓塞性疾病風(fēng)險(xiǎn)且沒(méi)有禁忌證的患者口服阿司匹林75~100mg/d，防止附壁血栓形成。對(duì)于已有附壁血栓形成和發(fā)生血栓栓塞的患者必須長(zhǎng)久抗凝治療，口服華法林，調(diào)節(jié)劑量使INR保持在2.0~2.5。

對(duì)于心力衰竭患者，華法林、阿司匹林和氯吡格雷3種藥品在重要終點(diǎn)（心肌梗死、腦卒中、死亡）上無(wú)明顯差別，而華法林組出血事件明顯多于其它兩組，沒(méi)有為心力衰竭患者的抗凝治療提供證據(jù)。

推薦意見(jiàn)：（1）對(duì)于有擴(kuò)張性心肌病的缺血性腦卒中和TIA患者，可考慮使用華法林抗凝治療（控制INR在2.0~3.0）或抗血小板治療防止腦卒中復(fù)發(fā)（Ⅲ級(jí)推薦，C級(jí)證據(jù)）。（2）對(duì)于伴有心力衰竭的缺血性腦卒中和TIA患者，可使用抗血小板治療（Ⅲ級(jí)推薦，C級(jí)證據(jù)）。

四、非心源性缺血性腦卒中和TIA的抗栓治療

非心源性指由于動(dòng)脈粥樣硬化、小動(dòng)脈閉塞、其它少見(jiàn)病因或病因不明所造成的缺血性腦卒中和TIA。

（一）抗血小板藥品在非心源性缺血性腦卒中和TIA二級(jí)防止中的應(yīng)用

抗血小板治療能明顯減少既往有腦卒中或TIA患者再次嚴(yán)重血管事件的發(fā)生率，涉及非致命性心肌梗死、非致命性腦卒中和血管源性死亡。1．阿司匹林：阿司匹林50~1300mg/d能一定程度上減少腦卒中的再發(fā)，但大劑量與小劑量阿司匹林在防止血管性事件方面效果相似，并且大劑量阿司匹林使胃腸道出血的風(fēng)險(xiǎn)增高。

2．氯吡格雷：與阿司匹林相比，氯吡格雷在防止血管性事件發(fā)生方面優(yōu)于阿司匹林。對(duì)高?；颊撸ㄔl(fā)生腦卒中、外周動(dòng)脈疾病、癥狀性冠狀動(dòng)脈疾病或糖尿?。?，其效果可能更加明顯。

3．雙嘧達(dá)莫：與安慰劑組相比，雙嘧達(dá)莫不管何種劑型均不能明顯減少血管性死亡事件的發(fā)生率，但能夠減少血管性事件的發(fā)生率，特別對(duì)于腦血管病組。沒(méi)有證據(jù)表明單用雙嘧達(dá)莫比阿司匹林更有效。

4．雙嘧達(dá)莫+阿司匹林：歐洲腦卒中防止實(shí)驗(yàn)~2發(fā)現(xiàn)，與單獨(dú)應(yīng)用阿司匹林相比，聯(lián)合應(yīng)用阿司匹林（38~300mg/d）和雙嘧達(dá)莫（緩釋片200mg，2次/d）能夠減少血管性死亡，腦卒中或心肌梗死的危險(xiǎn)。

PRoFESS研究顯示，阿司匹林+緩釋雙嘧達(dá)莫復(fù)方制劑與氯吡格雷防止腦卒中及血管性事件療效相稱(chēng)；但阿司匹林與緩釋雙嘧達(dá)莫復(fù)方制劑的重要出血事件（涉及顱內(nèi)出血）風(fēng)險(xiǎn)明顯高于氯吡格雷。頭痛是阿司匹林+緩釋雙嘧達(dá)莫復(fù)方制劑常見(jiàn)的不良事件，可減少患者依從性。

5．氯吡格雷+阿司匹林：近期有TIA或缺血性腦卒中的高?；颊哂冒⑺酒チ峙c氯吡格雷加阿司匹林的對(duì)照研究（MATCH）表明，與單用氯吡格雷相比，氯吡格雷與阿司匹林聯(lián)合治療在減少缺血性腦卒中、心肌梗死、血管性死亡或因缺血性事件再次入院構(gòu)成的聯(lián)合終點(diǎn)或者任何次要轉(zhuǎn)歸指標(biāo)方面沒(méi)有明顯益處。聯(lián)合治療組發(fā)生嚴(yán)重出血的風(fēng)險(xiǎn)明顯高于單用氯吡格雷組。12個(gè)月內(nèi)曾發(fā)生急性冠狀動(dòng)脈事件或行冠狀動(dòng)脈支架植入術(shù)的患者，聯(lián)合應(yīng)用氯吡格雷和阿司匹林能夠減少新發(fā)血管事件的風(fēng)險(xiǎn)。

6．新型抗血小板藥品：三氟柳與西洛他唑組、阿司匹林與三氟柳組嚴(yán)重血管事件發(fā)生率差別無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，三氟柳組出血事件發(fā)生率明顯低于阿司匹林組。

西洛他唑與阿司匹林在缺血性腦卒中二級(jí)防止中的應(yīng)用研究（CASISP）發(fā)現(xiàn)，在中國(guó)的缺血性腦卒中患者中進(jìn)行二級(jí)防止可能有效和安全，從而可能替代阿司匹林在二級(jí)防止中的應(yīng)用，但是這一結(jié)論尚需更大規(guī)模的3期臨床實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證。

推薦意見(jiàn)：（1）對(duì)于非心源性栓塞性缺血性腦卒中或TIA患者，除少數(shù)狀況需要抗凝治療，大多數(shù)狀況均建議予以抗血小板藥品防止缺血性腦卒中和TIA復(fù)發(fā)（I級(jí)推薦，A級(jí)證據(jù)）。（2）抗血小板藥品的選擇以單藥治療為主，氯吡格雷（75mg/d）、阿司匹林（50~325mg/d）都能夠作為首選藥品（I級(jí)推薦，A級(jí)證據(jù)）；有證據(jù)表明氯吡格雷優(yōu)于阿司匹林，特別對(duì)于高?；颊攉@益更明顯（I級(jí)推薦，A級(jí)證據(jù)）。（3）不推薦常規(guī)應(yīng)用雙重抗血小板藥品（I級(jí)推薦，A級(jí)證據(jù)）。但對(duì)于有急性冠狀動(dòng)脈疾病（例如不穩(wěn)定型心絞痛，無(wú)Q波心肌梗死）或近期有支架成形術(shù)的患者，推薦聯(lián)合應(yīng)用氯吡格雷和阿司匹林（I級(jí)推薦，A級(jí)證據(jù)）。

（二）抗凝藥品在非心源性缺血性腦卒中和TIA二級(jí)防止中的應(yīng)用

華法林一阿司匹林復(fù)發(fā)性腦卒中研究（WARSS）發(fā)現(xiàn)，華法林（INRl.4~2.8）與阿司匹林（325mg/d）在防止腦卒中復(fù)發(fā)和死亡方面差別無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。WASID研究證明華法林（目的INR2~3，平均2.5）與阿司匹林對(duì)于血管造影證明顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄超出50%的患者，兩組在重要終點(diǎn)事件（缺血性腦卒中、腦出血、非腦卒中性血管性死亡）發(fā)生率上無(wú)明顯差別。

非心源性缺血性腦卒中患者口服抗凝藥品的效果并不優(yōu)于阿司匹林，且增加出血風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于開(kāi)始服用抗凝藥品最佳時(shí)機(jī)的選擇，尚有爭(zhēng)論。發(fā)生TIA或輕微腦卒中后的患者能夠立刻應(yīng)用，但是對(duì)于神經(jīng)影像學(xué)提示存在嚴(yán)重梗死（例如超出大腦中動(dòng)脈供血區(qū)1/3）的患者，應(yīng)在數(shù)周后（例如4周）開(kāi)始使用，這一點(diǎn)必須個(gè)體化。存在主動(dòng)脈粥樣硬化，基底動(dòng)脈梭形動(dòng)脈瘤或頸動(dòng)脈夾層的患者應(yīng)用抗凝藥品治療可能有益。

推薦意見(jiàn)：（1）對(duì)于非心源性缺血性腦卒中和TIA患者，不推薦首選口服抗凝藥品防止腦卒中和TIA復(fù)發(fā)（I級(jí)推薦，A級(jí)證據(jù)）。（2）非心源性缺血性腦卒中和TIA患者，某些特殊狀況下可考慮予以抗凝治療，如主動(dòng)脈弓粥樣硬化斑塊、基底動(dòng)脈梭形動(dòng)脈瘤、頸動(dòng)脈夾層、卵圓孔未閉伴深靜脈血栓形成或房間隔瘤等（Ⅳ級(jí)推薦，D級(jí)證據(jù)）。

五、其它特殊狀況下腦卒中患者的治療

1．動(dòng)脈夾層：早在20世紀(jì)70年代，有人對(duì)頸部動(dòng)脈夾層開(kāi)始了抗凝治療，但是至今為止尚沒(méi)有有關(guān)動(dòng)脈夾層抗凝治療的RCT。動(dòng)脈夾層最初3~6個(gè)月有再發(fā)腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)，但6個(gè)月后極少再發(fā)?，F(xiàn)在認(rèn)為，如果患者沒(méi)有抗凝治療的禁忌證（如嚴(yán)重水腫或者有明顯占位效應(yīng)的大面積腦梗死、夾層延伸到顱內(nèi)或顱內(nèi)動(dòng)脈瘤以及其它抗凝禁忌證），動(dòng)脈夾層急性期能夠考慮靜脈肝素治療，維持活化部分凝血活酶時(shí)間50~70s，隨即改為口服華法林治療（INR2.0~3.0）。夾層形成3個(gè)月后復(fù)查MRI或者血管造影，如果正常，則停止抗凝治療，否則繼續(xù)抗凝治療3個(gè)月。夾層形成6個(gè)月時(shí)再次復(fù)查MRI或者血管造影，如果正常，則停止抗凝治療，否則改為長(zhǎng)久抗血小板治療。現(xiàn)在尚沒(méi)有頸動(dòng)脈夾層溶栓治療的RCT。對(duì)頸動(dòng)脈夾層的治療進(jìn)行了Meta分析，抗血小板與抗凝比較，病死率、缺血性腦卒中復(fù)發(fā)率的差別均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

如果通過(guò)充足的抗凝治療，患者仍然持續(xù)存在缺血的癥狀，能夠考慮血管內(nèi)治療或者外科手術(shù)。外科治療的辦法涉及頸動(dòng)脈或者椎動(dòng)脈結(jié)扎聯(lián)合動(dòng)脈搭橋手術(shù)。

推薦意見(jiàn)：（1）無(wú)抗凝禁忌證的動(dòng)脈夾層患者發(fā)生缺血性腦卒中或者TIA后，首先選擇靜脈肝素，維持活化部分凝血活酶時(shí)間50~70s或低分子肝素