典型藥物質(zhì)量檢查-巴比妥類(lèi)藥物的質(zhì)量檢測(cè)(藥品質(zhì)量檢測(cè)技術(shù)課件)

講授內(nèi)容任務(wù)二：巴比妥類(lèi)藥物的質(zhì)量檢測(cè)項(xiàng)目七：典型藥物質(zhì)量檢測(cè)01含量測(cè)定含量測(cè)定1.銀量法2.溴量法3.高效液相色譜法1.銀量法含量測(cè)定《中國(guó)藥典》（2010版）規(guī)定，采用銀量法測(cè)定苯巴比妥及其鈉鹽、異戊巴比妥及其鈉鹽以及它們制劑的含量。測(cè)定苯巴比妥的方法：取本品約0.2g，精密稱(chēng)定，加甲醇40mL使溶解，再加新鮮配制的3%無(wú)水碳酸鈉溶液15mL，用電位滴定法，以硝酸銀滴定液（0.1mol/L）滴定，即得。每1mL硝酸銀滴定液（0.1mol/L）相當(dāng)于23.22mg的C12H12N2O3。2.溴量法含量測(cè)定凡5位取代基中含有雙鍵的巴比妥類(lèi)藥物，如司可巴比妥鈉，其不飽和鍵可與溴定量地發(fā)生加成反應(yīng)，可采用溴量法進(jìn)行測(cè)定。測(cè)定司可巴比妥鈉的方法：取本品約0.1g，精密稱(chēng)定，置250mL碘瓶中，加水10mL，振搖使溶解，精密加溴滴定液（0.05mol/l）25mL，再加鹽酸5mL，立即密塞并振搖1min，在暗處?kù)o置15min，注意微開(kāi)瓶塞，加碘化鉀試液10mL，立即密塞，搖勻后，用硫代硫酸鈉滴定液（0.1mol/L）滴定。至近終點(diǎn)時(shí)，加淀粉指示液，繼續(xù)滴定至藍(lán)色消失，并將滴定的結(jié)果用空白試驗(yàn)校正。每1mL溴滴定液（0.05mol/L）相當(dāng)于13.01mg的C12H17N2NaO3。3.高效液相色譜法含量測(cè)定《中國(guó)藥典》（2010版）規(guī)定對(duì)苯巴比妥片的含量測(cè)定采用高效液相色譜法。（1）色譜條件與系統(tǒng)適應(yīng)性試驗(yàn)（2）測(cè)定法含量測(cè)定（1）色譜條件與系統(tǒng)適應(yīng)性試驗(yàn)用辛烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以乙腈-水（30:70）為流動(dòng)相；檢測(cè)波長(zhǎng)為220nm。理論板數(shù)按苯巴比妥峰計(jì)算不低于2000，苯巴比妥與相鄰色譜峰的分離度應(yīng)符合要求。含量測(cè)定（2）測(cè)定法取本品20片，精密稱(chēng)定，研細(xì)，精密稱(chēng)取適量（約相當(dāng)于苯巴比妥30mg），置50mL量瓶中，加流動(dòng)相適量，超聲處理20min使苯巴比妥溶解，放冷，用流動(dòng)相稀釋至刻度，搖勻，濾過(guò)。精密量取續(xù)濾液1mL，置于10mL量瓶中，用流動(dòng)相稀釋至刻度，搖勻。精密量取10μL，注入液相色譜儀，記錄色譜圖。另取苯巴比妥對(duì)照品，精密稱(chēng)定，加流動(dòng)相溶解并定量稀釋制成每1mL中約含苯巴比妥60μL的溶液，同法測(cè)定，按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算，即得。講授內(nèi)容任務(wù)二：巴比妥類(lèi)藥物的質(zhì)量檢測(cè)項(xiàng)目七：典型藥物質(zhì)量檢測(cè)01鑒別試驗(yàn)鑒別試驗(yàn)1、丙二酰脲類(lèi)鑒別反應(yīng)2、利用特殊取代基的鑒別試驗(yàn)（1）銀鹽反應(yīng)（2）銅鹽反應(yīng)（1）利用不飽和取代基的鑒別試驗(yàn)

（2）利用芳環(huán)取代基的鑒別試驗(yàn)

①硝化反應(yīng)①與碘試液反應(yīng)②與高錳酸鉀反應(yīng)②與硫酸-亞硝酸鈉反應(yīng)③與甲醛-硫酸的反應(yīng)該反應(yīng)是巴比妥類(lèi)藥物母核的反應(yīng)，是本類(lèi)藥物共有的反應(yīng)。1、丙二酰脲類(lèi)鑒別反應(yīng)鑒別試驗(yàn)丙二酰脲的鑒別已用于苯巴比妥、異戊巴比妥及其鹽和司可巴比妥鈉的鑒別。鑒別試驗(yàn)（1）銀鹽反應(yīng)

鑒別試驗(yàn)（2）銅鹽反應(yīng)

講授內(nèi)容任務(wù)二：巴比妥類(lèi)藥物的質(zhì)量檢測(cè)項(xiàng)目七：典型藥物質(zhì)量檢測(cè)01鑒別試驗(yàn)鑒別試驗(yàn)1、丙二酰脲類(lèi)鑒別反應(yīng)2、利用特殊取代基的鑒別試驗(yàn)（1）銀鹽反應(yīng)（2）銅鹽反應(yīng)（1）利用不飽和取代基的鑒別試驗(yàn)

（2）利用芳環(huán)取代基的鑒別試驗(yàn)

①硝化反應(yīng)①與碘試液反應(yīng)②與高錳酸鉀反應(yīng)②與硫酸-亞硝酸鈉反應(yīng)③與甲醛-硫酸的反應(yīng)2、利用特殊取代基的鑒別試驗(yàn)（1）利用不飽和取代基的鑒別試驗(yàn)鑒別試驗(yàn)（2）利用芳環(huán)取代基的鑒別試驗(yàn)

具有芳環(huán)取代基的巴比妥類(lèi)藥物，如苯巴比妥及其鈉鹽。鑒別方法有硝化反應(yīng)、與硫酸-亞硝酸鈉反應(yīng)及與甲醛-硫酸的反應(yīng)。具有不飽和取代基的巴比妥類(lèi)藥物，分子中含丙烯基，不飽和鍵可與碘、溴或高錳酸鉀作用，發(fā)生加成或氧化反應(yīng)，而使碘、溴或高錳酸鉀褪色。①與碘試液反應(yīng)鑒別試驗(yàn)②與高錳酸鉀反應(yīng)鑒別試驗(yàn)鑒別試驗(yàn)①硝化反應(yīng)

鑒別試驗(yàn)②與硫酸-亞硝酸鈉反應(yīng)

鑒別試驗(yàn)③與甲醛-硫酸的反應(yīng)

講授內(nèi)容任務(wù)二：巴比妥類(lèi)藥物的質(zhì)量檢測(cè)項(xiàng)目七：典型藥物質(zhì)量檢測(cè)01典型藥物的結(jié)構(gòu)特征及主要性質(zhì)巴比妥類(lèi)藥物為環(huán)狀酰脲類(lèi)鎮(zhèn)靜催眠藥，是巴比妥酸的衍生物。

巴比妥類(lèi)藥物的質(zhì)量檢測(cè)典型藥物的結(jié)構(gòu)特征及主要性質(zhì)1、巴比妥類(lèi)藥物的基本結(jié)構(gòu)及其性狀（1）基本結(jié)構(gòu)與典型藥物本類(lèi)藥物分子結(jié)構(gòu)是由母核和取代基兩部分構(gòu)成的。母核：環(huán)狀丙二酰脲，是巴比妥類(lèi)藥物的共同結(jié)構(gòu)，決定了巴比妥類(lèi)藥物的特性；取代基：區(qū)別各種巴比妥類(lèi)藥物，具有不同的化學(xué)性質(zhì)。

基本結(jié)構(gòu)通式：常用的為5,5取代的巴比妥類(lèi)藥物：巴比妥、苯巴比妥、司可巴比妥、異戊巴比妥等。典型藥物的結(jié)構(gòu)特征及主要性質(zhì)典型藥物的結(jié)構(gòu)特征及主要性質(zhì)（2）主要性質(zhì)典型藥物的結(jié)構(gòu)特征及主要性質(zhì)①弱酸性②水解反應(yīng)③與重金屬離子的反應(yīng)④與香草醛的反應(yīng)⑤紫外吸收光譜特征⑥薄層色譜行為特征⑦顯微結(jié)晶①弱酸性巴比妥類(lèi)藥物分子中有1,3-二酰亞氨基團(tuán)，能發(fā)生酮式與烯醇式互變異構(gòu)，在水溶液中可發(fā)生二級(jí)電離，水溶液顯弱酸性。典型藥物的結(jié)構(gòu)特征及主要性質(zhì)巴比妥類(lèi)藥物可與強(qiáng)堿形成水溶性的鹽類(lèi)，常見(jiàn)為鈉鹽。巴比妥鈉鹽水溶液呈堿性，加酸酸化后，析出結(jié)晶性的游離巴比妥類(lèi)藥物，可用有機(jī)溶劑將其提取出來(lái)。典型藥物的結(jié)構(gòu)特征及主要性質(zhì)②水解反應(yīng)分子中含有酰亞胺結(jié)構(gòu)，與堿溶液共沸即水解釋放氨氣，可使紅色石蕊試紙變藍(lán)，可用于鑒別該類(lèi)藥物。典型藥物的結(jié)構(gòu)特征及主要性質(zhì)吸濕時(shí)，本類(lèi)藥物的鈉鹽能水解為無(wú)效物質(zhì)。一般，在室溫和pH10以下水解較慢；pH11以上隨著堿度的增加水解速度加快。③與重金屬離子的反應(yīng)分子含—CONHCONHCO—基團(tuán)（丙二酰脲基團(tuán)），在適宜pH溶液中，可與某些重金屬反應(yīng)，生成有色或不溶性有色物質(zhì)。此性質(zhì)可對(duì)本類(lèi)藥物進(jìn)行鑒別和含量測(cè)定。典型藥物的結(jié)構(gòu)特征及主要性質(zhì)5,5-取代的巴比妥類(lèi)藥物+AgNO3

可溶性一銀鹽

二銀鹽白色↓Na2CO3AgNO3典型藥物的結(jié)構(gòu)特征及主要性質(zhì)巴比妥類(lèi)藥物+銅吡啶試液紫色或紫色沉淀↓硫噴妥鈉+銅吡啶試液綠色吡啶吡啶巴比妥在堿性的吡啶溶液中易形成更多的烯醇式異構(gòu)體；吡啶與銅離子形成配位二價(jià)陽(yáng)離子；與2位碳上的氧結(jié)合，成有色絡(luò)合物。④與香草醛的反應(yīng)典型藥物的結(jié)構(gòu)特征及主要性質(zhì)分子中具有活潑氫，可與香草醛在濃硫酸存在下發(fā)生縮合反應(yīng)，產(chǎn)生棕紅色產(chǎn)物。巴比妥類(lèi)藥物+香草醛棕紅色

濃硫酸測(cè)定方法：于瓷盤(pán)中放入戊巴比妥10μg和香草醛10mg，濃硫酸0.15mL，混合后，放在水浴上加熱30s，即產(chǎn)生棕紅色。放冷，加95%的乙醇0.5mL，顏色則轉(zhuǎn)變?yōu)榘邓{(lán)色。⑤紫外吸收光譜特征在堿性溶液中，巴比妥類(lèi)藥物電離為具有共軛體系的結(jié)構(gòu)，而產(chǎn)生明顯的紫外吸收，其吸收光譜隨其電離級(jí)數(shù)的不同而變化。典型藥物的結(jié)構(gòu)特征及主要性質(zhì)不電離，幾乎無(wú)紫外吸收二級(jí)電離，最大吸收紅移至255nm處一級(jí)電離，于240nm處有最大吸收⑥薄層色譜行為特征巴比妥類(lèi)藥物結(jié)構(gòu)不同，其薄層色譜行為也自然不同，可進(jìn)行鑒別。典型藥物的結(jié)構(gòu)特征及主要性質(zhì)一般采用對(duì)照品（或標(biāo)準(zhǔn)品）比較法，要求供試品斑點(diǎn)的Rf值應(yīng)與對(duì)照品斑點(diǎn)一致。⑦顯微結(jié)晶典型藥物的結(jié)構(gòu)特征及主要性質(zhì)大部分巴比妥類(lèi)藥物本身或與某種試劑的反應(yīng)產(chǎn)物，具有特殊的晶形，可根據(jù)結(jié)晶形狀鑒別。巴比妥：長(zhǎng)方形；巴比妥+銅吡啶試液→十字形紫色結(jié)晶；苯巴比妥：球形→花瓣?duì)睿槐桨捅韧?銅吡啶試液→細(xì)小不規(guī)則或似菱形的淺紫色結(jié)晶2、典型藥物的性狀典型藥物的結(jié)構(gòu)特征及主要性質(zhì)藥物名稱(chēng)外觀溶解度物理常數(shù)苯巴比妥本品為白色有光澤的結(jié)晶性粉末；無(wú)臭，味微苦；飽和水溶液顯酸性反應(yīng)本品在乙醇或乙醚中溶解，在三氯甲烷中略溶，在水中微溶解，在氫氧化鈉或碳酸鈉溶液中溶解熔點(diǎn)174.5~178℃苯巴比妥鈉本品為白色結(jié)晶性顆?；蚍勰?；無(wú)臭，味苦；有引濕性本品在水中極易溶解，在乙醇中溶解，在三氯甲烷或乙醚中幾乎不溶司可巴比妥鈉本品為白色粉末；無(wú)臭，味苦，有引濕性本品在水中極易溶解，在乙醇中溶解，在乙醚中不溶異戊巴比妥本品為白色結(jié)晶性粉末；無(wú)臭，味苦本品在乙醇或乙醚中易溶，在三氯甲烷中溶解，在水中極微溶解，在氫氧化鈉或碳酸鈉溶液中溶解熔點(diǎn)155~158.5℃講授內(nèi)容任務(wù)二：巴比妥類(lèi)藥物的質(zhì)量檢測(cè)項(xiàng)目七：典型藥物質(zhì)量檢測(cè)01苯巴比妥雜質(zhì)檢查苯巴比妥雜質(zhì)檢查根據(jù)合成工藝，產(chǎn)品中特殊雜質(zhì)主要是合成中產(chǎn)生的中間體及副產(chǎn)物。（1）酸度（2）乙醇溶液的澄清度（3）有關(guān)物質(zhì)（4）中性和堿性物質(zhì)主要是控制副產(chǎn)物苯基丙二酰脲;是由中間體的乙基化反應(yīng)不完全產(chǎn)生的，其分子中5位碳原子上的氫受相鄰兩羰基的影響，酸性較苯巴比妥強(qiáng)，能使甲基橙指示劑顯紅色。（1）酸度檢查方法：取本品0.20g，加水10mL，煮沸攪拌1min，放冷，濾過(guò)，取濾液5mL，加甲基橙指示液1滴，不得顯紅色。苯巴比妥雜質(zhì)檢查（2）乙醇溶液的澄清度主要是控制苯巴比妥中乙醇不溶性雜質(zhì);利用苯巴比妥酸這些雜質(zhì)在乙醇溶液中的溶解度比苯巴比妥小的特性進(jìn)行檢查。檢查方法：取本品1.0g，加乙醇5mL，加熱回流3min，溶液應(yīng)澄清。苯巴比妥雜質(zhì)檢查照高效液相色譜法[《中國(guó)藥典》（2010版）附錄ⅤD]試驗(yàn)；用辛烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，以乙腈-水（25:75）為流動(dòng)相，檢測(cè)波長(zhǎng)為220nm；理論塔板數(shù)按苯巴比妥峰計(jì)算不低于2500，苯巴比妥峰與相鄰雜質(zhì)峰的分離度應(yīng)符合要求。取對(duì)照品溶液5μL注入液相色譜儀，調(diào)節(jié)檢測(cè)靈敏度，使主成分色譜峰的峰高約為滿量程的15%；（3）有關(guān)物質(zhì)精密量取供試品溶液與對(duì)照品溶液各5μL，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分峰保留時(shí)間的3倍，供試品溶液色譜圖中如有雜質(zhì)峰，單個(gè)雜質(zhì)峰面積不得大于對(duì)照品溶液主峰面積（0.5%），各雜質(zhì)峰面積的和不得大于對(duì)照品溶液主峰面積的2倍（1.0%）。苯巴比妥雜質(zhì)檢查（4）中性和堿性物