驗證概述（藥品生產(chǎn)過程驗證課件）

第一講

驗證概述一、什么是驗證？1、定義：證明任何操作規(guī)程（或方法）、檢驗方法、生產(chǎn)工藝或系統(tǒng)能達(dá)到預(yù)期結(jié)果的一系列活動－驗證是會消耗掉一切可以利用資源的黑洞－驗證是一項有價值的商業(yè)行為

－驗證是正確地、有效地實施GMP的基礎(chǔ)。EUGMP“驗證“定義:用實際行動證明，任何程序、工藝、設(shè)備、物料、活動或系統(tǒng)能按照良好生產(chǎn)規(guī)范原則產(chǎn)生預(yù)期效果。WHOGMP“驗證“定義:驗證是通過建立文件證明來高度保證既定工藝能始終如一的按照預(yù)期結(jié)果進(jìn)行。我們?nèi)粘Ｉ钪欣嘿徺I手機購買之前你要做什么？購買時你要做什么？購買后你要做什么？購買之前：（DQ，設(shè)計確認(rèn)）選型（功能、質(zhì)量、外觀、價位、品牌等）經(jīng)銷商的選擇（信譽、方便性、可選性、折扣等）采購計劃和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)購買時（IQ，安裝確認(rèn)）檢查外包裝是否完好實物檢查，核對型號、外觀檢查附件復(fù)核（配件、電池、耳機、贈品的數(shù)量、型號、質(zhì)量復(fù)核）說明書、保修證的合適性在沒有GMP以前，判別藥品質(zhì)量的唯一辦法是對藥品的抽檢，藥品按藥典要求檢驗合格，即為合格。實踐證明抽檢有局限性，它不能保證市場藥品質(zhì)量，因此，要對生產(chǎn)過程進(jìn)行驗證結(jié)果檢驗藥品質(zhì)量過程驗證實施藥品生產(chǎn)過程的驗證，強化了藥廠的質(zhì)量意識，降低了生產(chǎn)事故發(fā)生幾率，降低了事故處理費用；減少了不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的批次，降低不合格品費用；使生產(chǎn)事故的調(diào)查和設(shè)備故障的判斷更快速準(zhǔn)確；保證了藥品的科學(xué)化、規(guī)范化、法制化管理結(jié)果只能說明被檢樣品是否合格合格的過程必然產(chǎn)生合格的結(jié)果具體地說：

①驗證是一個證實或確認(rèn)設(shè)計的過程；②驗證是一個確立文件的過程；③驗證是一個提前發(fā)現(xiàn)問題的過程。（驗證時可安排最差條件試驗、極限試驗和挑戰(zhàn)性試驗）

驗證的要點是:確定哪些變量是重要的變量，以及這些變量的合格范圍，進(jìn)而是這些變量的連續(xù)控制。只有這樣，才能保證藥品質(zhì)量在“已驗證過的”生產(chǎn)工藝過程中形成。驗證與確認(rèn)的關(guān)系確認(rèn)—證明廠房、設(shè)施、設(shè)備和檢驗儀器能正確運行并可達(dá)到預(yù)期結(jié)果的一系列活動。驗證—證明任何操作規(guī)程（或方法）、檢驗方法、生產(chǎn)工藝或系統(tǒng)能達(dá)到預(yù)期結(jié)果的一系列活動。

驗證和確認(rèn)本質(zhì)上是相同的概念確認(rèn)通常用于廠房、設(shè)施、設(shè)備和檢驗儀器驗證則用于操作規(guī)程（或方法）、生產(chǎn)工藝或系統(tǒng)在此意義上，確認(rèn)是驗證的一部分驗證：是通過提供客觀證據(jù)對規(guī)定要求已得到滿足的認(rèn)定。確認(rèn)：是通過提供客觀證據(jù)對待定的預(yù)期用途或應(yīng)用要求已得到滿足的認(rèn)定。驗證是一個涉及藥品生產(chǎn)全過程的質(zhì)量活動。實施驗證產(chǎn)品的質(zhì)量要求通過最終產(chǎn)品的檢驗來證明產(chǎn)品的質(zhì)量要求通過嚴(yán)密的生產(chǎn)過程監(jiān)控來保證。通過GMP認(rèn)證的制藥企業(yè)驗證工作是質(zhì)量保證的基礎(chǔ)工作和常規(guī)工作驗證是質(zhì)量管理行政部門的一項常規(guī)管理工作二、2010版GMP中對驗證的論述驗證是一個系統(tǒng)工程，是藥廠將GMP原則解釋具體地運用到生產(chǎn)過程中的重要科學(xué)手段和必由之路驗證是藥廠是否真正實施GMP的鏡子，未經(jīng)驗證的GMP的實施帶有盲目性，缺乏依據(jù)，是不可靠的新GMP修訂的重點:突出在四大板塊、兩個理念

四大板塊:無菌藥品部分人員條件與要求與注冊批準(zhǔn)要求相一致的生產(chǎn)工藝和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)控制制藥工業(yè)驗證技術(shù)兩個意識：風(fēng)險意識誠信意識第一百三十八條企業(yè)應(yīng)當(dāng)確定需要進(jìn)行的確認(rèn)或驗證工作，以證明有關(guān)操作的關(guān)鍵要素能夠得到有效控制。確認(rèn)或驗證的范圍和程度應(yīng)當(dāng)經(jīng)過風(fēng)險評估來確定。第一百三十九條企業(yè)的廠房、設(shè)施、設(shè)備和檢驗儀器應(yīng)當(dāng)經(jīng)過確認(rèn)，應(yīng)當(dāng)采用經(jīng)過驗證的生產(chǎn)工藝、操作規(guī)程和檢驗方法進(jìn)行生產(chǎn)、操作和檢驗，并保持持續(xù)的驗證狀態(tài)。第一百四十條應(yīng)當(dāng)建立確認(rèn)與驗證的文件和記錄，并能以文件和記錄證明達(dá)到以下預(yù)定的目標(biāo)：（一）設(shè)計確認(rèn)應(yīng)當(dāng)證明廠房、設(shè)施、設(shè)備的設(shè)計符合預(yù)定用途和本規(guī)范要求；（二）安裝確認(rèn)應(yīng)當(dāng)證明廠房、設(shè)施、設(shè)備的建造和安裝符合設(shè)計標(biāo)準(zhǔn)；（三）運行確認(rèn)應(yīng)當(dāng)證明廠房、設(shè)施、設(shè)備的運行符合設(shè)計標(biāo)準(zhǔn)；（四）性能確認(rèn)應(yīng)當(dāng)證明廠房、設(shè)施、設(shè)備在正常操作方法和工藝條件下能夠持續(xù)符合標(biāo)準(zhǔn)；（五）工藝驗證應(yīng)當(dāng)證明一個生產(chǎn)工藝按照規(guī)定的工藝參數(shù)能夠持續(xù)生產(chǎn)出符合預(yù)定用途和注冊要求的產(chǎn)品。第一百四十一條采用新的生產(chǎn)處方或生產(chǎn)工藝前，應(yīng)當(dāng)驗證其常規(guī)生產(chǎn)的適用性。生產(chǎn)工藝在使用規(guī)定的原輔料和設(shè)備條件下，應(yīng)當(dāng)能夠始終生產(chǎn)出符合預(yù)定用途和注冊要求的產(chǎn)品。第一百四十二條當(dāng)影響產(chǎn)品質(zhì)量的主要因素，如原輔料、與藥品直接接觸的包裝材料、生產(chǎn)設(shè)備、生產(chǎn)環(huán)境（或廠房）、生產(chǎn)工藝、檢驗方法等發(fā)生變更時，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行確認(rèn)或驗證。必要時，還應(yīng)當(dāng)經(jīng)藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)。第一百四十三條清潔方法應(yīng)當(dāng)經(jīng)過驗證，證實其清潔的效果，以有效防止污染和交叉污染。清潔驗證應(yīng)當(dāng)綜合考慮設(shè)備使用情況、所使用的清潔劑和消毒劑、取樣方法和位置以及相應(yīng)的取樣回收率、殘留物的性質(zhì)和限度、殘留物檢驗方法的靈敏度等因素。第一百四十四條確認(rèn)和驗證不是一次性的行為。首次確認(rèn)或驗證后，應(yīng)當(dāng)根據(jù)產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析情況進(jìn)行再確認(rèn)或再驗證。關(guān)鍵的生產(chǎn)工藝和操作規(guī)程應(yīng)當(dāng)定期進(jìn)行再驗證，確保其能夠達(dá)到預(yù)期結(jié)果。第一百四十五條企業(yè)應(yīng)當(dāng)制定驗證總計劃，以文件形式說明確認(rèn)與驗證工作的關(guān)鍵信息。第一百四十六條驗證總計劃或其他相關(guān)文件中應(yīng)當(dāng)作出規(guī)定，確保廠房、設(shè)施、設(shè)備、檢驗儀器、生產(chǎn)工藝、操作規(guī)程和檢驗方法等能夠保持持續(xù)穩(wěn)定。第一百四十七條應(yīng)當(dāng)根據(jù)確認(rèn)或驗證的對象制定確認(rèn)或驗證方案，并經(jīng)審核、批準(zhǔn)。確認(rèn)或驗證方案應(yīng)當(dāng)明確職責(zé)。第一百四十八條確認(rèn)或驗證應(yīng)當(dāng)按照預(yù)先確定和批準(zhǔn)的方案實施，并有記錄。確認(rèn)或驗證工作完成后，應(yīng)當(dāng)寫出報告，并經(jīng)審核、批準(zhǔn)。確認(rèn)或驗證的結(jié)果和結(jié)論（包括評價和建議）應(yīng)當(dāng)有記錄并存檔。第一百四十九條應(yīng)當(dāng)根據(jù)驗證的結(jié)果確認(rèn)工藝規(guī)程和操作規(guī)程。2010版GMP（附錄）原料藥驗證的論述第五章驗證第二十條應(yīng)當(dāng)在工藝驗證前確定產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性、影響產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量屬性的關(guān)鍵工藝參數(shù)、常規(guī)生產(chǎn)和工藝控制中的關(guān)鍵工藝參數(shù)范圍，通過驗證證明工藝操作的重現(xiàn)性。關(guān)鍵質(zhì)量屬性和工藝參數(shù)通常在研發(fā)階段或根據(jù)歷史資料和數(shù)據(jù)確定。第二十一條驗證應(yīng)當(dāng)包括對原料藥質(zhì)量（尤其是純度和雜質(zhì)等）有重要影響的關(guān)鍵操作。第二十二條驗證的方式：（一）原料藥生產(chǎn)工藝的驗證方法一般應(yīng)為前驗證。因原料藥不經(jīng)常生產(chǎn)、批數(shù)不多或生產(chǎn)工藝已有變更等原因，難以從原料藥的重復(fù)性生產(chǎn)獲得現(xiàn)成的數(shù)據(jù)時，可進(jìn)行同步驗證。（二）如沒有發(fā)生因原料、設(shè)備、系統(tǒng)、設(shè)施或生產(chǎn)工藝改變而對原料藥質(zhì)量有影響的重大變更時，可例外進(jìn)行回顧性驗證。該驗證方法適用于下列情況：1.關(guān)鍵質(zhì)量屬性和關(guān)鍵工藝參數(shù)均已確定；2.已設(shè)定合適的中間控制項目和合格標(biāo)準(zhǔn)；3.除操作人員失誤或設(shè)備故障外，從未出現(xiàn)較大的工藝或產(chǎn)品不合格的問題；4.已明確原料藥的雜質(zhì)情況。（三）回顧性驗證的批次應(yīng)當(dāng)是驗證階段中有代表性的生產(chǎn)批次，包括不合格批次。應(yīng)當(dāng)有足夠多的批次數(shù)，以證明工藝的穩(wěn)定。必要時，可用留樣檢驗獲得的數(shù)據(jù)作為回顧性驗證的補充。第二十三條驗證計劃：（一）應(yīng)當(dāng)根據(jù)生產(chǎn)工藝的復(fù)雜性和工藝變更的類別決定工藝驗證的運行次數(shù)。前驗證和同步驗證通常采用連續(xù)的三個合格批次，但在某些情況下，需要更多的批次才能保證工藝的一致性（如復(fù)雜的原料藥生產(chǎn)工藝，或周期很長的原料藥生產(chǎn)工藝）。（二）工藝驗證期間，應(yīng)當(dāng)對關(guān)鍵工藝參數(shù)進(jìn)行監(jiān)控。與質(zhì)量無關(guān)的參數(shù)（如與節(jié)能或設(shè)備使用相關(guān)控制的參數(shù)），無需列入工藝驗證中。（三）工藝驗證應(yīng)當(dāng)證明每種原料藥中的雜質(zhì)都在規(guī)定的限度內(nèi)，并與工藝研發(fā)階段確定的雜質(zhì)限度或者關(guān)鍵的臨床和毒理研究批次的雜質(zhì)數(shù)據(jù)相當(dāng)。第二十四條清潔驗證：（一）清潔操作規(guī)程通常應(yīng)當(dāng)進(jìn)行驗證。清潔驗證一般應(yīng)當(dāng)針對污染物、所用物料對原料藥質(zhì)量有最大風(fēng)險的狀況及工藝步驟。（二）清潔操作規(guī)程的驗證應(yīng)當(dāng)反映設(shè)備實際的使用情況。如果多個原料藥或中間產(chǎn)品共用同一設(shè)備生產(chǎn)，且采用同一操作規(guī)程進(jìn)行清潔的，則可選擇有代表性的中間產(chǎn)品或原料藥作為清潔驗證的參照物。應(yīng)當(dāng)根據(jù)溶解度、難以清潔的程度以及殘留物的限度來選擇清潔參照物，而殘留物的限度則需根據(jù)活性、毒性和穩(wěn)定性確定。（三）清潔驗證方案應(yīng)當(dāng)詳細(xì)描述需清潔的對象、清潔操作規(guī)程、選用的清潔劑、可接受限度、需監(jiān)控的參數(shù)以及檢驗方法。該方案還應(yīng)當(dāng)說明樣品類型（化學(xué)或微生物）、取樣位置、取樣方法和樣品標(biāo)識。專用生產(chǎn)設(shè)備且產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定的，可采用目檢法確定可接受限度。（四）取樣方法包括擦拭法、淋冼法或其它方法（如直接萃取法），以對不溶性和可溶性殘留物進(jìn)行檢驗。（五）應(yīng)當(dāng)采用經(jīng)驗證的靈敏度高的分析方法檢測殘留物或污染物。每種分析方法的檢測限必須足夠靈敏，能檢測殘留物或污染物的限度標(biāo)準(zhǔn)。應(yīng)當(dāng)確定分析方法可達(dá)到的回收率。殘留物的限度標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)當(dāng)切實可行，并根據(jù)最有害的殘留物來確定，可根據(jù)原料藥的藥理、毒理或生理活性來確定，也可根據(jù)原料藥生產(chǎn)中最有害的組分來確定。（六）對需控制熱原或細(xì)菌內(nèi)毒素污染水平的生產(chǎn)工藝，應(yīng)當(dāng)在設(shè)備清潔驗證文件中有詳細(xì)闡述。（七）清潔操作規(guī)程經(jīng)驗證后應(yīng)當(dāng)按驗證中設(shè)定的檢驗方法定期進(jìn)行監(jiān)測，保證日常生產(chǎn)中操作規(guī)程的有效性。四、驗證狀態(tài)保持的主要手段預(yù)防性維護(hù)保養(yǎng)（設(shè)備）校驗（設(shè)備)變更控制(質(zhì)量保證）生產(chǎn)過程控制（物料采購、生產(chǎn)管理、質(zhì)量控制）產(chǎn)品年度回顧（質(zhì)量保證）再驗證管理（質(zhì)量保證、驗證管理）五、驗證概念的提出一系列的藥品事故催生了驗證:(1)1970年到1976年間，在美國靜脈注射藥劑導(dǎo)致敗血癥的案例不斷增加:(2)英國“德旺波特事故”:英國德旺波特醫(yī)院因消毒柜排氣閥堵塞導(dǎo)致局部空間達(dá)不到規(guī)定滅菌溫度,藥品滅菌不完全

調(diào)查的內(nèi)容涉及以下幾個方面：1.水系統(tǒng)：包括水源，水的預(yù)處理，純化水及注射用水的生產(chǎn)及分配系統(tǒng)，滅菌冷卻水系統(tǒng)；2.廠房及空調(diào)凈化系統(tǒng)3.滅菌柜的設(shè)計、結(jié)構(gòu)及運行管理；4.產(chǎn)品最終滅菌；5.氮氣、壓縮空氣的生產(chǎn)、分配及使用；6.與產(chǎn)品質(zhì)量相關(guān)的公用設(shè)備；7.儀表、儀器及實驗室管理；8.注射器生產(chǎn)作業(yè)及管理控制的全過程調(diào)查結(jié)果表明：與敗血癥案例相關(guān)的批并不是由于企業(yè)沒有做無菌檢查或違反藥事法規(guī)的條款將無菌檢查不合格的批號投放了市場，而在于無菌檢查本身的局限性、設(shè)備或系統(tǒng)設(shè)計建造的缺陷以及生產(chǎn)過程中的各種偏差及問題。FDA從調(diào)查的事實清楚的看出，輸液產(chǎn)品的污染與各種因素有關(guān)，如廠房、空調(diào)進(jìn)化系統(tǒng)、水系統(tǒng)、生產(chǎn)設(shè)備、工藝等，關(guān)鍵在工藝過程。

FDA將這類問題歸結(jié)為“過程失控”－企業(yè)在投入生產(chǎn)運行時，沒有建立明確的控制生產(chǎn)全過程的運行標(biāo)準(zhǔn)，或是在實際生產(chǎn)運行中缺乏必要的監(jiān)控，以致工藝運行狀態(tài)出現(xiàn)了危及產(chǎn)品質(zhì)量的偏差，而企業(yè)并沒有覺察、更談不上及時采取必要的糾偏措施。FDA從敗血癥案例的調(diào)查分析中深切地體會到產(chǎn)品需要檢驗，然而檢驗并不能確保藥品的質(zhì)量。從質(zhì)量管理是系統(tǒng)工程的觀念出發(fā)

FDA當(dāng)時認(rèn)為有必要制定一個新的文件，以“通過驗證確立控制生產(chǎn)過程的運行標(biāo)準(zhǔn)，通過對已驗證狀態(tài)的監(jiān)控，控制整個工藝過程，確保質(zhì)量”為指導(dǎo)思想，強化生產(chǎn)的全過程的控制，進(jìn)一步規(guī)范企業(yè)的生產(chǎn)及管理實踐。這個文件即是1976年6月1日發(fā)布的“大容量注射劑GMP（草案）”它首次將驗證以文件的形式載入GMP手冊。實踐證明，驗證使GMP的實施水平躍上了一個新臺階，因此專家認(rèn)為該規(guī)程是GMP發(fā)展史上新的里程碑。七、驗證在工業(yè)上的發(fā)展1978年－滅菌過程1981年－水系統(tǒng)1982年－HVAC系統(tǒng)1985年－診斷學(xué)；無菌填充罐裝；無防腐劑產(chǎn)品1986年－計算機系統(tǒng)1986年－大包裝產(chǎn)品1990年－生物工藝學(xué)驗證管理規(guī)范的發(fā)展:(1)FDA1976年2月在聯(lián)邦法規(guī)上頒布《人用及獸用藥現(xiàn)行優(yōu)良制造規(guī)范》(2)1978年6月FDA公布《藥品工藝檢查驗收標(biāo)準(zhǔn)》(3)美國FDA于1987年5月發(fā)布了《藥品生產(chǎn)工藝驗證總則指南》,這為世界首部《驗證管理規(guī)范》(GVP)(4)1994年11月FDA頒布《人用藥廠及獸藥廠上報滅菌驗證文件指南》驗證是一次旅程，不是目的地驗證就象是洗衣服，永遠(yuǎn)做不完。目的：保證藥品的生產(chǎn)過程和質(zhì)量管理以正確的方式進(jìn)行，并證明這一生產(chǎn)過程是準(zhǔn)確和可靠的，且具有重現(xiàn)性和可控性。生產(chǎn)過程處在嚴(yán)格的受控狀態(tài)，能保證最后得到符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的藥品,為GMP總的目的服務(wù).八、驗證的目的（一）新藥開發(fā)過程驗證目的新藥開發(fā)過程驗證內(nèi)容：新產(chǎn)品的規(guī)格和起始原料、工藝條件、檢驗方法。新藥開發(fā)過程驗證目的：為正式生產(chǎn)提供確認(rèn)的工藝標(biāo)準(zhǔn)，確認(rèn)工藝的重現(xiàn)性和可靠性。確認(rèn)在什么樣的工藝控制條件下可以達(dá)到什么樣的結(jié)果，為商業(yè)性生產(chǎn)做準(zhǔn)備。新藥研究與開發(fā)過程分兩階段:工藝開發(fā):是配方和工藝條件的優(yōu)選試驗工藝驗證:是對工藝開發(fā)的優(yōu)化條件的確認(rèn),以工藝的可靠性和重現(xiàn)性為目標(biāo)。注：工藝驗證屬于科學(xué)研究范疇：一是要證明工藝是在做規(guī)定所要做的，即工藝是處于控制之下（可靠性）；二是要決定工藝的變量和這些變量的合格條件，并建立起適宜的中間控制（重現(xiàn)性）藥品生產(chǎn)過程驗證內(nèi)容：空氣凈化系統(tǒng)工藝用水系統(tǒng)生產(chǎn)工藝及其變更設(shè)備清洗主要原輔材料變更無菌藥品生產(chǎn)過程的驗證內(nèi)容還應(yīng)增加：（1）滅菌設(shè)備（2）藥液濾過及灌封（分裝）系統(tǒng)（二）藥品生產(chǎn)過程驗證目的藥品生產(chǎn)過程驗證的目的：確認(rèn)工藝的重現(xiàn)性和可靠性生產(chǎn)過程驗證包括：所用設(shè)備和儀器的操作參數(shù)能保證設(shè)備、儀器適用于生產(chǎn)指定質(zhì)量的產(chǎn)品，保證工藝的安全與效率。（三）藥品檢驗過程驗證目的藥品檢驗過程驗證的目的：確認(rèn)質(zhì)檢方法的可靠性與重現(xiàn)性藥品檢驗過程驗證包括：分析方法驗證SOP驗證九、驗證對企業(yè)的實際意義1、產(chǎn)品質(zhì)量保證：驗證了的工藝為產(chǎn)品的質(zhì)量提供了可靠的保證。2、企業(yè)經(jīng)濟(jì)效益：驗證活動能減少產(chǎn)品報廢、返工和復(fù)檢的次數(shù)并使用戶投訴以及從市場撤回產(chǎn)品的事例大為減少。工藝經(jīng)過驗證以后，可以根據(jù)工藝監(jiān)控的參數(shù)來判定產(chǎn)品是否合格，而不依賴于最終產(chǎn)品的檢查，所有這些將轉(zhuǎn)為工廠的經(jīng)濟(jì)效益。特別體現(xiàn)在目前行業(yè)所推行的“在線放行”、“參數(shù)放行”3、符合藥品管理要求，易于通過藥品管理部門的檢查：因為“驗證是質(zhì)量保證的一種手段，質(zhì)量保證靠它來實現(xiàn)對GMP的承諾”。產(chǎn)量提高產(chǎn)量提高不合格品和重復(fù)性工作降低新設(shè)備更快速、更可靠的啟動公用系統(tǒng)成本降低開發(fā)研究更容易放大基本建設(shè)費用避免設(shè)備維護(hù)更方便有關(guān)工藝失敗產(chǎn)生的投訴減少員工對工藝認(rèn)識的提高中控及成品檢測減少自動化更快速工藝偏差更快速、準(zhǔn)確的調(diào)查制藥企業(yè)的運行質(zhì)量成本包括:

預(yù)防成本:是指用于預(yù)防產(chǎn)生不合格產(chǎn)品和減少故障所支付的各項費用

鑒定成本:是指評定產(chǎn)品是否符合規(guī)定的質(zhì)量水平而進(jìn)行的試驗、檢驗和檢查所支付的費用

內(nèi)部故障成本:是指產(chǎn)品出廠交貨前因不符合規(guī)定的質(zhì)量要求所造成的損失費用

外部故障成本:是指產(chǎn)品出廠交貨后因不滿足規(guī)定的質(zhì)量要求所造成的損失費用十、驗證是實施GMP的基石注：實施GMP的目標(biāo)就是生產(chǎn)出有一定質(zhì)量的藥品，保證人們的用藥安全有效，而驗證就是達(dá)到GMP這個目標(biāo)的基石,驗證確保了藥品質(zhì)量在設(shè)計和生產(chǎn)過程中形成，是質(zhì)量保證體系的需要，是產(chǎn)品生產(chǎn)的基礎(chǔ)。驗證質(zhì)量保證的三個基本原則：1、質(zhì)量、安全及其有效性必須設(shè)計和建立在產(chǎn)品之中；2、質(zhì)量不能從產(chǎn)品中檢查出來；3、每個生產(chǎn)步驟都到控制。工藝和系統(tǒng)驗證是達(dá)到這個目標(biāo)的根本條件。(二)驗證在質(zhì)量管理體系中發(fā)揮重要的作用

QMSQAGMPGVP驗證在實施GMP中發(fā)揮重要的作用設(shè)計(立標(biāo))生產(chǎn)監(jiān)控再驗證定標(biāo)驗證65234質(zhì)量管理1(1)設(shè)計:設(shè)定藥廠和藥品的標(biāo)準(zhǔn)(2)驗證:藥廠土建完成后需進(jìn)行廠房、設(shè)施及設(shè)備安裝確認(rèn)、運行確認(rèn)、性能確認(rèn),還有模擬性生產(chǎn)及試生產(chǎn)性的產(chǎn)品驗證(3)定標(biāo):末經(jīng)過驗證的規(guī)程草案只能是一種設(shè)想(4)生產(chǎn):生產(chǎn)過程是一繼續(xù)驗證的過程(5)監(jiān)控:(6)再驗證:注:以上6步循環(huán)是驗證在PDCA循環(huán)中的具體應(yīng)用.PDCA循環(huán)是指工作程序要經(jīng)過計劃(Plan)、執(zhí)行(Do)、檢查(Check)、處理(Action)4個階段8個步驟十一、符合驗證定義要求需要什么？文件依據(jù)驗證主計劃/驗證方案/驗證報告工藝過程持續(xù)穩(wěn)定的高度保證進(jìn)行各項參數(shù)的反復(fù)測試符合預(yù)定規(guī)格/質(zhì)量屬性驗證主計劃/驗證方案中設(shè)定的可接受標(biāo)準(zhǔn)設(shè)計規(guī)格/操作參數(shù)/產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)規(guī)格

十二、影響生產(chǎn)過程的各種因素公用工程實施環(huán)境設(shè)備自動控制材料人員工藝過程產(chǎn)品

各部門對驗證的影響生產(chǎn)工程質(zhì)量系統(tǒng)開發(fā)工程-規(guī)范標(biāo)準(zhǔn)-圖紙-流程圖-設(shè)備布圖生產(chǎn)-設(shè)備手冊-操作人員-計劃安排-維修記錄質(zhì)量系統(tǒng)-檢查和批準(zhǔn)-技術(shù)鑒定-實驗室支持-環(huán)境開發(fā)-技術(shù)過程-工藝過過程-清潔十三、與驗證工作相關(guān)的方面驗證工作與各自相關(guān)的責(zé)任不會結(jié)束驗證是不斷進(jìn)行的質(zhì)量工作的一部分，是生產(chǎn)工廠運作的一部分驗證工作與多個部門有關(guān)： 主要部門次要部門 -生產(chǎn)部門-生產(chǎn)計劃 -質(zhì)量保證 -文件控制 -質(zhì)量檢驗 -采購 -研究與開發(fā) -工程部門驗證工作相關(guān)部門的責(zé)任：工程工廠驗收測試起動/調(diào)試故障檢查現(xiàn)場驗收測試試驗周期性升級發(fā)展供應(yīng)廠商的文件報告驗證工作相關(guān)部門的責(zé)任：工程資料交接設(shè)備檔案管道和設(shè)備圖紙竣工圖規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)流程圖設(shè)備操作手冊驗證工作相關(guān)部門的責(zé)任：生產(chǎn)/質(zhì)量保證標(biāo)準(zhǔn)操作程序人員培訓(xùn)預(yù)防性維修與保養(yǎng)計量校驗符合法規(guī)要求驗證工作相關(guān)部門的責(zé)任：生產(chǎn)/質(zhì)量保證供應(yīng)商審計超質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)結(jié)果的調(diào)查安全驗證實施計劃的制定提供實施驗證過程和進(jìn)行記錄的人員驗證工作相關(guān)部門的責(zé)任：質(zhì)量檢驗生產(chǎn)區(qū)域清潔的確認(rèn)在線產(chǎn)品/材料的檢查協(xié)調(diào)/在線材料的收集/產(chǎn)品測試十四、驗證的術(shù)語、定義與概念(一)驗證工藝驗證定義:一個有文件和記錄的方案,它證明一項專門的工藝過程確實始終如一地生產(chǎn)出符合預(yù)定規(guī)格及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品.工藝驗證目標(biāo):以工藝的可靠性和重現(xiàn)性為目標(biāo)證明此工藝是在做規(guī)定所要做的,即此工藝處于控制之下(可靠性)FDA《工藝驗證：一般原則與慣例》工業(yè)指南中對工藝驗證的定義：

為收集并評估從過程設(shè)計階段一直到商業(yè)化生產(chǎn)的數(shù)據(jù)，用這些數(shù)據(jù)來確立科學(xué)證據(jù)，證明該過程能夠始終如一地生產(chǎn)出合格產(chǎn)品。

(二)屬性認(rèn)定和能力認(rèn)定1、屬性認(rèn)定(確認(rèn)):是一種對藥品生產(chǎn)工藝中的要素的試驗行為,它要識別出該要素是否具備了為達(dá)到產(chǎn)品的某一具體質(zhì)量指標(biāo)所需的屬性.注:屬性認(rèn)定所要處理的是一個工藝的各個要素或局部,而驗證所要處理的是一個制造工藝的全部.2、能力認(rèn)定:是指識別藥品生產(chǎn)工藝中的某個要素的能力限度的試驗行為.注:能力限度是指變量的一些極限.,不是指必須把試驗進(jìn)行到使要素達(dá)到毀壞的程度.例:微生物挑戰(zhàn)性試驗(三)其它有關(guān)驗證的術(shù)語預(yù)確認(rèn)(設(shè)計確認(rèn),DQ):通常是指對待訂購設(shè)備技術(shù)指標(biāo)適用性的審查及對供應(yīng)商的選定.安裝確認(rèn)(IQ):主要指機器設(shè)備安裝后進(jìn)行的各種系統(tǒng)檢查及技術(shù)資料的文件化工作.運行確認(rèn)(OQ):為證明設(shè)備達(dá)到設(shè)定要求而進(jìn)行的運行試驗.性能確認(rèn)(PQ):通常是指通過模擬生產(chǎn)試驗,對驗證對象(如設(shè)備、系統(tǒng)等)性能方面的確認(rèn).產(chǎn)品驗證:是在生產(chǎn)過程(工序)驗證合格基礎(chǔ)上,進(jìn)行全過程的投料驗證,以證明產(chǎn)品符合預(yù)定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn).工藝驗證:又稱過程驗證,指與加工產(chǎn)品有關(guān)的工藝過