課件新生兒缺氧缺血性腦病

新生兒缺氧缺血性腦病

（hypoxic-ischemicencephalopathy，HIE）

定義病因發(fā)病機(jī)制病理臨床體現(xiàn)輔助檢驗(yàn)診療治療預(yù)后和預(yù)防新生兒缺氧缺血性腦?。╤ypoxic-ischemicencephalopathy，HIE）是指多種圍生期窒息引起的部分或完全缺氧、腦血流降低或暫停而造成胎兒或新生兒腦損傷。新生兒缺氧缺血性腦病是引起新生兒急性死亡和慢性神經(jīng)系統(tǒng)損傷的主要原因之一。定義據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國(guó)每年活產(chǎn)嬰1800-2023萬(wàn)，HIE的發(fā)生率為活產(chǎn)兒的3‰-6‰，其中15%-20%在新生兒期死亡，存活者25-30%存在不同類(lèi)型及程度的遠(yuǎn)期后遺癥。缺氧是關(guān)鍵圍生期窒息是最主要的病因其他出生后肺部疾患心臟病變嚴(yán)重失血或貧血發(fā)生缺氧的時(shí)間分布出生前20%出生前并出生時(shí)35%出生時(shí)35%出生后10%病因腦血流變化缺氧缺血加重→腦血流重新分布腦血管自主調(diào)整功能障礙腦組織代謝變化能量衰竭細(xì)胞膜上鈉鉀泵功能不足Ca2+通道開(kāi)啟異常氧自由基損傷興奮性氨基酸（EAA）的神經(jīng)毒性發(fā)病機(jī)制

缺氧缺血加重→腦血流重新分布大腦半球血流↓大腦前、中、后動(dòng)脈的邊緣帶（矢狀旁區(qū)及其下白質(zhì)）受損又稱(chēng)：分水嶺損傷代謝最旺盛部位血流↑基底神經(jīng)節(jié)、丘腦、腦干、小腦血流↑腦血流改變（潛水反射）發(fā)病機(jī)制1缺氧缺血為部分性或慢性潛水反射定義：胎兒、新生兒嚴(yán)重缺氧時(shí)，在腦的血流方面，首先體現(xiàn)出反應(yīng)性的代償機(jī)制，及血流重新分布，涉及全身和腦內(nèi)代償性血流重新分布，血壓在一定程度上升高，以保護(hù)主要器官，被稱(chēng)為”潛水反射”。體現(xiàn)為：在全身各臟器的血流供給中，心、腦、腎上腺血流增長(zhǎng)，而肺、腎、胃腸道、皮膚血流降低。在腦內(nèi)：丘腦等代謝較快的主要區(qū)域供血更充分些，其他部位供血相對(duì)較少。當(dāng)嚴(yán)重缺氧連續(xù)存在時(shí)，代償機(jī)制喪失。缺氧為急性完全性丘腦、腦干受損

大腦皮層、甚至其他器官不發(fā)生缺血損傷發(fā)病機(jī)制1腦血流變化缺氧缺血加重→腦血流重新分布

選擇性易損區(qū)（selectivevulnerability)

足月兒

早產(chǎn)兒腦組織內(nèi)在特征不同而具有對(duì)損害特有的高危性大腦矢狀旁區(qū)腦組織腦室周?chē)陌踪|(zhì)區(qū)

腦血管自主調(diào)節(jié)功能障礙腦血管自主調(diào)節(jié)功能障礙血壓高

血壓低壓力被動(dòng)性腦血流缺氧、高碳酸血癥腦血流過(guò)度灌注腦血流減少

顱內(nèi)出血缺血性腦損傷腦血流變化發(fā)病機(jī)制2胎齡越小、腦血管自主調(diào)整功能越差腦組織代謝變化缺氧腦組織無(wú)氧酵解↑組織中乳酸堆積

能量產(chǎn)生↓↓能量衰竭鈉鉀泵功能不足Ca2+通道開(kāi)啟異常氧自由基損傷興奮性氨基酸的神經(jīng)毒性發(fā)病機(jī)制3超量自由基使基本構(gòu)造為脂質(zhì)雙分子層的許多生物膜損傷細(xì)胞膜上鈉鉀泵功能不足細(xì)胞膜上鈉鉀泵功能不足Na+、水進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞源性腦水腫Ca2+通道開(kāi)啟異常Ca2+通道開(kāi)啟異常Ca2+內(nèi)流腦細(xì)胞損傷受Ca2+調(diào)節(jié)的酶被激活磷脂酶激活蛋白酶激活腦細(xì)胞完整性及通透性破壞背景：細(xì)胞內(nèi)外Ca2+的調(diào)整受Ca2+-ATP酶（主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程）和細(xì)胞膜上Ca2+通道（被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程）共同調(diào)整。其中Ca2+通道根據(jù)其所受調(diào)控因子不同分為：電壓依賴型、化學(xué)門(mén)控配體閘門(mén)通道。補(bǔ)充：缺氧時(shí)細(xì)胞線粒體功能障礙造成ATP供給不足，Ca2+-ATP酶活性下降，不能維持細(xì)胞內(nèi)外Ca2+正常濃度。又因?yàn)镹a-K-ATP酶活性下降造成細(xì)胞內(nèi)外電位及離子濃度的異常分布最終造成電壓依賴型、化學(xué)門(mén)控配體閘門(mén)通道的異常開(kāi)放。思索：臨床中是否遇見(jiàn)過(guò)病情危重患兒存在嚴(yán)重低鈣血癥？你思索過(guò)為何嗎？氧自由基損傷ATPADPAMP腺苷次黃嘌呤黃嘌呤脫氫酶Ca+蛋白水解酶O2次黃嘌呤氧化酶缺氧缺血再灌注尿酸+O2-

自由基生成后因?yàn)槌趸锲缁福⊿OD）活性下降，造成過(guò)多的自由基不能清除出現(xiàn)匯集，從而造成細(xì)胞膜脂質(zhì)雙層構(gòu)造、核酸和有關(guān)細(xì)胞器損傷。Na+、Ca2+內(nèi)流突觸后谷氨酸受體激活突觸間隙內(nèi)谷氨酸↑突觸前神經(jīng)元釋放興奮性氨基酸-谷氨酸↑突觸后谷氨酸回?cái)z↓能量持續(xù)衰竭凋亡細(xì)胞水腫壞死興奮性氨基酸的神經(jīng)毒性（興奮毒作用）突觸超微結(jié)構(gòu)發(fā)病機(jī)制4其他：1、炎癥細(xì)胞及細(xì)胞因子作用缺氧中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞匯集；多種炎癥細(xì)胞因子基因體現(xiàn)及活性增長(zhǎng)（主要是IL1、IL6）影響細(xì)胞的調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄、變化細(xì)胞磷酸化過(guò)程、激活多種蛋白激酶、誘導(dǎo)產(chǎn)生分泌多種急性反應(yīng)蛋白、過(guò)量NO、自由基等2、過(guò)量NO的作用與氧自由基生成ONOO-（半衰期長(zhǎng)），造成連續(xù)損害腦水腫早期主要的病理變化，灰白質(zhì)界線不清，腦室受壓，連續(xù)月7-10天，嚴(yán)重者進(jìn)入神經(jīng)元壞死選擇性神經(jīng)元死亡及梗死（多見(jiàn)于足月兒）部位腦皮質(zhì)（呈層狀壞死）、海馬、基底節(jié)、丘腦、腦干和小腦半球后期軟化、多囊性變或瘢痕形成

病理學(xué)變化出血腦室、原發(fā)性蛛網(wǎng)膜下腔、腦實(shí)質(zhì)出血早產(chǎn)兒腦室周?chē)踪|(zhì)軟化（PVL）腦室周?chē)夜苣は?腦室內(nèi)出血（PVH-IVH）病變范圍和分布取決于腦成熟度、嚴(yán)重程度及連續(xù)時(shí)間附：早產(chǎn)兒腦血管特點(diǎn)腦血管發(fā)育特點(diǎn)：腦白質(zhì)的血液供給起源于大腦前動(dòng)脈、中動(dòng)脈與后動(dòng)脈發(fā)出的分支。涉及：“短穿支”、“長(zhǎng)穿支”。分支血管自妊娠16周開(kāi)始出現(xiàn)，24-28周長(zhǎng)穿支還未完善到腦實(shí)質(zhì)的豐富再分支，妊娠32-40周腦血管發(fā)育活躍，體現(xiàn)為：短穿支發(fā)育活躍，滿足皮下白質(zhì)血液供給，長(zhǎng)穿支的分支及與短穿支的吻合支形成。腦血管功能特點(diǎn)：“壓力被動(dòng)性血流”（因：腦內(nèi)小動(dòng)脈血管壁肌層發(fā)育不完善，血管舒縮功能有限，以及有關(guān)神經(jīng)和內(nèi)分泌功能不足），不存在“潛水反射”。腦室周?chē)踪|(zhì)軟化（PVL）大腦前動(dòng)脈大腦中動(dòng)脈大腦后動(dòng)脈臨床體現(xiàn)取決于缺氧連續(xù)時(shí)間和嚴(yán)重程度根據(jù)意識(shí)、肌張力、原始反射變化、顱內(nèi)壓升高體現(xiàn)、有無(wú)驚厥、病程及預(yù)后等，分為輕、中、重三度。

HIE臨床分度輔助檢驗(yàn)血清肌酸磷酸激酶同工酶（CPK－BB）神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSK)腰穿B超CT掃描核磁共振（MRI）氫質(zhì)子磁共振波譜（1HMRS）腦電圖血清肌酸磷酸激酶同工酶（creatinekinase，CPK－BB）

正常值<10U/L，腦組織受損時(shí)升高神經(jīng)元特異性烯醇化酶（neuron-specificenolase，NSE）

正常值<6U/L，神經(jīng)元受損時(shí)血漿中此酶活性升高輔助檢驗(yàn)腰穿

無(wú)圍生期窒息史，需要排除其他疾病引起的腦病時(shí)進(jìn)行，應(yīng)行腦脊液常規(guī)、生化及腦特異性肌酸激酶檢測(cè)輔助檢驗(yàn)無(wú)創(chuàng)價(jià)廉床邊操作動(dòng)態(tài)隨訪對(duì)PVH-IVH、PVL及囊性病變較高敏感性

頭顱B超輔助檢驗(yàn)左矢狀切面顯示腦實(shí)質(zhì)彌漫性回聲增強(qiáng)，側(cè)腦室消失頭顱B超腦水腫冠狀切面:腦實(shí)質(zhì)回申明顯增強(qiáng)，側(cè)腦室變窄幾近消失腦水腫頭顱B超腦水腫圖1生后24h圖2生后7d圖1示腦實(shí)質(zhì)彌漫性點(diǎn)狀強(qiáng)回聲，基底節(jié)回聲增強(qiáng)更為明顯，側(cè)腦室顯示不清→腦水腫圖2腦實(shí)質(zhì)和基底節(jié)回聲基本恢復(fù)正常，側(cè)腦室顯示清楚→腦水腫消失頭顱B超后冠狀切面:枕葉腦白質(zhì)回聲彌漫性增強(qiáng)→腦室周?chē)踪|(zhì)軟化腦室周?chē)踪|(zhì)軟化頭顱B超腦梗死早期體現(xiàn)為相應(yīng)動(dòng)脈供給區(qū)呈強(qiáng)回聲，數(shù)周后梗死部位可出現(xiàn)腦萎縮及低回聲囊腔CT掃描了解腦水腫范圍了解顱內(nèi)出血類(lèi)型對(duì)判斷預(yù)后有一定參照價(jià)值最適檢驗(yàn)時(shí)間生后4～7天腦水腫時(shí)，可見(jiàn)腦實(shí)質(zhì)呈彌漫性低密度影伴腦室變窄；基底核及丘腦損傷時(shí)呈雙側(cè)對(duì)稱(chēng)性高密度影；腦梗死則體現(xiàn)為相應(yīng)供血區(qū)低密度影；輔助檢驗(yàn)CT掃描彌漫性腦水腫室管膜下出血(箭頭）左額葉不足水腫（箭頭）

腦室內(nèi)積血（箭頭）額葉白質(zhì)水腫大腦彌漫性水腫蛛網(wǎng)膜下腔出血（箭頭）CT掃描磁共振成像(MRI)分辯率高，三維成像，顯示清楚，無(wú)創(chuàng)對(duì)矢狀旁區(qū)和基底核損傷尤為敏感能清楚顯示B超或CT不易探及的部位對(duì)于足月兒和早產(chǎn)兒腦損傷的判斷都有較強(qiáng)的敏感性輔助檢驗(yàn)頭顱MRI腦室系統(tǒng)較小呈裂隙狀，灰白質(zhì)分界清楚，呈高下信號(hào)相間的柱狀影，內(nèi)囊后肢的后部及丘腦腹外側(cè)均呈低信號(hào)正常足月新生兒基底節(jié)層面T2WI體現(xiàn)輕度HIE左頂葉局灶性水腫，T2WI信號(hào)增高，皮層變薄，灰白質(zhì)分界欠清，而正常灰白質(zhì)的高下相間的柱狀影消失。頭顱MRI重度HIE（生后3d）T1WIT2WI雙側(cè)大腦皮層深部呈線條狀高信號(hào)雙側(cè)彌漫性腦水腫,白質(zhì)信號(hào)增高,灰質(zhì)變薄,灰白質(zhì)分界消失頭顱MRI丘腦異常高信號(hào)，示大理石樣基底節(jié)（箭頭）；腦萎縮；硬腦膜下積液（箭頭）重度HIE（生后3月）0頭顱MRI重度HIET2WIDWI左側(cè)頂枕葉大面積腦梗死（箭頭），呈楔形高信號(hào)頭顱MRI重度HIET1WI（1d)T1WI(14d)雙側(cè)彌漫性腦實(shí)質(zhì)出血,頂枕葉可見(jiàn)“腦回征”(箭頭）

額葉、頂、枕葉皮層及皮層下大范圍多囊腦軟化灶（箭頭）。側(cè)腦室后角周?chē)喟l(fā)白質(zhì)軟化灶（箭頭）頭顱MRI腦電圖客觀反應(yīng)腦損害程度判斷預(yù)后有利于驚厥的診療在生后1周內(nèi)檢驗(yàn)，體現(xiàn)為腦電活動(dòng)延遲，異常放電，背景活動(dòng)異常(以低電壓和/或暴發(fā)克制為主)等輔助檢驗(yàn)氫質(zhì)子磁共振波譜（HMRS）在活體上直接檢測(cè)腦內(nèi)代謝產(chǎn)物的變化有利于早產(chǎn)和足月兒腦損傷的早期診療輔助檢驗(yàn)中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)新生兒學(xué)組制定的

足月兒HIE診療原則診斷（1）有明確的可造成胎兒宮內(nèi)窘迫的異常產(chǎn)科病史，以及嚴(yán)重的胎兒宮內(nèi)窘迫體現(xiàn)（胎心<100次，連續(xù)5min以上和(或)羊水Ⅲ度污染），或在分娩過(guò)程中有明顯窒息史（2）出生時(shí)有重度窒息，指Apgar評(píng)分1min≤3分,并延續(xù)至5min時(shí)仍≤5分；或出生時(shí)臍動(dòng)脈血?dú)鈖H≤7.0足月兒HIE診療原則(中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)新生兒學(xué)組，2023年11月長(zhǎng)沙修訂)（3）出生后不久出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，并連續(xù)24h以上。如意識(shí)變化（過(guò)分興奮、嗜睡、昏迷），肌張力變化（增高或減弱），原始反射異常（吸吮、擁抱反射減弱或消失），病重時(shí)驚厥，腦干癥狀（呼吸節(jié)律變化、瞳孔變化、對(duì)光反射遲鈍或消失）和前囟張力增高。（4）排除電解質(zhì)紊亂、顱內(nèi)出血和產(chǎn)傷等原因引起的抽搐，以及宮內(nèi)感染、遺傳代謝性疾病和其他先天性疾病所引起的腦損傷

確診同步具有以上4條擬診病例第4條暫不能擬定者目前尚無(wú)早產(chǎn)兒HIE診療原則！

“三支持、三對(duì)癥”三支持：呼吸支持、血流灌注支持、血糖支持三對(duì)癥：控制驚厥、減輕腦水腫、消除腦干癥狀新生兒期后治療：康復(fù)鍛煉

治療支持治療中心維持良好的通氣功能關(guān)鍵措施維持腦和全身良好的血液灌維持維持血糖正常高值（4.16～5.55mmol/L，75～100mg/dl）治療1維持良好的通氣功能—支持療法的中心保持PaO2>60～80mmHgPaCO2和pH在正常范圍防止PaO2過(guò)高或PaCO2過(guò)低支持治療1維持腦和全身良好的血液灌注—支持療法的關(guān)鍵措施防止腦灌注過(guò)低或過(guò)高低血壓可用多巴胺，從小劑量開(kāi)始可同步加用多巴酚丁胺支持治療2維持血糖在正常高值—保持神經(jīng)細(xì)胞代謝所需能源輸糖速率一般為6～8mg／(kg·min)監(jiān)測(cè)血糖根據(jù)血糖值調(diào)整輸糖速率支持治療3控制驚厥苯巴比妥首選負(fù)荷量20mg/kg，15～30分鐘靜脈滴入；若不能控制驚厥→1小時(shí)后加10mg/kg，12～二十四小時(shí)后給維持量，每日3～5mg/kg苯妥英鈉肝功能不良者用安定頑固性抽搐者加用，每次0.1～0.3mg/kg，靜脈滴注水合氯醛50mg/kg灌腸治療2治療腦水腫控制液體量每日液體總量不超出60～80mL/kg顱內(nèi)壓增高首選呋塞米每次1mg/kg嚴(yán)重者用甘露醇每次0.25～0.5g/kg，靜注每6～12小時(shí)1次，連用3～5天（慎用）一般不主張用糖皮質(zhì)激素治療3新生兒缺氧缺血性腦病治療的進(jìn)展1、