免疫學(xué)原理：20-免疫缺陷病1

免疫缺陷病ImmunodeficiencyDiseases免疫缺陷病是免疫系統(tǒng)中任何一個(gè)成分的缺失或功能不全而導(dǎo)致免疫功能障礙所引起的疾病。具體缺陷可涉及免疫器官、免疫細(xì)胞、免疫分子和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子缺失或功能紊亂。根據(jù)發(fā)病原因分為：原發(fā)性免疫缺陷??；繼發(fā)性免疫缺陷病。免疫缺陷病的共同特點(diǎn)：

1）患者發(fā)生反復(fù)、持續(xù)和嚴(yán)重的感染；2）與病毒有關(guān)的惡性腫瘤發(fā)病率大大增高；

3）某些類型的自身免疫病發(fā)病率增高。

4）大多數(shù)有遺傳傾向(原發(fā)性)。原發(fā)性免疫缺陷病繼發(fā)性免疫缺陷病

概述

原發(fā)性免疫缺陷病（primaryimmunodeficiencydisease，PID）是一類免疫系統(tǒng)各組分功能缺失或異常而引起的遺傳背景高度異質(zhì)性疾病。2009年的一屆會(huì)議將原發(fā)性免疫缺陷病分成八大類，分別為：聯(lián)合免疫缺陷、抗體缺陷為主的疾病、已明確的免疫缺陷綜合征、免疫失調(diào)性疾病、吞噬細(xì)胞數(shù)量或功能缺陷、固有免疫缺陷、自身炎癥性疾病及補(bǔ)體缺陷。分類及常見類型詳見表20-1聯(lián)合免疫缺陷病

該病于1961年首次報(bào)道?；颊叨嘤?~2歲發(fā)病，以反復(fù)細(xì)菌感染為主，血清IgG、IgA降低，伴IgM升高或正常為主要特征。該病也會(huì)表現(xiàn)出細(xì)胞免疫缺陷。X連鎖高IgM血癥生發(fā)中心X連鎖高IgM血癥患者次級(jí)淋巴器官生發(fā)中心形成受阻上圖：正常人淋巴結(jié)；下圖：患者淋巴結(jié)抗體缺陷為主的缺陷病

以抗體缺陷為主的免疫缺陷病約占原發(fā)性免疫缺陷病的30%-77%，為最常見的免疫缺陷病類型。表現(xiàn)為血清中某一類、或全部類別的抗體水平降低，抗體缺陷為主的免疫缺陷病患兒易感染帶有莢膜的化膿性細(xì)菌，自身免疫性疾病和腫瘤的發(fā)生率較其他類型的原發(fā)性免疫缺陷病患兒為高。X連鎖無丙種球蛋白血癥（XLA）產(chǎn)生機(jī)制X染色體上Btk基因突變，由前B細(xì)胞表面前B受體啟動(dòng)的激活信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)受阻，后續(xù)的B細(xì)胞發(fā)育中斷，無成熟B細(xì)胞產(chǎn)生并分化為漿細(xì)胞，無抗體（丙球）產(chǎn)生。正常人XLA患者NEMO蛋白與NF-

B參與的細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)免疫細(xì)胞受體TCR和TLR啟動(dòng)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)涉及NF-

B相關(guān)的信號(hào)途徑。NF-

B通常與抑制因子I

B結(jié)合而不顯示活性，在蛋白激酶PKC和TAK1等作用下，激酶IKK復(fù)合體先被激活，使得I

B分子因磷酸化而與NF-

B分離，并發(fā)生泛素化降解。去抑制的NF-

B（由p65和p50組成）遂轉(zhuǎn)位至胞核，與靶基因啟動(dòng)子區(qū)相應(yīng)的順式作用元件結(jié)合，在其它轉(zhuǎn)錄因子的共同參與下，啟動(dòng)基因轉(zhuǎn)錄。值得注意的是，IKK復(fù)合體中，IKK/屬絲氨酸蘇氨酸蛋白激酶，IKK為調(diào)節(jié)成分，特稱NEMO。NEMO可憑藉其N端68位絲氨酸（S68）及泛素結(jié)合結(jié)構(gòu)域（UBD）（右上小圖）調(diào)控IKK/活性，一旦NEMO基因發(fā)生突變，由NF-B參與的信號(hào)途徑將不能啟動(dòng)，多種基因的轉(zhuǎn)錄激活受阻。g細(xì)胞核ppTCR-CD3Src-ZAP-70PKCIKK

IKK

NEMONF-

B(p65-p50)I

BI

BNF-

BTLRMyD88TAK1UbUb泛素化降解IKK-BDCC1MODUBDZFNEMO蛋白結(jié)構(gòu)S68

磷酸化；泛素化；NEMO:NF-

B關(guān)鍵調(diào)變蛋白；IKK:I

B激酶；NF-

B:轉(zhuǎn)錄因子，由p50和p65（RelA）組成的異源二聚體。IKK-BD:IKK結(jié)合結(jié)構(gòu)域；MOD:最少寡聚結(jié)構(gòu)域；UBD:泛素結(jié)合結(jié)構(gòu)域；CC:卷曲處；ZF:鋅指結(jié)構(gòu)。pUbIKK復(fù)合體固有免疫缺陷X連鎖隱性無汗性外胚層發(fā)育不良伴免疫缺陷是由NF-κB關(guān)鍵調(diào)變因子（nuclearfactor-κBessentialmodulator,NEMO）編碼基因突變所致。繼發(fā)性免疫缺陷病一、人類免疫缺陷病毒二、HIV-1的感染和致病三、宿主抗HIV免疫應(yīng)答四、HIV感染與艾滋病人類免疫缺陷病毒AICD的流行HIV的結(jié)構(gòu)和分型HIV-1基因組AICD的流行艾滋病（AcquiredImmunodificiencySyndromes，AICD)因感染人免疫缺陷病毒

（humanimmuno-deficiencyvirus,HIV）引起的。HIV至少包括兩種相關(guān)的型別：HIV-1和HIV-2，大部分AIDS患者由其中毒力較強(qiáng)的HIV-1所引起。傳播途徑①不潔性接觸(黏膜傳播，最常見)；②污染的血液、血制品和注射器；③母胎傳染（垂直傳播）。TheglobalAIDSepidemic.TheestimatedworldwidedistributionofAIDScasesasofDecember2000.

HIV屬逆轉(zhuǎn)錄病毒科慢病毒屬，為包膜雙鏈RNA病毒。直徑100～120微米，成熟的病毒含有錐形核心。HIV的結(jié)構(gòu)和分型M型O型

N型SIVsmm及其它靈長(zhǎng)類慢病毒

根據(jù)包膜蛋白序列構(gòu)建的HIV-1型和亞型以及SIV型和亞型的分類系統(tǒng)樹HIV-1分為三型：M型、O型和N型(圖20-14)。其中95%以上的病毒株屬M(fèi)型，M型有9個(gè)亞型(A、B、C、D、F、G、H、J、K)和15個(gè)重組體(CRF)。在中國(guó)，最常見的是B亞型、A/E和B/C重組體。HIV多樣性產(chǎn)生的機(jī)制：1）逆轉(zhuǎn)錄過程中病毒DNA合成的錯(cuò)誤率高（3

10-5突變/核苷酸/復(fù)制周期)；2）逆轉(zhuǎn)錄過程中的高重組率；3）高水平的病毒復(fù)制（109顆粒/天；150～300復(fù)制周期/年）。據(jù)估計(jì)感染個(gè)體的病毒多樣性平均每年增加1%。HIV-1基因組HIV-1的感染和致病CelltypesthatcanbeinfectedbyHIVHematopoietic/immunecellsBrain/glialcellsOthers

HIV可感染CD4

T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞(DC)以及小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞。HIV感染細(xì)胞始于病毒吸附易感細(xì)胞以及病毒包膜蛋白與CD4受體和趨化因子受體(CXCR4或CCR5)的相互作用。在中性pH條件下，病毒包膜與細(xì)胞膜發(fā)生融合，使部分脫殼病毒顆粒進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)。免疫病理?yè)p傷1）T細(xì)胞:CD4+T細(xì)胞數(shù)量顯著下降、功能嚴(yán)重受損，CD4+T細(xì)胞/CD8+T細(xì)胞比值倒置。2）M:HIV感染M

后，在M

內(nèi)大量復(fù)制而不殺死M

。因此M

成為HIV的重要庇護(hù)所，是晚期AIDS患者血中高水平HIV的主要來源。M

還能將HIV擴(kuò)散到腦內(nèi)。3）DC:DC也是HIV的重要靶細(xì)胞和病毒的主要庇護(hù)場(chǎng)所。DC還能將HIV傳播給CD4+T細(xì)胞。DC功能失調(diào)導(dǎo)致記憶性T細(xì)胞缺乏，再次免疫應(yīng)答能力降低。4）B細(xì)胞：HIV使B細(xì)胞多克隆激活，產(chǎn)生高Ig血癥和多種自身抗體。由于細(xì)胞免疫和體液免疫功能的進(jìn)行性減低直至衰竭，導(dǎo)致機(jī)會(huì)性感染和腫瘤發(fā)生率增高的特征性臨床表現(xiàn)。EffectsofincreasedlevelsofvariouscytokinesfollowingHIVinfectionPossiblemechanismsofdestructionmediatedbysolublegp120InappropriatesignalcanprimeTHcellsforprogrammedcelldeath宿主抗HIV免疫應(yīng)答MechanismsofImmuneEvasionbyHIV◆HIVhasanextremelyhighmutationratebecauseoferror-pronereversetranscription,andinthiswayitmayevadedetectionbyantibodiesorTcellsgeneratedinresponsetoviralproteins.◆HIV-infectedcellsmayevadeCTLsthroughdown-regulationofclassIMHCmoleculeexpression.◆HIVinfectionmaypreferentiallyinhibitcell-mediatedimmunity.(Th2cellsspecificforHIVandothermicrobesmayexpandrelativetoTh1cellsTh2cytokinesinhibitcell-mediatedimmunity).HIV感染臨床癥狀艾滋病的治療HIV疫苗開發(fā)HIV感染與艾滋病HIV感染臨床癥狀艾滋病的治療有效的HIV疫苗應(yīng)該能誘發(fā)出協(xié)調(diào)的B細(xì)胞、CD8T細(xì)胞和CD4

T細(xì)胞反應(yīng)。為此，用激發(fā)固有免疫的佐劑或載體來提高適應(yīng)性免疫的質(zhì)和量是非常重要的。由于HIV-1感染會(huì)迅速破壞免疫細(xì)胞，所以HIV疫苗誘導(dǎo)的免疫反應(yīng)必須在這些細(xì)胞被破壞前。由于HIV病毒的基因多樣性和可變性，設(shè)計(jì)通用的候選疫苗的可能性不大，很可能需要對(duì)不同地區(qū)HIV的流行株進(jìn)行分析從而設(shè)計(jì)出有針對(duì)性的疫苗。HIV疫苗開發(fā)WhyAIDSdoesnotfittheparadigmforclassicvaccinedevelopment◆Classicvaccinesmimicnaturalimmunityagainstreinfectiongenerallyseeninindividualsrecoveredfrominfection;therearenorecoveredAIDSpatients.◆Mostvaccinesprotectagainstdisease,notagainstinfection;HIVinfectionmayremainlatentforlongperiodsbeforecausingAIDS.◆Mostvaccinesprotectforyearsagainstvirusesthatchangeverylittleovertime;HIVmutatesatarapidrateandefficientlyselectsmutantformsthatevadeimmunity.◆Mosteffectivevaccinesarewhole-killedorlive-attenuatedorganisms;killedHIV-1doesnotretainantigenicityandtheuseofaliveretrovirusvaccineraisessafetyissues.◆Mostvaccinesprotectagainstinfectionsthatareinfrequentlyencountered;HIVmaybeencountereddailybyindividualsathighrisk.◆Mostvaccinesprotectagainstinfectionsthroughmucosalsurfacesofth