臨床醫(yī)學(xué)八年制緒論-生物化學(xué)基礎(chǔ)

第一章生物化學(xué)基礎(chǔ)TheFoundationofBiochemistry第一篇生物分子結(jié)構(gòu)與功能第一節(jié)化學(xué)基礎(chǔ)ChemicalFoundation一、化學(xué)是生命體的共同“語(yǔ)言”蛋白質(zhì)(protein)，可執(zhí)行多種功能。脂肪(triglyceride)含量因人而異。膜脂(membranelipids)和糖類(carbohydrates)是組織、細(xì)胞的重要結(jié)構(gòu)成分。

葡萄糖和糖原是機(jī)體重要的產(chǎn)能物質(zhì)。（一）人體是由化學(xué)物質(zhì)組成的——多種有機(jī)物和無(wú)機(jī)物組成的。

成年人體內(nèi)的主要化學(xué)組成物質(zhì)含量（％）水60.0可溶性無(wú)機(jī)鹽0.7不溶性無(wú)機(jī)鹽5.5蛋白質(zhì)16.0三脂酰甘油（脂肪）13.0膜脂2.5糖類1.5核酸0.2細(xì)胞外液和細(xì)胞內(nèi)液離子組成明顯不同濃度（mM/L）離子細(xì)胞外液細(xì)胞液Na+137.010K+4.7141Ca2+2.410-4Mg2+1.431Cl-113.04HPO42+/H2PO42.011HCO3-28.010有機(jī)酸、磷酸酯1.8100（二）生物體內(nèi)的化學(xué)反應(yīng)途徑基本相同所有生物體都含有蛋白質(zhì)、脂類、糖類、核酸（DNA和RNA）和其它有機(jī)化合物（如維生素）等。這些化合物就是所謂的“生物分子”。生物多樣性：不同種類生物體的生物分子種類和含量不完全相同，這就是物種多樣性的道理。生物一致性：盡管組成不同生物體的有機(jī)化合物不同，但這些有機(jī)化合物又都是由碳（C）、氫（H）、氧（O）、氮（N）、磷（P）和其它一些化學(xué)元素組成的，它們?cè)诟鞣N生物體內(nèi)進(jìn)行的化學(xué)反應(yīng)途徑基本上是一樣的，即生命活動(dòng)（新陳代謝、繁殖遺傳）規(guī)律基本相同，體現(xiàn)了生命現(xiàn)象的一致性。自然界生物的多樣性和一致性通過基因組DNA實(shí)現(xiàn)了統(tǒng)一，生命活動(dòng)的最根本物質(zhì)——DNA是生命體的“共同語(yǔ)言”也得到了最充分的體現(xiàn)。二、水是進(jìn)行生物化學(xué)反應(yīng)的基質(zhì)水是生命的介質(zhì)。水分子是極性分子。水合作用：在鹽的水溶液中，水分子的氫原子、氧原子分別與鹽分子的陰離子(anion)、陽(yáng)離子(cation)形成離子-雙極鍵(ion-dipoleinteraction)，從而使離子總是處于水化膜的包圍之中，這就是水合作用。（一）水的分子極性是形成分子超聚物的基礎(chǔ)生物體內(nèi)很多分子都有一定的功能基團(tuán)，在一定條件下解離而帶有電荷，因而它們均可與水分子發(fā)生水合作用。水合作用強(qiáng)弱（即水化程度）對(duì)生物分子的各種理化性質(zhì)、反應(yīng)速度、功能影響很大。而水環(huán)境，如pH、離子強(qiáng)度等又可對(duì)分子功能基團(tuán)的解離產(chǎn)生影響。（二）pK值是生物分子功能團(tuán)的特征性常數(shù)水的解離：水分子可以可逆地解離為水合質(zhì)子（H3O+）和羥離子（OH–），水溶液中產(chǎn)生的質(zhì)子濃度和羥離子濃度是一個(gè)常數(shù)，即（[H+]×[OH–]=10–14M2）。H2O+H2O←→H3O++OH–水合質(zhì)子（H3O+）通常用質(zhì)子濃度或氫離子濃度（[H+]）來表示。一個(gè)水溶液的質(zhì)子濃度[H+]（mol/L）的負(fù)對(duì)數(shù)就是這個(gè)溶液的pH值：pH=-lg[H+]

釋出質(zhì)子者為“酸”，結(jié)合質(zhì)子者為“堿”。有機(jī)羧酸的水解：

R-COOH←→R-COO-+H+有機(jī)胺的水解：

R-NH2

++H+←→R-NH3+pK是該功能團(tuán)解離常數(shù)KD的負(fù)對(duì)數(shù)。pK值決定著帶電基團(tuán)的性質(zhì)，它是生物分子的特征性常數(shù)。生物分子的功能基團(tuán)均有一定的解離能力（用KD表示），即有一定的酸堿性，其酸堿性也可用pH值來表示。例如：HA←→A-+H+生物分子A功能團(tuán)的酸堿性可表示為：pH=pK-lgHA/A-（三）人體的體液是一個(gè)中性環(huán)境人體的各部分體液大多維持近中性（pH在7.4左右），其穩(wěn)定性依賴體內(nèi)（invivo）緩沖體系。體內(nèi)主要的緩沖體系：H2CO3

←→

H++HCO3-HHb

←→H++Hb-HHbO2

←→H++HbO2-H2PO4-

←→H++HPO42-HPr

←→H++Pr-體外（invitro）實(shí)驗(yàn)中常用的緩沖試劑：碳酸氫鹽和磷酸鹽緩沖體系；N-三(羥甲基)氨基甲烷(N-tris(hydroxymethyl)aminomethane,TRIS或THAM）哌嗪-N,N

-雙(2-乙烷磺酸)（piperazine-N,N’-bis[2-ethanesulfonicacid],PIPES）N-2-羥乙基哌嗪-N

-2-乙烷磺酸（N-2-hydroxyethyl-piperazine-N

-2-ethanesulfonicacid,HEPES）

三、活細(xì)胞內(nèi)的生物分子很復(fù)雜細(xì)胞內(nèi)化學(xué)分子種類多，而且多數(shù)分子的質(zhì)量很大，結(jié)構(gòu)復(fù)雜。生物分子內(nèi)的各種原子由共價(jià)鍵（covalentbond）連接在一起；但非共價(jià)鍵是維持生物大分子三維結(jié)構(gòu)的主要化學(xué)鍵，也是生物分子-分子相互作用所必需的。（一）生物分子有共價(jià)鍵和非共價(jià)鍵連接（二）生物分子的化學(xué)反應(yīng)與能量轉(zhuǎn)移偶聯(lián)構(gòu)件分子與分子之間形成特殊的化學(xué)鍵聯(lián)系，并伴有水的釋放。這類反應(yīng)稱為縮合反應(yīng)（condensationreaction）。反之，共價(jià)鍵可以裂解，并伴有加水反應(yīng)，這類反應(yīng)稱為水解反應(yīng)（hydrolysis）?；瘜W(xué)鍵形成的過程需要供能；化學(xué)鍵裂解的過程是產(chǎn)能過程；與無(wú)機(jī)化學(xué)反應(yīng)不同，生物化學(xué)合成消耗的是代謝能，通常為ATP，少數(shù)反應(yīng)由GTP、UTP或CTP供能。有些分子的化學(xué)鍵，如酯鍵、醚鍵、酰鍵和酰胺鍵含有較多能量。酐和硫酯鍵所含能量較大，因此它們是典型的富能鍵（energy-richbond）。

（三）生物分子普遍存在同分異構(gòu)體與無(wú)機(jī)物相同，生物分子也有同分異構(gòu)體（isomer）或同分異型物（isomericform）。二者不同的是，生物分子的同分異構(gòu)體是在特異的酶催化下生成的。2．幾何異構(gòu)體分子內(nèi)具有鋼性結(jié)構(gòu)

分子內(nèi)化學(xué)基團(tuán)相對(duì)“鋼性”結(jié)構(gòu)組成部分排列不同的異構(gòu)體稱為幾何異構(gòu)體(geometricisomer)，又稱非對(duì)映（立體）異構(gòu)物(diastereomer)。1．位置異構(gòu)體的關(guān)鍵功能團(tuán)的位置不同

這類分子的功能基團(tuán)在分子內(nèi)的位置不同，所以稱為位置異構(gòu)體（positionalisomer）。3．光學(xué)異構(gòu)體具有“手性”

由結(jié)構(gòu)組分按不同輪轉(zhuǎn)方向圍繞不對(duì)稱碳原子所形成的異構(gòu)物，類似于左、右手之間的差異，從而產(chǎn)生光學(xué)異構(gòu)現(xiàn)象，這類化合物稱為光學(xué)異構(gòu)體（opticalisomer）。這樣產(chǎn)生的光學(xué)異構(gòu)現(xiàn)象又稱“手性”（chirality）。（四）聚糖、蛋白質(zhì)和核酸的結(jié)構(gòu)蘊(yùn)藏信息聚糖類、蛋白質(zhì)和核酸等生物大分子(macromolecule)具有信息功能，所以常將它們稱為生物信息分子(informationalbiomolecule)。在生物信息大分子中，生命信息的傳遞有賴于蛋白質(zhì)和核酸。所以，蛋白質(zhì)和核酸是生命活動(dòng)的最重要物質(zhì)基礎(chǔ)。生物信息大分子的特點(diǎn)：

首先，生物信息大分子質(zhì)量一般在104~106之間或以上。其次，生物信息大分子都是由特殊的亞單位（subunit）按一定的順序、首尾連接形成的多聚物（polymer）。第三，在這些多聚物中，亞單位與亞單位之間的排列是有一定順序的。亞單位在多聚物中的排列順序稱為序列（sequence）。序列決定著生物大分子的空間（立體）結(jié)構(gòu)形式和功能，決定著生物大分子的信息內(nèi)容。第二節(jié)細(xì)胞（學(xué)）基礎(chǔ)CellularFoundation

一、活細(xì)胞可分為真核細(xì)胞和原核細(xì)胞兩類生物體的細(xì)胞基本上可分為兩類，即有核細(xì)胞和無(wú)核細(xì)胞：有核細(xì)胞稱為真核細(xì)胞（eukaryoticcell）無(wú)核細(xì)胞稱為原核細(xì)胞（prokaryoticcell）真核細(xì)胞與原核細(xì)胞的區(qū)別不僅在于有核或無(wú)核，而且其它亞細(xì)胞器也有差別。二、原核細(xì)胞沒有膜限定的核和復(fù)雜的亞細(xì)胞器原核生物（prokaryotes），包括粘菌、裂殖菌、放線菌、支原體、立克次體、蘭-綠藻、螺旋體和草履蟲等；它們的細(xì)胞結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單，沒有動(dòng)物細(xì)胞、植物細(xì)胞那樣典型的細(xì)胞核，也沒有完善的細(xì)胞器，而且遺傳信息量也小。細(xì)胞壁：細(xì)胞壁含有大量復(fù)合糖，壁的外部有一層外膜，外膜與壁之間是周間隙(periplasmicspace)；壁的內(nèi)側(cè)面有一層質(zhì)膜(plasmamembrane)，質(zhì)膜向細(xì)胞液突出形成的突起，即間體(mesosome)。胞液所含成分和結(jié)構(gòu)要比真核細(xì)胞簡(jiǎn)單得多。細(xì)胞內(nèi)沒有膜的區(qū)隔分布，也沒有細(xì)胞核。遺傳信息就儲(chǔ)存在單純由DNA分子組成的染色質(zhì)中。三、真核動(dòng)物細(xì)胞有細(xì)胞核和其它亞細(xì)胞器（一）細(xì)胞核是最大的細(xì)胞器（二）線粒體和溶酶體含有特殊的酶大多數(shù)細(xì)胞所共有的基本的細(xì)胞器：線粒體（mitochondria）溶酶體（lysosome）粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（roughendoplasmicreticulum）滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（smoothendoplasmicreticulum）高爾基復(fù)合體（Golgicomplex）線粒體(mitochondria)呼吸鏈外膜內(nèi)膜膜間腔嵴ATP合酶基質(zhì)溶酶體：一種膜包裹的細(xì)胞器，大小與線粒體相似，內(nèi)含水解酶類，如果膜破壞酶被釋出，則會(huì)降解細(xì)胞物質(zhì)。粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)：核糖核蛋白體結(jié)合內(nèi)質(zhì)網(wǎng)形成的顆粒狀內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，是蛋白質(zhì)合成的部位；滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)：是甘油三酯（脂肪）、磷脂、膽固醇和糖原合成有關(guān)的酶集中的場(chǎng)所。高爾基復(fù)合體：是蛋白質(zhì)或其它細(xì)胞分泌物質(zhì)濃縮和積累的場(chǎng)所。人和高等動(dòng)物的細(xì)胞與植物細(xì)胞有明顯區(qū)別:很多植物細(xì)胞有與動(dòng)物細(xì)胞相似的亞細(xì)胞器，此外還含有葉綠體和一些較大的空泡；植物細(xì)胞有鋼性的纖維素細(xì)胞壁，動(dòng)物細(xì)胞僅有細(xì)胞膜，而沒有細(xì)胞壁。四、真核細(xì)胞增殖是一個(gè)周期性的過程無(wú)論是單細(xì)胞、還是多細(xì)胞的真核生物，細(xì)胞增殖均有賴于一個(gè)周期性的活動(dòng)過程——細(xì)胞周期（cellcycle）。細(xì)胞周期由細(xì)胞生長(zhǎng)和細(xì)胞分裂組成。（一）真核體細(xì)胞周期由4個(gè)時(shí)相組成細(xì)胞周期間期（interphase）有絲分裂（mitosis）胞質(zhì)分裂（cytokinesis）DNA合成前期（G1期）DNA合成期（S期）DNA合成后期（G2期）指核分裂的過程，包括前期、中期、后期和末期。在高等真核生物，經(jīng)常習(xí)慣將核分裂和胞質(zhì)分裂統(tǒng)一用有絲分裂表示。體細(xì)胞增殖過程中：

每一個(gè)細(xì)胞周期則由G1期、S期、G2期和M期組成。有些細(xì)胞可脫離細(xì)胞周期、進(jìn)入非分裂狀態(tài)或生長(zhǎng)停滯，即G0期。（二）多種調(diào)節(jié)蛋白參與細(xì)胞周期的調(diào)節(jié)參與細(xì)胞周期調(diào)控的核心分子可分為三類：周期蛋白依賴性蛋白激酶(cyclin-dependentkinases，Cdks)周期蛋白(cyclins)Cdk抑制蛋白(Cdkinhibitorproteins,CKIs)1．Cdks是一類絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶不同真核生物Cdk種類不同；各種Cdk在細(xì)胞周期內(nèi)特定的時(shí)間被激活，催化特異底物發(fā)生磷酸化，驅(qū)使細(xì)胞完成細(xì)胞周期。因此Cdks在細(xì)胞周期的調(diào)節(jié)中起關(guān)鍵作用。2．細(xì)胞周期蛋白激活Cdks

周期蛋白是一類伴隨細(xì)胞周期不同階段表達(dá)、累積和降解的蛋白質(zhì)；與Cdks結(jié)合后激活Cdks。在高等真核細(xì)胞中，周期蛋白主要包括8個(gè)成員（A~H）。根據(jù)其累積的峰值及主導(dǎo)作用不同，通常分為:G1期周期蛋白:包括周期蛋白C、D、E，在G1期和G1/S轉(zhuǎn)換點(diǎn)發(fā)揮作用，啟動(dòng)細(xì)胞周期和DNA的合成。M期周期蛋白包括周期蛋白A、B，作用于G1/S、G2/M轉(zhuǎn)換點(diǎn)，促進(jìn)細(xì)胞進(jìn)入S期和M期。3．CKIs是Cdk的負(fù)調(diào)節(jié)因子大多數(shù)Cdk抑制蛋白（CKIs）直接結(jié)合Cdk，或與Cdk－周期蛋白復(fù)合體作用，抑制Cdks活性而調(diào)節(jié)細(xì)胞周期。CKI可分為兩大家族：第一家族(CIP/KIP家族)：具有廣泛抑制Cdk作用，包括P21(CIP1/WAF1/CAP20/SDI1)、P27(KIP1)和P57；它們主要與周期蛋白D、E、A結(jié)合，抑制由這些周期蛋白所激活的Cdk；第二家族(INK4家族)：具有特異性抑制作用，包括P15、P16、P18和P19。第三節(jié)遺傳（學(xué)）基礎(chǔ)GeneticFoundation一、DNA和蛋白質(zhì)是聯(lián)系生物化學(xué)與遺傳學(xué)的橋梁由于不同生命體細(xì)胞內(nèi)存在著不同的蛋白質(zhì)，所以生命體能在形態(tài)和代謝功能方面表現(xiàn)出不同的遺傳性狀。（一）蛋白質(zhì)表現(xiàn)遺傳性狀（二）DNA是生命傳遞的載體體細(xì)胞：同一物種生物個(gè)體的所有體細(xì)胞都含有同樣數(shù)目的染色體，而且是成對(duì)(2n)的，即雙倍體。雙倍體染色體有一半來自父親，另一半來自母親。DNA組蛋白染色質(zhì)(chromatin)染色體(chromosome)生殖細(xì)胞：所含染色體數(shù)目是單倍染色體數(shù)目(n)；形成受精卵或合子后，染色體又變成了雙倍體。二、基因即DNA決定遺傳形狀遺傳學(xué)第一定律（分離定律）：成對(duì)的遺傳因子在生殖細(xì)胞形成時(shí)必然要分離。遺傳學(xué)第二定律（自由組合定律）：在生殖細(xì)胞形成時(shí)，原來不成對(duì)的遺傳因子可以自由組合、進(jìn)入一個(gè)生殖細(xì)胞中。（一）基因決定遺傳形狀遺傳學(xué)第三定律（連鎖和交換定律）：基因在每條染色體內(nèi)呈直線排列。染色體可以自由組合，但排在同一條染色體上的基因是不能自由組合的。同源染色體有時(shí)會(huì)出現(xiàn)斷裂、結(jié)合，發(fā)生基因“交換”。（二）DNA就是基因DNA是生命遺傳的基因物質(zhì)：DNA指導(dǎo)著特定的蛋白質(zhì)分子的產(chǎn)生，從而控制生物體的化學(xué)過程。遺傳中心法則：（三）基因（遺傳）變化可改變基因活性DNA復(fù)制偶爾會(huì)出現(xiàn)差錯(cuò)；在內(nèi)、外環(huán)境因素的作用下，DNA也會(huì)發(fā)生損傷。如果發(fā)生的差錯(cuò)或損傷不能得以矯正或修復(fù)，破壞了基因組的穩(wěn)定性，就會(huì)引起基因變異或突變（mutation）?；颍―NA）序列變異或突變屬于一種遺傳變化（geneticchange），可引起基因表達(dá)活性改變。基因突變?cè)谏镞M(jìn)化中的意義：如果突變發(fā)生在某個(gè)關(guān)鍵基因，這個(gè)變異個(gè)體適應(yīng)環(huán)境的能力可能更強(qiáng)，而且極有可能將變異的性狀遺傳給后代。反之，個(gè)體變異可能不適應(yīng)生存環(huán)境而死亡，甚至絕種?；蛲蛔兣c疾?。夯蛲蛔?nèi)绻婕凹?xì)胞生長(zhǎng)調(diào)控功能，也會(huì)引起腫瘤或相關(guān)疾病?；蛲蛔?cè)诳茖W(xué)研究中的