臨床藥理學-講課

臨床藥理一、藥動學二、藥效學三、藥物臨床試驗四、特殊人群的藥物治療五、口服藥物特殊劑型簡介主要內容

一、藥動學（一）吸收吸收：藥物由給藥部位進入血液循環(huán)的過程稱為吸收。靜脈滴注、靜脈注射：直接入血，無吸收過程；其他途徑按吸收快慢依次為：氣霧吸入＞腹腔注射＞吸入給藥＞舌下給藥＞肌內注射＞皮下注射＞口服＞直腸給藥＞皮膚給藥主要吸收方式消化道內口服舌下直腸胃腸PH、胃排空速度、腸蠕動、胃腸內容物、首關效應等因素影響吸收適合易被胃腸破壞和首關效應明顯的藥物，吸收快。防治藥物對消化道的刺激，避開首關效應；PH為8,只適用部分藥物。消化道外皮膚粘膜注射部位鼻粘膜、支氣管、肺泡脂溶性藥物可通過皮膚角質層，起局部作用吸收受局部血流量影響，肌肉注射吸收較快；若機體循環(huán)衰竭，吸收極其緩慢。與藥物顆粒大小相關，10um以上接觸上呼吸道，2-10um可達細支氣管，＜2um可進入肺泡吸收過程的主要參數AUC：時間曲線下面積達峰時間Tmax峰濃度Cmax生物利用度吸收進入血液循環(huán)的相對數量和速度反映進入體循環(huán)藥物的相對量MTCMEC絕對生物利用度F=口服等量藥物AUC×100%靜注等量藥物AUC

相對生物利用度F=受試制劑AUC×100%參比制劑AUC所以，一種藥物若以靜脈注射的話，它的絕對生物利用度是1；而若是其他的服用方式，則絕對生物利用度一般會少于1。相對生物利用度是量度某一種藥物相較同一藥物的其他處方的生物利用度，其他處方可以一種已確定的標準，或是經由其他方式服用。

（二）分布分布：藥物吸收后隨血液循環(huán)到各組織器官的過程。影響藥物分布的因素：1.血漿蛋白結合率2.細胞膜屏障3.器官血流量與膜的通透性4.體液的pH值和藥物的解離度1.血漿蛋白結合率1）結合率＞0.9為高度結合，＜0.2為結合率低。2）結合型藥物無藥理活性，不能進入細胞膜；游離型藥物由藥理活性，可以進入細胞膜而分布至體內。3）藥物與血漿蛋白的結合是可逆的。4）臨床意義：當一個藥物與血漿蛋白結合達到飽和后，增加藥物劑量，游離型藥物迅速增加；在血漿蛋白結合部位上，藥物之間可相互競爭，使某些藥物游離型增加；當血漿蛋白過少，游離型藥物也增加；以上情況都可以增加藥物作用和副作用。2.細胞膜屏障細胞膜屏障血腦屏障胎盤屏障一般情況：阻止許多大分子、水溶性、解離型的藥物進入腦組織；但脂溶性較高的藥物以簡單擴散方式進入。急性高血壓、靜脈靜滴高滲溶液、炎癥時改變通透性。阻止水溶性、解離型的藥物進入胎兒，脂溶性藥物能通過胎盤屏障血-眼屏障血-關節(jié)囊液屏障局部用藥3.器官血流量與膜的通透性：高血流量器官：肝、腎、腦、肺低血流量器官：皮膚、肌肉膜通透性大的器官：肝、腎4.體液pH值與藥物解離度：細胞內液Ph7.0，為弱酸性；細胞內液Ph7.4，為弱堿性。弱酸性藥物在弱堿性環(huán)境下解離多，所以不易進入細胞內。改變血液pH值，可改變藥物分布特點。分布過程的參數：表觀分布容積（Vd）：體內藥物總量待平衡后，按血藥濃度計算所需的體液總容積。X：體內藥物總藥量；C：血藥濃度

Vd=X/C若體內藥量相同，而血藥濃度高，則Vd??；說明藥物主要分布在血漿中；若體內藥量相同，而血藥濃度低，則Vd大；說明藥物主要分布在組織。影響因素：藥物的脂溶性、組織分配系數、藥物的結合率等。

脂溶性小，或與血漿蛋白結合率高，不易進入組織中，主要分布在血漿中，Vd小。如脂溶性外來化合物主要分布在富含脂肪的組織和器官中，則Vd可大于1000mL/kg。60kg正常人，體液總量36L(占體重的60%)，其中血液3.0L(占體重的5%)，細胞內液24L(占體重的40%)，細胞外液12L(占體重的20%)。若Vd<3L，說明只分布在血管中，如酚紅；若Vd≤36L，說明分布在體液中；若Vd≥100L，說明與組織特殊結合。（三）生物轉化/藥物代謝生物轉化：藥物在體內發(fā)生的化學結構的改變。主要在肝細胞微粒體進行。I相反應1.方式和步驟氧化、還原、水解的過程。結合反應，生成易溶于水且極性極高的代謝物，利于迅速派出體外。II相反應2.生物轉化的影響因素遺傳因素氧化反應和結合反應的遺傳多態(tài)性環(huán)境因素生理因素和營養(yǎng)狀態(tài)病理因素1）酶的誘導：某些藥物可提高肝微粒體代謝酶的活性，提高生物轉化速率；2）酶的抑制：某些藥物可抑制肝微粒體代謝酶的活性，減慢生物轉化速率；嬰兒和新生兒、老年人、晝夜節(jié)律，缺乏蛋白質、維生素C、鈣鎂等；高碳水化合物飲食；肝炎生物轉化的意義滅活：絕大多數藥物經過生物轉化后，藥理活性都減弱和消失，成為滅活。活化：極少數藥物被轉化后才出現藥理活性，稱為活化。如阿司匹林。因此，生物轉化是許多藥物消除的重要途徑。但生物轉化也可能是活化過程，也有的活性藥物轉化成仍具有活性的代謝物，甚至有時候可能生成有毒物質。因而代謝過程并不等于解毒過程。（四）排泄藥物及其代謝物通過排泄器官被派出體外的過程稱為排泄。排泄是藥物最后徹底消除的過程。非揮發(fā)性藥物：腎臟隨尿排出；氣體及揮發(fā)性藥物：肺隨呼氣排出；其他途徑：膽汁、乳腺、唾液腺、淚腺；藥物排泄途徑腎排泄1）腎小球濾過：取決于腎小球濾過率和血漿蛋白結合率2）腎小管主動分泌：3）腎小管重吸收：藥物的極性（水溶性易排出）、尿液的pH（堿化尿液使酸性藥物解離度增加，重吸收減少，排出增加）膽汁排泄腸道排泄其他途徑1）極性強的水溶性代謝產物，可經膽汁排泄。通常500＜分子量＜5000的分子2）肝腸循環(huán)會延遲這些藥物的排泄，使作用時間延長。未被吸收的藥物，隨膽汁排泄的藥物，腸道主動分泌的藥物唾液、乳汁、汗液、淚液分布與消除的關系蛋白結合率（大）消除的速度（快）藥物的脂溶性（?。┍碛^分布容積（小）（五）、藥動學的基本原理藥物消除過程：1.一級動力學過程：是被動轉運的特點，按濃度梯度控制的簡單擴散都符合一級動力學的特點。2.零級動力學過程：是主動轉運的特點。任何耗能的逆濃度梯度轉運的藥物，因劑量過大均可超負荷而出現飽和限速，稱為零級動力學過程。半衰期（half-life，t1/2）通常指血漿消除半衰期。藥物在體內分布達到平衡后，血漿藥物濃度消除一半所需的時間。是表達藥物在體內消除快慢的重要參數單一劑量時，當停止用藥時間達到5個藥物的t1/2時，藥物的血濃度（或體存量）僅余原來的3%，可認為已基本全部消除。

經過5個半衰期，血漿中藥物基本完全從體內消除，這種規(guī)律不因給藥劑量、給藥途徑、消除途徑而發(fā)生改變多次給藥如每隔一個半衰期給藥一次，則5個半衰期后可達穩(wěn)態(tài)血藥濃度。半衰期的任何變化將反映消除器官功能的變化，與人體的病理/生理狀態(tài)有關。

二、藥動學（一）藥物對機體的作用1.增強作用：興奮、亢進減弱作用：抑制、麻痹2.藥物對機體作用的兩重性：治療作用和不良反應。（二）藥物作用量的關系1.量效關系參數：最小有效量/閾劑量：剛能起效的劑量最大效應/效能：效應最大，繼續(xù)增加劑量效應不在增大；效價強度：達到同樣的效應，劑量愈小效價強度越大。半數有效量：能使群體中半數個體出現某一效應時的劑量。治療指數TI=半數致死量LD50/半數有效量ED502.時效曲線參數：起效時間：急救時很重要最大效應時間：給藥后作用達到最大值的時間，如降血糖、抗凝藥等控制最大作用的藥物。療效維持時間：對選擇連續(xù)用藥間隔有參考意義。作用殘留時間：作用降低有效效應線以下到作用完全消失的時間。吸收與藥效的關系（單次給藥）峰濃度最大效應時間起效時間血藥濃度剛開始≥起效濃度的時間作用維持時間血藥濃度≥起效濃度的所有時間MTCMEC（三）藥物特異性作用機制—受體學說藥物作用類型：非特異性作用：腐蝕、抗酸、脫水特異性作用：受體學說（四）影響藥物作用的因素1.藥物方面的因素：給藥方案藥物的劑型制藥工藝藥物相互作用2.機體方面的因素年齡老年人：肝代謝能力降低，腎排泄能力降低，使藥物半衰期長，血藥濃度高；對藥物敏感性改變，代償能力降低，對藥物耐受性下降。兒童：胃腸吸收能力差，皮膚吸收能力強，血漿蛋白結合力低，肝腎功能未完善等。性別營養(yǎng)狀態(tài)精神因素男性肌肉較多，女性脂肪較多；所以脂溶性藥物男女分布不同。女性妊娠期藥物特殊。脂肪組織含量，血漿蛋白含量，嚴重營養(yǎng)不良導致肝藥酶功能。安慰劑效應，醫(yī)患關系疾病因素影響胃腸功能，影響血漿蛋白含量，影響肝功能，影響腎功能，影響心排血量等等遺傳多態(tài)性降血壓藥、糖皮質激素、遺傳因素、種族/種屬差異生物節(jié)律

三、藥物臨床試驗Ⅰ期臨床試驗Ⅱ期臨床試驗Ⅲ期臨床試驗Ⅳ期臨床試驗Ⅰ期臨床試驗內容：藥物耐受性試驗和藥物動力學研究目的：在健康志愿者中，觀察單次給藥耐受性和藥動學參數，多次給藥的耐受性和藥動學參數耐受性試驗：根據不同劑量分組進行試驗藥動學研究：單次給藥、多次給藥、進食影響、血漿蛋白結合率的藥動學研究Ⅱ期臨床試驗內容和目的：運用隨機雙盲對照臨床試驗，對新藥的有效性和安全性做出初步評價，推薦臨床給藥劑量對照：平行對照、交叉對照隨機：分層、區(qū)組盲法：單盲、雙盲病例排除標準：肝腎功能不全者、心肺功能不全者、小兒、孕婦、有藥物過敏史者、近期有過敏疾病者；通過研究量效關系研究，初步確定給藥劑量；Ⅲ期臨床試驗是擴大的多中心臨床試驗，進一步評價新藥的有效性和安全性；是治療作用的確證階段。設計原則與Ⅱ期臨