哮喘(內(nèi)科學(xué)7版)

陳興無第七章支氣管哮喘(asthma)皖南醫(yī)學(xué)院內(nèi)科學(xué)教研室

第二篇呼吸系統(tǒng)疾病氣道的慢性炎癥許多細胞和細胞組分參與其中慢性炎癥和氣道高反應(yīng)性導(dǎo)致反復(fù)發(fā)作的喘鳴、氣促、胸悶和咳嗽廣泛、可變的、通?？赡娴臍饬魇芟尴亩x全球：逾3億哮喘患者,至2025年，全世界哮喘患者將達4億我國：逾2千萬哮喘患者兒童：患病率0.11%~2.03%哮喘患病率及死亡率仍有上升趨勢哮喘成為一種全球性的公共衛(wèi)生問題流行病學(xué)

GINA2004

G

IN

AlobalitiativeforsthmaGINA全球哮喘防治創(chuàng)議哮喘的“圣經(jīng)”提高人們對哮喘這個全球性公共健康問題的認識為哮喘的診斷和治療提供基本建議為不同的健康需求、服務(wù)和資源提供合理的建議和策略明確未來全球化研究工作的重點和方向GINA方案的目標(biāo)

病因和發(fā)病機制一、病因

遺傳因素:哮喘屬多基因遺傳哮喘患者親屬患病率高于群體患病率哮喘患兒雙親多存在氣道高反應(yīng)性哮喘的危險因素宿主因素:

個體差異性導(dǎo)致個體發(fā)生哮喘的可能性各不相同環(huán)境因素:

影響到患者的哮喘是否發(fā)作，是否導(dǎo)致哮喘惡化和是否引起哮喘癥狀持續(xù)存在哮喘惡化因素變應(yīng)原呼吸道感染運動和過度通氣天氣變化二氧化硫食物,添加劑,藥物影響哮喘發(fā)生和發(fā)展的因素宿主因素遺傳

-遺傳性過敏

-氣道高反應(yīng)性性別肥胖環(huán)境因素

室內(nèi)變應(yīng)原室外變應(yīng)原職業(yè)致敏物吸煙空氣污染呼吸道感染飲食藥物AsthmaTriggersAirwayInflammationDrugs:NSAIDSBetablockersRespiratoryInfectionsIrritantsEnvironmentAdditivesEmotionAllergensWeatherchangesColdairEndocrineExercise二、發(fā)病機制氣道炎癥學(xué)說氣道高反應(yīng)性（AHR）變態(tài)反應(yīng)學(xué)說：Th1/Th2,IgE,cytokines,histamine,prostaglandin,leukotrients,etc.神經(jīng)-受體失衡學(xué)說Source:PeterJ.Barnes,MD氣道炎癥Source:PeterJ.Barnes,MD哮喘炎癥:細胞和介質(zhì)Source:PeterJ.Barnes,MDAcuteonchronicinflammation慢性炎癥結(jié)構(gòu)改變急性炎癥

發(fā)作激素療效

反應(yīng)時間哮喘炎癥發(fā)展過程BarnesPJ氣道高反應(yīng)性（AHR）為氣道對各種刺激因直出現(xiàn)過強或過早的收縮反應(yīng)，是哮喘患者發(fā)生發(fā)展的另一個重要因素。氣道炎癥是導(dǎo)致AHR的重要機制之一。AHR有家族史、受遺傳因素影響。AHR是哮喘患者的共同病理生理特點出現(xiàn)AHR并不都是哮喘，還有其他因素。NIH:Heart,LungandBloodInstitute氣道炎癥氣道高反應(yīng)（AHR）氣流受限哮喘癥狀誘發(fā)因素氣道慢性炎癥→

AHR變態(tài)反應(yīng)變應(yīng)原特異性體質(zhì)T淋巴細胞B淋巴細胞合成特異性IgE肥大細胞、嗜堿性粒細胞高親合性的IgE受體(FcεR1)變應(yīng)原再次進入機體細胞合成并釋放多種活性介質(zhì)平滑肌收縮、粘液分泌增加、血管通透性增高和炎癥細胞浸潤哮喘發(fā)生的時間速發(fā)型哮喘反應(yīng)（IAR）：吸入變應(yīng)原同時立即發(fā)生反應(yīng)、15-30min達高峰、2h后恢復(fù)正常。遲發(fā)型哮喘反應(yīng)（LAR）：吸入變應(yīng)原6h發(fā)病、持續(xù)數(shù)天。雙相型哮喘反應(yīng)（OAR）&basophils35%30%ACEinhibitors,b-blockersFigure4.4Theimmunologicalchangesunderlyingallergyandasthmainrelationtothenaturalhistoryofasthma

IgE-介導(dǎo)的炎癥介質(zhì)釋放IgE變應(yīng)原FcRI幾分鐘后脂類遞質(zhì):前列腺素白三烯喘鳴支氣管收縮幾小時后細胞因子:IL-4,IL-13粘液生成嗜酸細胞募集立即釋放顆粒成分:組胺,TNF-,蛋白酶,肝素噴嚏鼻充血癢疹,鼻流涕Wateryeyes衛(wèi)生學(xué)假說神經(jīng)-受體失衡學(xué)說①腎上腺素能神經(jīng)功能降低②膽堿能神經(jīng)功能亢進③非腎上腺素能、非膽堿能神經(jīng)（NANC）神經(jīng)功能失調(diào)：

血管活性腸肽(VIP),一氧化氮(NO)P物質(zhì)，神經(jīng)激肽致病因素–

遺傳與環(huán)境NatureReviewsImmunology;2001;1:69-75INFLAMMATIONTRIGGERSExerciseColdAir,diseases,AirwayHyperresponsivenessGenetic*INDUCERSAllergens,pollutantsAirflowLimitation氣道炎癥環(huán)境因素遺傳易感個體神經(jīng)調(diào)節(jié)功能失衡；炎癥細胞炎癥介質(zhì)相互作用氣道高反應(yīng)性環(huán)境激發(fā)因子癥狀性哮喘病理上皮下炎癥細胞浸潤纖毛倒伏剝離、基底膜露出、杯狀細胞增殖氣道粘膜下組織水腫血管通透性增加支氣管腔內(nèi)分泌物貯留支氣管平滑肌痙攣

肌層增厚氣道組織重建和周圍組織對氣道的支持作用消失ThickmucousplugsAsthmaIsADiseaseOfTheLarge

&COPDTheSmallAirwaysAsthmaEmphysemaBronchitisBronchitistracheabronchialveoliReversibleairflowobstruction

+++

+Airwayinflammation

++

+

++Mucushypersecretion

+

+++Gobletcellmetaplasia

+

++Impairedmucusclearance

++

++Epithelialdamage

++

—Alveolardestruction

—

++Smoothmusclehypertrophy

++

—

Basementmembranethickening

+++

—DiseasePathology Asthma COPD臨床表現(xiàn)發(fā)作性伴有哮鳴音的呼氣性呼吸困難發(fā)作性胸悶和咳嗽哮喘可自行緩解或應(yīng)用支氣管舒張劑緩解夜間及凌晨發(fā)作和加重咳嗽變異性哮喘運動性哮喘重癥時伴有端坐呼吸、發(fā)紺望診：胸部成過度充氣狀聽診：廣泛的哮鳴音伴呼氣音延長。輕癥或極嚴(yán)重哮喘者可聽不到哮鳴音。嚴(yán)重哮喘者：心率增快、奇脈、胸腹反常運動和發(fā)紺。實驗室和其它檢查（一）痰液檢查誘導(dǎo)痰（EOS）（二）肺功能

1、通氣功能：

FEV1、FEV1/FVC%、最大呼氣中期流速（MMEF）、PEF2、 支氣管激發(fā)試驗

3、支氣管舒張試驗

4、PEF及其變異率測定（三）動脈血氣分析（四）胸部X線檢查（五）特異性變應(yīng)原檢測血清特異性IgE增高變應(yīng)原檢測試驗：皮膚變應(yīng)原測試吸入變應(yīng)原測試ALLERGENSKINTESTSEugeneBraunwald,AtlasofInternalMedicine,2ndedition這是哮喘嗎?喘鳴反復(fù)發(fā)作夜間咳嗽困擾運動后咳嗽或喘鳴暴露于空氣變應(yīng)原或污染后出現(xiàn)的咳嗽，喘鳴，胸悶癥狀向下呼吸道蔓延或持續(xù)10天后方緩解診斷一.診斷標(biāo)準(zhǔn):二.病情評估:1.癥狀2.體征3.特點：可緩解4.不典型者肺功能檢查

支氣管激發(fā)試驗(+)

支氣管舒張可逆試驗(>15%)

呼氣峰流速早晚變異率(>20%)5.除外……不典型哮喘咳嗽變異性哮喘(CVA)咳嗽持續(xù)或反復(fù)發(fā)作

1個月，常在夜間和(或)清晨發(fā)作，痰少，運動后加重長期抗生素治療無效用支擴劑治療可使咳嗽發(fā)作緩解（基本條件）有個人或家族過敏史，氣道反應(yīng)性測定、變應(yīng)原試驗陽性EosinophiliaCoughwheezeBHREosinophiliaCoughBHREosinophiliaCoughEBCVAClassicAsthmaComparisonofeosinophilicbronchitis,cough-variantasthmaandclassicasthma1時間(秒)2345FEV1容積正常情況哮喘(使用支氣管擴張劑后)哮喘(使用支氣管擴張劑前)注:每條FEV1

曲線都是取連續(xù)3次測定中的最高值呼吸量測定(FEV1)PEF變異率測定氣道反應(yīng)性測定哮喘分期及病情嚴(yán)重程度分級

急性發(fā)作期：是指氣促咳嗽、胸悶等癥狀突然發(fā)生或加重，常有呼吸困難，以呼氣流量降低為特征，常因接觸變應(yīng)原或治療不當(dāng)所致。慢性持續(xù)期：哮喘沒有急性發(fā)作，但在相當(dāng)長的時期內(nèi)仍有不同頻率和（或）不同程度的發(fā)作。

緩解期：經(jīng)過治療或未經(jīng)治療癥狀體征消失，肺功能恢復(fù)到急性發(fā)作前水平并維持4周以上。病人出現(xiàn)任何一個嚴(yán)重度的征象,就足夠?qū)⒉∪藲w入該一級內(nèi)

慢性持續(xù)期病情評估(病情分級)（治療前）

哮喘嚴(yán)重度分級（治療后）2002GINA重度持續(xù)重度持續(xù)重度持續(xù)重度持續(xù)重度持續(xù)重度持續(xù)中度持續(xù)中度持續(xù)重度持續(xù)中度持續(xù)輕度持續(xù)輕度持續(xù)中度持續(xù)輕度持續(xù)間歇發(fā)作間歇發(fā)作嚴(yán)重程度分級中度持續(xù)輕度持續(xù)間歇發(fā)作病人癥狀及目前測定的肺功能原設(shè)定的治療級別哮喘控制分級

Characteristic控制(滿足下列條件)部分控制(在任一周出現(xiàn))未控制日間癥狀無(每周2次以下)多于每周2次任意一周出現(xiàn)部分控制表現(xiàn)3項以上行動受限無有夜間癥狀/喚醒無有需要使用急救藥物無(每周2次以下)多于每周2次肺功能

(PEForFEV1)正常在任一天<80%預(yù)計值或個人最佳值哮喘惡化無

每年一次以上任意一周出現(xiàn)一次鑒別診斷心源性哮喘喘息型慢性支氣管炎支氣管肺癌過敏性肺炎心源性哮喘有高血壓、冠心病、風(fēng)心病等病史發(fā)作性咳嗽、喘、咳粉紅色泡沫痰兩肺廣泛濕啰音和哮鳴音左心室大胸部X線見肺淤血征糾正心衰治療后喘息可緩解喘息型慢性支氣管炎多發(fā)生于老年人慢性咳嗽、咳痰病史、喘息常年存在肺氣腫體征、肺部聽診有干、濕啰音支氣管肺癌40歲以上中、老年人咳嗽伴有血痰多局部聞及哮鳴音痰中可查到瘤細胞胸部X線、肺CT或支氣管鏡可明確診斷過敏性肺炎常伴有發(fā)熱胸部X線多發(fā)性、易變性、游走性淡薄斑片狀浸潤陰影多有接觸史糖皮質(zhì)激素治療有效1.發(fā)作時可并發(fā):

氣胸、縱隔氣腫、肺不張2.長期反復(fù)發(fā)作可并發(fā):

慢性支氣管炎、肺氣腫、肺原性心臟病、支氣管擴張、間質(zhì)性肺炎、肺纖維化并發(fā)癥治療美國跳水名將洛加尼斯哮喘是一種可防可治的疾病哮喘的臨床控制

沒有（幾乎沒有）日間癥狀無運動受限無夜間癥狀不（幾乎不）需要急救藥物肺功能正常沒有哮喘惡化_________*幾乎沒有=每周2次以下AsthmaManagementandPreventionProgram長期治療的目標(biāo)達到且維持癥狀控制狀態(tài)維持正?；顒幽芰Γw力鍛煉盡可能把肺功能維持在正常水平阻止哮喘惡化避免哮喘治療藥物的不良反應(yīng)預(yù)防致死性哮喘脫離變應(yīng)原藥物治療:

平喘藥物急性發(fā)作期治療非急性發(fā)作期治療重度及危重哮喘的處理197519801985199019952000EvolvingtreatmentoptionsAirwayHyperresponsivenessBronchospasmInflammationRemodellingshort-actingb2-agonistsInhcorticosteroidCombination一.治療哮喘的藥物哮喘治療的進展197519801985199019952000使用單一吸入器

吸入激素的基礎(chǔ)上加用

LA?A

Kipsetal,AJRCCM2000

Pauwelsetal,NEJM1997

Greeningetal,Lancet1994支氣管阻塞炎癥氣道重塑大量使用短效

2受體激動劑害怕使用短效

2受體激動劑1972年開始吸入激素的治療

2受體激動劑與支氣管平滑肌細胞

2受體結(jié)合并使其激動，使支氣管平滑肌松弛。為哮喘急性發(fā)作時的首選藥物

(一).2受體激動劑

短效

2受體激動劑

吸入治療或口服治療

長效

2受體激動劑

口服：

沙丁胺醇（博利康尼）和

特布他林2.5mg,每日3次；

丙卡特羅（美普清）25

g,每日2次

常在服藥后15-30分起效，療效維持4-6小時。

舒喘寧氣霧劑或干粉吸入喘康速氣霧劑或干粉吸入福莫特羅

沙美特羅起效時間作用維持時間快慢長短AdaptedfromGINA-guidelines2002,table7-4

吸入b2-激動劑氣霧劑通過與膽堿能受體結(jié)合，阻斷節(jié)后迷走神經(jīng)傳出支，降低迷走神經(jīng)張力而舒張支氣管支氣管舒張作用較

2-激動劑弱，起效較慢，但療效持續(xù)較久（7-10h）,不良反應(yīng)較輕溴化異丙托品氣霧劑（愛喘樂）

(二).抗膽堿能藥物除具有支氣管舒張作用外,尚有強心、利尿、擴張冠狀動脈、興奮呼吸中