免疫第四次課(自身免疫病)

自身免疫和自身免疫性疾病

Autoimmunityandautoimmuediseases問題1何謂自身免疫，有代表性的自身免疫病有哪些？2自身免疫病的發(fā)病機(jī)制有哪些？第一節(jié)概述是因機(jī)體免疫系統(tǒng)對自身成分發(fā)生免疫應(yīng)答而導(dǎo)致的疾病狀態(tài)自身免疫:是指機(jī)體免疫系統(tǒng)對自身成分發(fā)生免疫應(yīng)答的現(xiàn)象。自身免疫疾病:自身免疫病的發(fā)病率：3.5%最常見的自身免疫?。篏raves病、I型糖尿病、惡性貧血、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、甲狀腺炎、多發(fā)性硬化癥、系統(tǒng)性紅斑狼瘡，占全部自身免疫疾病的94%。自身免疫病的臨床特征血中有高效價的自身抗體和（或）自身應(yīng)答性T細(xì)胞2.老年女性多發(fā),SLE,Graves病女:男,分別10:1,7:13.有重疊現(xiàn)象,SLE常伴有類風(fēng)濕,惡性貧血患者常伴甲狀腺炎4.反復(fù)發(fā)作和慢性遷延5.有遺傳傾向6.用免疫抑制劑有一定療效.自身免疫性疾病的分類器官特異性:糖尿病、多發(fā)性硬化癥,甲狀腺炎中間性:膽汁性肝硬化(自身抗原是小膽管,自身抗體是抗線粒體)器官非特異性:系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎自身免疫病的發(fā)病因素年齡與性別遺傳因素：HLA-DR3—SLEHLA-DR2—多發(fā)性硬化癥糖尿病單卵雙生患病一致性是50%,而雙卵雙生患病一致性10%，SLE單卵雙生患病一致性50-60%，而雙卵雙生患病一致性5%。感染：EB病毒、支原體、螺旋體、鏈球菌。藥物：使用普魯卡因胺—10%的患者可發(fā)生SLE免疫缺陷第二節(jié)自身免疫性疾病的發(fā)病機(jī)制自身抗原的出現(xiàn)免疫調(diào)節(jié)異常自身抗原的出現(xiàn)分子模擬決定基擴(kuò)展隱蔽抗原釋放自身抗原修飾例如：潰瘍性結(jié)腸炎—大腸桿菌O14鏈球菌感染后腎小球腎炎,風(fēng)濕性心臟病—溶血性鏈球菌類風(fēng)濕關(guān)節(jié)滑膜組織—分支桿菌HSP60分子模擬概念：不同來源的基因或蛋白質(zhì)產(chǎn)物的相似結(jié)構(gòu)概念：機(jī)體針對優(yōu)勢決定基發(fā)生反應(yīng)后，隨后出現(xiàn)針對隱蔽決定簇的反應(yīng)，隱蔽決定基往往與自身抗原交叉反應(yīng)，這種對新的自身抗原的獲得性識別叫決定基擴(kuò)展。例如：實(shí)驗(yàn)性過敏性反應(yīng)性腦脊髓炎給小鼠注射髓磷脂堿性蛋白（MBP）后,出現(xiàn)針對非優(yōu)勢決定基的反應(yīng)，這種反應(yīng)是T細(xì)胞針對自身髓磷脂抗原的免疫反應(yīng)。

決定基（表位）擴(kuò)展發(fā)生條件：外傷和感染例如：精子—不育眼晶狀體—過敏性眼炎眼葡萄膜色素—交感性眼炎甲狀腺球蛋白—變態(tài)反應(yīng)性甲狀腺炎胰島β細(xì)胞：I型糖尿病

隱蔽抗原的釋放自身抗原的修飾發(fā)生條件：藥物，電離輻射，病毒感染例如：長期服用降壓藥α甲基多巴—自身免疫性溶血性貧血病毒感染后—兒童患血小板減少性紫癜

免疫調(diào)節(jié)異常Th1和Th2細(xì)胞功能失衡：器官特異型自身免疫病模型，Th1活化，而在全身性自身免疫病模型Th2活化Treg細(xì)胞缺失，活性低下，如SLE多數(shù)伴T細(xì)胞數(shù)減少B細(xì)胞多克隆激活，可能激活自身反應(yīng)性B細(xì)胞AICD障礙：活化誘導(dǎo)凋亡，如小鼠Fas基因突變，可發(fā)生自身免疫病，類似SLE第三節(jié)自身免疫病致病的效應(yīng)機(jī)制（一）由II型超敏反應(yīng)引起的自身免疫性疾病抗細(xì)胞表面抗原抗體引起的自身免疫病自身免疫性溶血性貧血血小板減少性紫癜肺腎綜合征Graves病（甲狀腺功能亢進(jìn)）1.激活補(bǔ)體的經(jīng)典途徑2.促進(jìn)吞噬細(xì)胞的吞噬作用(調(diào)理作用)3.ADCC作用Ⅱ型超敏反應(yīng)發(fā)生機(jī)制鏈球菌感染后腎小球腎炎鏈球菌感染后腎小球腎炎可由Ⅱ、Ⅲ型超敏反應(yīng)引起，Ⅱ型占20%左右。鏈球菌與腎小球基底膜之間存在異嗜性抗原鏈球菌使腎小球基底膜抗原改變補(bǔ)體、ADCC及吞噬細(xì)胞參與腎小球基底膜表面形成Ag-Ab復(fù)合物腎小球基底膜損傷

肺出血—腎炎綜合征(Goodpasture’s綜合征)

1.臨床特點(diǎn)以肺出血和進(jìn)行性腎功能衰竭為特征2.發(fā)生機(jī)制肺泡基底膜抗原改變呼吸道病毒或細(xì)菌感染產(chǎn)生IgG類抗體肺泡基底膜和腎小球基底膜存在共同抗原腎、肺組織損傷

甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)(Grave病)——刺激型超敏反應(yīng)長效甲狀腺刺激素(long-actingthyroidstimulator,LATs)（二）自身抗體-免疫復(fù)合物引起的自身免疫性疾病SLE,類風(fēng)濕由III型超敏反應(yīng)引起的自身免疫性疾病.

III型超敏反應(yīng)的發(fā)病機(jī)制

抗原抗體形成中等大小的免疫復(fù)合物沉積在血管的基底膜上，激活補(bǔ)體。肥大細(xì)胞激活：過敏毒素（C5aC4aC3a）中性粒細(xì)胞的浸潤：C5aC3aC567中性粒細(xì)胞的趨化因子。血小板聚集：PAF血管擴(kuò)張、滲出中性粒細(xì)胞浸潤出血壞死及血栓為特征的血管炎組織損傷特點(diǎn)細(xì)胞核物質(zhì)(如DNA、RNA、核內(nèi)可溶性蛋白)刺激機(jī)體產(chǎn)生抗核抗體，形成IC，沉積于周身毛細(xì)血管、關(guān)節(jié)滑膜、心臟瓣膜等處，引起全身性損傷。系統(tǒng)性紅斑狼瘡類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎

體內(nèi)變性IgG刺激機(jī)體產(chǎn)生抗體(稱為類風(fēng)濕因子，IgM類)，形成IC，沉積于全身小關(guān)節(jié)滑膜處，引起小關(guān)節(jié)紅腫、變形僵直、失去運(yùn)動功能。（三）T細(xì)胞對自身抗原應(yīng)答引起的炎癥性傷害糖尿病，多發(fā)行硬化癥由IV型超敏反應(yīng)引起的自身免疫性疾病.

第四節(jié)常見自身免疫病的免疫學(xué)特征系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemiclupuserythematosus,SLE侵犯全身結(jié)締組織,核物質(zhì)為自身抗原?？购丝贵w：最重要，檢出率95-100%。包括抗核酸抗體（dsDNA,ssDNA)和抗核蛋白（抗組蛋白抗體和抗非組蛋白抗體）抗dsDNA抗體檢出率75%，是判斷SLE活動性的標(biāo)志。發(fā)病機(jī)制：III型超敏反應(yīng)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎,(rheumatoidarthritis,RA)病毒或其他微生物感染導(dǎo)致關(guān)節(jié)滑膜腔變性，從而刺激機(jī)體產(chǎn)生自身抗體。這種自身抗體本身是變性的IgG，又誘導(dǎo)產(chǎn)生抗變性IgGFc的抗體，后者即是風(fēng)濕因子IgM。發(fā)病機(jī)制：III型超敏反應(yīng)，變性的IgG與IgM結(jié)合形成抗原抗體復(fù)合物，沉積于關(guān)節(jié)的滑膜腔。形成炎癥。多發(fā)性硬化癥(multiplesclerosis,MS)是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的慢性炎癥性脫髓鞘疾病。在實(shí)驗(yàn)性過敏反應(yīng)性腦脊髓炎（expeimentallyallergicencephalomyelitis,EAE），其癥狀與MS極為相似。EAE動物模型結(jié)果顯示，引起EAE的抗原是MBP,抗體與疾病不成比例，也不能被動轉(zhuǎn)移；而MBP致敏的T細(xì)胞可誘導(dǎo)EAE癥狀。人類MS的抗原？發(fā)病機(jī)制：IV型超敏反應(yīng)重癥肌無力(myastheniagravis,MG):是神經(jīng)肌肉接頭處信號傳到障礙的自身免疫病。突觸后膜的乙酰膽堿受體為自身抗原,抗乙酰膽堿受體抗體,患者血清中的檢出率85-90%發(fā)病機(jī)制：II型超敏反應(yīng)胰島素依賴性糖尿病(IDDM)I型糖尿病。自身抗原為胰島β細(xì)胞胰島細(xì)胞抗體(胞質(zhì)成分)胰島細(xì)胞表面成分抗體胰島素抗體抗谷氨酸脫羧酶抗體T細(xì)胞發(fā)病機(jī)制：II型超敏和IV型超敏反應(yīng)橋本甲狀腺炎自身抗原：甲狀腺球蛋白抗甲狀腺球蛋白抗體發(fā)病機(jī)制：II型超敏反應(yīng)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）