淋巴瘤診療規(guī)范

中國惡性淋巴瘤診療規(guī)(2015年版)石遠(yuǎn)凱燕彤華來源：中華腫瘤雜志,2015,37(02):148-158.一、概述惡性淋巴瘤(也稱為淋巴瘤)是我國最常見的十大腫瘤之一。根據(jù)"中國腫瘤登記年報(bào)"公布的數(shù)據(jù)，2003年至2013年，惡性淋巴瘤的發(fā)病率約為5/10萬。由于淋巴瘤病理類型復(fù)雜，治療原則各有不同，為進(jìn)一步規(guī)我國淋巴瘤診療行為，提高診療水平，改善患者預(yù)后，保障醫(yī)療質(zhì)量和醫(yī)療平安，國家衛(wèi)生和方案生育委員會(huì)醫(yī)政醫(yī)管局委托中國抗癌協(xié)會(huì)腫瘤臨床化療專業(yè)委員會(huì)，制訂我國常見病理類型惡性淋巴瘤的診療規(guī)。二、淋巴瘤的診斷應(yīng)當(dāng)結(jié)合患者的臨床表現(xiàn)、體格檢查、實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)檢查和病理學(xué)檢查結(jié)果等進(jìn)展診斷。(一)臨床表現(xiàn)淋巴瘤的病癥包括全身病癥和局部病癥。全身病癥包括不明原因的發(fā)熱、盜汗、體重下降、皮膚瘙癢和乏力等。局部病癥取決于不同的原發(fā)和受侵部位，最常見表現(xiàn)為無痛性的進(jìn)展性淋巴結(jié)腫大。(二)體格檢查應(yīng)特別注意不同區(qū)域的淋巴結(jié)是否增大、肝脾的大小、伴隨體征和一般狀態(tài)等。(三)實(shí)驗(yàn)室檢查應(yīng)完成的實(shí)驗(yàn)室檢查包括血常規(guī)、肝腎功能、乳酸脫氫酶(lactatedehydrogenase,LDH)、β2微球蛋白、血沉、乙肝和丙肝病毒檢測，以及骨髓穿刺細(xì)胞學(xué)和(或)活檢等。對于存在中樞神經(jīng)系統(tǒng)受侵危險(xiǎn)的患者應(yīng)進(jìn)展腰穿，予以腦脊液生化、常規(guī)和細(xì)胞學(xué)等檢查。對NK/T細(xì)胞淋巴瘤患者，應(yīng)進(jìn)展外周血EB病毒DNA滴度檢測。(四)影像學(xué)檢查常用的影像學(xué)檢查方法為CT、核磁共振成像(nuclearmagneticresonanceimaging,MRI)、正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像(positronemissiontomography-putedtomography,PET-CT)、超聲和窺鏡等。1．CT：目前仍作為淋巴瘤分期、再分期、療效評價(jià)和隨診的最常用影像學(xué)檢查方法，對于無碘比照劑禁忌證的患者，應(yīng)盡可能采用增強(qiáng)CT。2．MRI：對于中樞神經(jīng)系統(tǒng)、骨髓和肌肉部位的病變應(yīng)首選MRI檢查；對于肝、脾、腎臟、子宮等實(shí)質(zhì)器官病變可以選擇或者首選MRI檢查，尤其對于不宜行CT增強(qiáng)者，或者作為CT發(fā)現(xiàn)可疑病變后的進(jìn)一步檢查。3．PET-CT：除惰性淋巴瘤外，PET-CT推薦用于有條件者的腫瘤分期與再分期、療效監(jiān)測、腫瘤殘存及復(fù)發(fā)時(shí)的檢查；PET-CT對于療效和預(yù)后預(yù)測好于其他方法，可以選擇性使用。4．超聲：一般不用于淋巴瘤的分期。對于淺表淋巴結(jié)和淺表器官(如睪丸、乳腺)病變的診斷和治療后隨診具有優(yōu)勢，可以常規(guī)使用；對于腹部、盆腔淋巴結(jié)可以選擇性使用；對于肝、脾、腎、子宮等腹盆腔實(shí)質(zhì)性器官的評估，可以作為CT和MRI的補(bǔ)充，尤其是不能行增強(qiáng)CT時(shí)。超聲可用于引導(dǎo)穿刺活檢、胸腹水抽液和引流。(五)病理診斷病理診斷是淋巴瘤診斷的主要手段。病理診斷的組織樣本應(yīng)首選切除病變或切取局部病變組織。如病變位于淺表淋巴結(jié)，應(yīng)盡量選擇頸部、鎖骨上和腋窩淋巴結(jié)。粗針穿刺僅用于無法有效、平安地獲得切除或切取病變組織的患者。初次診斷時(shí)，最好是切除或切取病變組織。對于復(fù)發(fā)患者，可以通過粗針或細(xì)針穿刺獲取的病變組織來診斷。淋巴瘤的病理診斷需綜合應(yīng)用形態(tài)學(xué)、免疫組化、遺傳學(xué)及分子生物學(xué)等技術(shù)，尚無一種技術(shù)可以單獨(dú)定義為金標(biāo)準(zhǔn)。1．形態(tài)學(xué)：非常重要，不同類型的淋巴瘤具有特征性、診斷性的形態(tài)學(xué)特點(diǎn)。2．免疫組化：可用于鑒別淋巴瘤細(xì)胞的免疫表型，如B或T/NK細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞的分化及成熟程度等。通過組合相關(guān)的免疫組化標(biāo)記物，進(jìn)展不同病理亞型的鑒別診斷。3．熒光原位雜交(fluorescenceinsituhybridization,FISH)：可以發(fā)現(xiàn)特異的染色體斷裂、易位、擴(kuò)增等異常，輔助診斷與特異性染色體異常相關(guān)的淋巴瘤，如Burkitt淋巴瘤相關(guān)的t(8；14)易位、濾泡性淋巴瘤相關(guān)的t(14；18)易位以及套細(xì)胞淋巴瘤相關(guān)的t(11；14)易位等。4．淋巴細(xì)胞抗原受體基因重排檢測技術(shù)：淋巴細(xì)胞受體基因單克隆性重排是淋巴瘤細(xì)胞的主要特征，可用于協(xié)助鑒別淋巴細(xì)胞增殖的單克隆性與多克隆性，以及無法通過免疫組化方法來鑒別的淋巴瘤，是對形態(tài)學(xué)檢查和免疫組化方法的重要補(bǔ)充。5．原位雜交：如EB病毒編碼小RNA(EBvirusencodedsmallRNA,EBER)檢測等。三、淋巴瘤的分期Ann-Arbor(Cotswolds會(huì)議修訂)是目前通用的描述霍奇金淋巴瘤(Hodgkinlymphoma,HL)和非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkinlymphoma,NHL)的分期系統(tǒng)，更適用于HL和原發(fā)淋巴結(jié)的NHL，而對于*些原發(fā)淋巴結(jié)外的NHL，如慢性淋巴細(xì)胞白血病、皮膚T細(xì)胞淋巴瘤和原發(fā)胃、中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤等則難以適用。這些特殊結(jié)外器官和部位原發(fā)的NHL，通常有其專屬的分期系統(tǒng)。四、常見淋巴瘤病理類型的臨床特點(diǎn)、診斷與治療(一)HLHL是淋巴系統(tǒng)中一種獨(dú)特的惡性疾病，男性多于女性，男女之比為1.3∶1～1.4∶1。其發(fā)病年齡在歐美興旺國家呈較典型的雙峰分布，分別在15～39歲和50歲以后；而包括中國在的東亞地區(qū)，發(fā)病年齡則多在30～40歲之間，呈單峰分布。1．臨床表現(xiàn)：90%的HL以淋巴結(jié)腫大為首診病癥，多起始于一組受累的淋巴結(jié)，以頸部和縱隔淋巴結(jié)最常見，此后可逐漸擴(kuò)散到其他淋巴結(jié)區(qū)域，晚期可累及脾、肝、骨髓等?；颊叱踉\時(shí)多無明顯全身病癥，20%～30%的患者可伴有B病癥，此外還可以有瘙癢、乏力等病癥。2．病理分類及診斷：根據(jù)2008年版世界衛(wèi)生組織(WorldHealthOrganization,WHO)關(guān)于淋巴造血組織腫瘤的分類，HL分為結(jié)節(jié)性淋巴細(xì)胞為主型和經(jīng)典型HL兩大類型，其中結(jié)節(jié)性淋巴細(xì)胞為主型少見，約占HL的5%；經(jīng)典型HL可分為4種組織學(xué)亞型，即富于淋巴細(xì)胞的經(jīng)典型、結(jié)節(jié)硬化型、混合細(xì)胞型和淋巴細(xì)胞消減型。HL的形態(tài)特征為正常組織構(gòu)造破壞，在炎癥細(xì)胞背景中散在異型大細(xì)胞。HL是起源于生發(fā)中心的B淋巴細(xì)胞腫瘤，R-S細(xì)胞及變異型R-S細(xì)胞被認(rèn)為是HL的腫瘤細(xì)胞。典型R-S細(xì)胞為雙核或多核巨細(xì)胞，核仁嗜酸性，大而明顯，細(xì)胞質(zhì)豐富；假設(shè)細(xì)胞表現(xiàn)為對稱的雙核則稱為鏡影細(xì)胞。結(jié)節(jié)性淋巴細(xì)胞為主型HL中的腫瘤細(xì)胞為LP(lymphocytepredominant)細(xì)胞，過去稱為淋巴細(xì)胞和組織細(xì)胞(lymphocytic-histocyticcell,L-H細(xì)胞)，細(xì)胞核大、折疊，似爆米把戲，故又稱爆米花細(xì)胞，其核仁小、多個(gè)、嗜堿性。診斷HL應(yīng)常規(guī)檢測的免疫組化標(biāo)記物包括CD45、CD20、CD15、CD30、PA*5、CD3和EBV-EBER。經(jīng)典HL常表現(xiàn)為CD15(＋)或(–)、CD30(＋)、PA*5弱(＋)、CD45(–)、CD20(–)或弱(＋)、CD3(–)，以及多數(shù)病例EBV-EBER(＋)。結(jié)節(jié)性淋巴細(xì)胞為主型HL為CD20(＋)、CD79a(＋)、BCL6(＋)、CD45(＋)、CD3(–)、CD15(–)、CD30(–)，以及EBV-EBER(–)。在進(jìn)展鑒別診斷時(shí)，如與間變大細(xì)胞淋巴瘤或彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤等鑒別，則增加相應(yīng)的標(biāo)記物即可。3．治療原則(1)結(jié)節(jié)性淋巴細(xì)胞為主型HL：①ⅠA和ⅡA期：受累野放療(根據(jù)AnnArbor分期系統(tǒng)確定的淋巴區(qū)域進(jìn)展照射)或受累區(qū)域淋巴結(jié)放療(根據(jù)PET-CT合理延伸2～5cm的淋巴引流區(qū)域確定的放射治療區(qū)域)，照射劑量為20～36Gy。②ⅠB和ⅡB期：化療＋受累淋巴結(jié)區(qū)域放療±利妥昔單抗治療。③ⅢA和ⅣA期：化療±利妥昔單抗±受累淋巴結(jié)區(qū)域放療，也可以選擇觀察等待。④ⅢB和ⅣB期：化療±利妥昔單抗±受累淋巴結(jié)區(qū)域放療。其中一線化療方案可選擇ABVD方案(阿霉素＋博來霉素＋花堿＋氮烯咪胺)、CHOP方案(環(huán)磷酰胺＋阿霉素＋新堿＋潑尼松)、CVP方案(環(huán)磷酰胺＋新堿＋潑尼松)、EPOCH方案(足葉乙甙＋新堿＋環(huán)磷酰胺＋阿霉素＋潑尼松)等±利妥昔單抗治療。(2)經(jīng)典型HL：①Ⅰ和Ⅱ期：ABVD方案化療4～6個(gè)周期＋受累野放療。其中預(yù)后良好的早期HL，首選綜合治療，ABVD方案化療4～6個(gè)周期，然后行局部放療20～30Gy；未達(dá)完全緩解(pleteresponse,CR)的患者可適當(dāng)提高照射劑量。預(yù)后不良的早期HL首選綜合治療，ABVD方案化療4～6個(gè)周期，然后行局部放療30～36Gy；未達(dá)CR的患者可適當(dāng)提高照射劑量。②Ⅲ和Ⅳ期、無大腫塊：ABVD方案化療6～8個(gè)周期，殘存腫瘤可局部放療30～36Gy。③Ⅲ和Ⅳ期、伴大腫塊：化療6～8個(gè)周期±大腫塊部位局部放療30～36Gy。初治患者的一線化療方案可采用ABVD方案、StanfordV方案(阿霉素＋花堿＋氮芥＋新堿＋博來霉素＋足葉乙甙＋潑尼松)或BEACOPP方案(足葉乙甙＋阿霉素＋環(huán)磷酰胺＋新堿＋博來霉素＋潑尼松＋甲基芐肼)方案，其中StanfordV方案和BEACOPP方案等為國外推薦的一線治療方案，在我國尚未得到普遍應(yīng)用。難治復(fù)發(fā)的患者可采用DHAP方案(地塞米松＋高劑量阿糖胞苷＋順鉑)、DICE方案(地塞米松＋異環(huán)磷酰胺＋順鉑＋足葉乙甙)、ESHAP方案(足葉乙甙＋甲強(qiáng)龍＋高劑量阿糖胞苷＋順鉑)、GDP方案(吉西他濱＋順鉑＋地塞米松)、GVD方案(吉西他濱＋瑞濱＋脂質(zhì)體阿霉素)、ICE方案(異環(huán)磷酰胺＋卡鉑＋足葉乙甙)、IGEV(異環(huán)磷酰胺＋吉西他濱＋瑞濱)、miniBEAM方案(卡氮芥＋足葉乙甙＋阿糖胞苷＋米爾法蘭)和MINE方案(美司那＋異環(huán)磷酰胺＋米托蒽醌＋足葉乙甙)等進(jìn)展挽救治療。對于一般狀態(tài)好的年輕患者，挽救治療緩解后，應(yīng)該選擇自體造血干細(xì)胞移植(autologoushematopoieticstemcelltransplantation,AHSCT)作為穩(wěn)固治療，對于初治時(shí)未曾放療的部位，也可局部放療。對于老年、難治和反復(fù)復(fù)發(fā)的患者，可以嘗試新藥。隨著現(xiàn)代化療和放療的應(yīng)用，HL獲得了較高的治愈率，被認(rèn)為是一種可以治愈的惡性腫瘤。但大量長期生存患者的隨診結(jié)果顯示，其15年死亡率較普通人群高31%，死亡原因除了原發(fā)病復(fù)發(fā)外，第二腫瘤占11%～38%(包括實(shí)體瘤和急性髓細(xì)胞白血病)，急性心肌梗死占13%，肺纖維化占1%～6%。此外，化放療還可引起不育及畸形等，而HL的中位發(fā)病年齡約為30歲，多數(shù)患者患病時(shí)處于生育年齡。因此，在根治HL的同時(shí)，保證遠(yuǎn)期的生活質(zhì)量和生育功能同樣值得關(guān)注。4．PET-CT在HL早期療效評價(jià)中的意義：近期的研究結(jié)果顯示，初治HL患者2～3個(gè)周期化療后采用PET-CT進(jìn)展療效評價(jià)，有助于預(yù)判治療的有效性和患者的無進(jìn)展生存率，可作為選擇較少治療周期或較低治療強(qiáng)度的依據(jù)。5．HL預(yù)后因素(1)初治早期HL的不良預(yù)后因素：不同的研究組關(guān)于早期HL的不良預(yù)后因素略有不同，見表1。(2)晚期HL國際預(yù)后評分(InternationalPrognosticScore,IPS)的不良預(yù)后因素：①白蛋白<40g/L；②血紅蛋白<105g/L；③男性；④年齡≥45歲；⑤Ⅳ期病變；⑥白細(xì)胞≥15×109/L；⑦淋巴細(xì)胞占白細(xì)胞比例<8%和(或)計(jì)數(shù)<0.6×109/L。(二)NHLNHL是一組異質(zhì)性的淋巴細(xì)胞增殖性疾病，起源于B淋巴細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞或NK細(xì)胞。以下介紹幾種主要的NHL病理類型。1．彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤(diffuselargeB-celllymphoma，DLBCL)：為NHL中最常見的類型，在西方占成人NHL的30%～40%，我國約占35%～50%。DLBCL中位發(fā)病年齡為50～70歲，男性略高于女性。(1)臨床表現(xiàn)：DLBCL臨床表現(xiàn)多樣，根據(jù)原發(fā)部位和病變程度有所不同，初起時(shí)多表現(xiàn)為無痛性淋巴結(jié)腫大，但淋巴結(jié)外的病變比例可達(dá)40%～60%，可以原發(fā)于任何淋巴結(jié)外組織器官。病程呈侵襲性，表現(xiàn)為迅速增大的腫物。約1/3的患者出現(xiàn)B病癥，50%以上患者LDH升高。(2)病理診斷及分類：DLBCL的主要病理特征是大的、彌漫性生長的異常淋巴樣細(xì)胞增生，而淋巴結(jié)構(gòu)造根本被破壞。DLBCL包括多種變異型、亞組和亞型(參考2008版WHO血液和淋巴組織腫瘤分類)。診斷DLBCL應(yīng)常規(guī)檢測的免疫組化標(biāo)記物包括CD19、CD20、CD79a或PA*5、CD3ε、Ki-67，通常為CD20(＋)、CD79a(＋)或PA*5(＋)、CD3ε(–)。大B細(xì)胞淋巴瘤確定后，為進(jìn)一步探討腫瘤細(xì)胞起源，可以選擇Han模型(CD10、Bcl-6、MUM-1)或Choi模型(GCET1、FO*P1、CD10、Bcl-6、MUM-1)，也可以增加CD5、CD30、CD138、ALK等進(jìn)展鑒別。年齡>50歲者，建議增加EBV-EBER檢測。最近，對于DLBCL預(yù)后不良因素的研究更加關(guān)注雙重打擊和三重打擊學(xué)說，所以應(yīng)增加Bcl-2、Bcl-6、c-myc的檢測，蛋白水平檢測有一定的說服力，如果表達(dá)強(qiáng)且廣泛，最好再增加FISH檢測。(3)預(yù)后指標(biāo)：國際預(yù)后指數(shù)(InternationalPrognosticInde*,IPI)是目前國際上常用的DLBCL預(yù)后判斷系統(tǒng)。此系統(tǒng)依據(jù)5個(gè)獨(dú)立的不良預(yù)后因素，即年齡>60歲、Ⅲ～Ⅳ期、結(jié)外累及部位數(shù)目>1個(gè)、美國東部腫瘤協(xié)作組(EasterncooperativeOncologyGroup,ECOG)體能狀態(tài)評分≥2分、血清LDH水平>正常上限，每一個(gè)不良預(yù)后因素為1分。IPI評分0～1分，屬于低危組；IPI評分2分，屬于低中危組；IPI評分3分，屬于高中危組；IPI評分4～5分，屬于高危組。(4)治療原則：DLBCL的治療模式是包括科治療和放療在的綜合治療?？浦委煱ɑ熀蜕锇邢蛑委?。治療策略應(yīng)根據(jù)年齡、IPI評分和分期等進(jìn)展相應(yīng)的調(diào)整。對高腫瘤負(fù)荷患者，可以在正規(guī)化療開場前給予一個(gè)小劑量的前期化療，藥物包括潑尼松±新堿，以防止腫瘤溶解綜合征的發(fā)生。對乙型肝炎病毒(hepatitisBvirus,HBV)攜帶或感染患者，應(yīng)密切監(jiān)測外周血HBV-DNA滴度，并選擇適當(dāng)?shù)目共《局委?。①Ⅰ和Ⅱ期DLBCL的初始治療：對Ⅰ和Ⅱ期無大腫塊患者，可以選擇R-CHOP方案化療6個(gè)周期±局部放療30～36Gy。對Ⅰ和Ⅱ期有大腫塊患者，可以選擇R-CHOP方案6～8個(gè)周期±局部放療30～40Gy。②Ⅲ和Ⅳ期患者的初始治療：采用R-CHOP方案化療6～8個(gè)周期?？蛇x擇治療開場前和治療完畢時(shí)進(jìn)展PET-CT檢查，根據(jù)其結(jié)果制訂和調(diào)整治療方案。③挽救治療：可采用DHAP方案、ESHAP方案、GDP方案、GemO*方案(吉西他濱＋奧沙利鉑)、ICE方案、miniBEAM方案和MINE方案進(jìn)展挽救治療，挽救方案的選擇需考慮患者是否適合進(jìn)展AHSCT。對適合AHSCT的患者，先用挽救方案±利妥昔單抗進(jìn)展誘導(dǎo)治療，緩解后行AHSCT。對不適合AHSCT的患者，可進(jìn)展常規(guī)化療±利妥昔單抗、利妥昔單抗單藥或姑息性放療。局部患者僅能承受最正確支持治療。適宜的患者也可考慮行異基因造血干細(xì)胞移植治療。(5)特殊原發(fā)部位的DLBCL1)原發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)DLBCL：為DLBCL的亞型之一，是指原發(fā)于腦或眼的DLBCL，而不包括硬腦膜淋巴瘤、血管大B細(xì)胞淋巴瘤、淋巴瘤繼發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)受侵，以及免疫缺陷相關(guān)淋巴瘤。此型淋巴瘤在所有NHL中缺乏1%，在所有腦腫瘤中約占2%～3%。中位發(fā)病年齡約為60歲，男性略多于女性。①臨床表現(xiàn)：50%～80%的患者出現(xiàn)局灶性病癥，常伴有精神和反響水平的改變。由于顱壓升高，可引起惡心、嘔吐和頭痛等病癥。軟腦膜病變可導(dǎo)致頭痛和非對稱性顱神經(jīng)功能異常。眼淋巴瘤表現(xiàn)為視野模糊、視野缺損等。②診斷：影像學(xué)上表現(xiàn)為中樞神經(jīng)系統(tǒng)的結(jié)節(jié)或腫物。MRI是首選的檢查方法，可見病灶在T1加權(quán)像呈低信號或等信號，T2加權(quán)像呈高信號，常伴有水腫。病理學(xué)檢查仍為確診本病所必需，可通過立體定向活檢或開顱活檢取得。在無法取得腫瘤組織活檢時(shí)，腦脊液細(xì)胞學(xué)檢查陽性也可承受。腦脊液流式細(xì)胞分析可作為輔助性診斷手段。需與本病鑒別的疾病包括脫髓鞘疾病、亞急性梗死、感染所致的占位性病變、膠質(zhì)瘤和轉(zhuǎn)移瘤。尤其應(yīng)注意鑒別影像學(xué)表現(xiàn)與本病相似和激素治療有效的疾病，如多發(fā)性硬化和神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)節(jié)病。原發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)DLBCL的血管周圍浸潤更為明顯，腫瘤細(xì)胞形態(tài)多類似生發(fā)中心母細(xì)胞，根本上起源于非生發(fā)中心B細(xì)胞，Ki-67陽性細(xì)胞比例常超過90%。免疫組化抗體選擇與DLBCL一樣。③治療原則：本病的治療以科治療為主。皮質(zhì)激素類藥物可以迅速緩解病癥，但假設(shè)未經(jīng)化療或放療，腫瘤多在短期復(fù)發(fā)。在活檢前，不推薦使用皮質(zhì)激素類藥物，但顱高壓危及生命時(shí)除外?；熓亲钪饕闹委煟x用藥物的原則是能透過血腦屏障。首選的化療方案為含高劑量甲氨蝶呤的方案，可有效延長患者的生存時(shí)間。其他備選的化療藥物包括高劑量阿糖胞苷、亞硝脲類、甲基芐肼、拓?fù)涮婵岛吞婺虬返?。利妥昔單抗、腦室化療和AHSCT在本病治療中的地位尚待研究。全腦放療可有效縮小腫瘤，緩解病癥，與單純支持治療比擬，可延長患者的生存時(shí)間。但單純放療復(fù)發(fā)率高，且可造成一定神經(jīng)毒性，因此僅限于不能承受有效化療的患者。對于化療后獲得完全緩解的老年患者(>60歲)，目前傾向于在化療后不給予穩(wěn)固性放療，而將放療留至復(fù)發(fā)時(shí)使用。手術(shù)在本病中的作用僅限于活檢，完整切除腫瘤并無益處。④預(yù)后：本病惡性程度較高，支持治療的中位生存時(shí)間僅為2～3個(gè)月，單純手術(shù)為3～5個(gè)月，單純放療約為12～16個(gè)月，經(jīng)含高劑量甲氨蝶呤方案化療后為25～84個(gè)月。最重要的預(yù)后影響因素為年齡和行為狀態(tài)。2)原發(fā)睪丸DLBCL：原發(fā)睪丸DLBCL占睪丸腫瘤的3%～9%，占NHL的1%～2%。DLBCL是原發(fā)睪丸淋巴瘤最常見的病理類型，占80%～90%。本病是60歲以上男性最常見的睪丸惡性腫瘤，中位發(fā)病年齡約65歲。①臨床表現(xiàn)：多表現(xiàn)為睪丸無痛性腫物或腫脹，少數(shù)表現(xiàn)為陰囊疼痛。診斷時(shí)雙側(cè)睪丸同時(shí)受累者約占20%，多達(dá)35%的患者在病程中對側(cè)睪丸受侵。腹膜后淋巴結(jié)腫大者可表現(xiàn)為腹痛和腹腔積液。B病癥通常只見于晚期患者。本病易于出現(xiàn)結(jié)外器官受累，包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)、皮膚、皮下組織、韋氏環(huán)、肺和胸膜等。②治療原則：原發(fā)睪丸DLBCL應(yīng)承受包括手術(shù)、放療和免疫化療在的綜合治療?；颊邞?yīng)承受睪丸切除加高位精索結(jié)扎術(shù)，術(shù)后應(yīng)行免疫化療，并配合中樞神經(jīng)系統(tǒng)預(yù)防和對側(cè)睪丸預(yù)防性放療。Ⅱ期患者還可承受區(qū)域淋巴結(jié)照射，以預(yù)防淋巴結(jié)復(fù)發(fā)或治療區(qū)域性淋巴結(jié)侵及。③預(yù)后：既往原發(fā)睪丸DLBCL的預(yù)后較結(jié)DLBCL差，但采用多學(xué)科綜合治療后，其預(yù)后已有顯著改善。本病在初始治療后10～14年仍可能出現(xiàn)復(fù)發(fā)。不良預(yù)后因素包括高齡、晚期、LDH升高、B病癥、IPI評分高和未經(jīng)手術(shù)或放療。2．濾泡性淋巴瘤(follicularlymphoma，F(xiàn)L)：為歐美地區(qū)最常見的惰性淋巴瘤，約占NHL發(fā)生率的20%～30%，包括我國在的亞洲地區(qū)發(fā)病率較低，發(fā)病率缺乏NHL的10%。中位發(fā)病年齡約60歲。(1)臨床表現(xiàn)：主要表現(xiàn)為多發(fā)淋巴結(jié)腫大，亦可累及骨髓、外周血、脾臟、韋氏環(huán)、胃腸道和軟組織等，原發(fā)結(jié)外者少見。晚期病變多見，約占70%左右。(2)病理診斷：形態(tài)學(xué)上表現(xiàn)為濾泡中心細(xì)胞和中心母細(xì)胞的增生，多為濾泡樣生長方式。根據(jù)母細(xì)胞數(shù)量(包括濾泡母、生發(fā)中心母及免疫母細(xì)胞)，將FL分為3級：1級為光學(xué)顯微鏡下每個(gè)高倍鏡視野可見0～5個(gè)中心母細(xì)胞；2級為6～15個(gè)中心母細(xì)胞；3級為>15個(gè)中心母細(xì)胞，F(xiàn)L3級可以進(jìn)一步分為3a級和3b級，其中3b級表現(xiàn)為中心母細(xì)胞呈片狀分布且缺乏中心細(xì)胞(以標(biāo)準(zhǔn)物鏡為準(zhǔn))。診斷FL應(yīng)常規(guī)檢測的免疫組化標(biāo)記包括CD19、CD20、CD79a或PA*5、CD3ε、CD10、Bcl-2、BcL-6、CD23和Ki-67，也包括鑒別診斷所需的標(biāo)記物，如鑒別慢性淋巴細(xì)胞白血病(chroniclymphocyticleukemia,CLL)或小淋巴細(xì)胞淋巴瘤(smalllymphocyticlymphoma,SLL)和套細(xì)胞淋巴瘤(mantlecelllymphpma,MCL)的CD5、cyclinD1。FL常存在t(14；18)易位及所致的Bcl-2蛋白過表達(dá)，但隨著級別的升高有不同程度的喪失，為確診帶來困難，必要時(shí)可以進(jìn)展FISH檢測。(3)治療：3級FL特別是3b級FL的治療等同于DLBCL。1～2級的FL屬于惰性淋巴瘤，治療策略如下。①早期FL：Ⅰ、Ⅱ期FL的推薦治療可選擇觀察等待、免疫化療或局部放療。根據(jù)患者臨床表現(xiàn)和治療意愿，結(jié)合醫(yī)師的經(jīng)歷作出選擇。Ⅱ期有大腫塊的患者，應(yīng)按照晚期FL治療。②晚期FL：以現(xiàn)有的治療手段，晚期FL仍被認(rèn)為是不可治愈的疾病。多項(xiàng)研究結(jié)果顯示，對于晚期和低腫瘤負(fù)荷的FL患者，診斷后即刻治療與先觀察等待、待出現(xiàn)治療指征時(shí)再進(jìn)展治療，患者的總生存時(shí)間并無差異。FL的標(biāo)準(zhǔn)一線治療方案為利妥昔單抗聯(lián)合化療。聯(lián)合化療方案可有多種選擇，無任何一種方案經(jīng)證實(shí)可以顯著延長患者的總生存時(shí)間(overallsurvival,OS)?？蛇x擇的聯(lián)合化療方案包括CHOP方案或CVP方案等。對于老年和體弱的患者，還可以選擇單藥利妥昔單抗，或單藥烷化劑(如苯丁酸氮芥、環(huán)磷酰胺)±利妥昔單抗。初治、高腫瘤負(fù)荷的患者，在誘導(dǎo)化療后到達(dá)CR或局部緩解(partialresponse,PR)，可采用利妥昔單抗維持治療。晚期FL的治療指征為：可以參加臨床試驗(yàn)、有病癥、威脅器官功能、繼發(fā)血細(xì)胞減少、大腫塊和病變持續(xù)進(jìn)展。③復(fù)發(fā)、難治FL的治療：對于復(fù)發(fā)的FL，仍可首選觀察等待，當(dāng)出現(xiàn)治療指征時(shí)再開場挽救治療。如復(fù)發(fā)或進(jìn)展距末次應(yīng)用利妥昔單抗6個(gè)月以上，還可聯(lián)合利妥昔單抗治療。根據(jù)一線治療后復(fù)發(fā)或進(jìn)展發(fā)生的時(shí)間，可選擇的二線挽救化療方案包括一線化療方案、含氟達(dá)拉濱的聯(lián)合方案以及所有DLBCL的二線挽救治療方案。對于快速進(jìn)展的FL，應(yīng)首先排除是否發(fā)生組織學(xué)類型的轉(zhuǎn)化。可疑發(fā)生轉(zhuǎn)化的臨床表現(xiàn)包括LDH升高、*一受累區(qū)域不對稱性快速生長、出現(xiàn)結(jié)外病變或新出現(xiàn)的B病癥等。如PET-CT檢查顯示*一受侵部位標(biāo)準(zhǔn)攝取值(standarduptakevalue,SUV)顯著增高，應(yīng)警覺發(fā)生組織學(xué)類型的轉(zhuǎn)化，對可疑發(fā)生轉(zhuǎn)化的部位需進(jìn)展組織活檢證實(shí)。復(fù)發(fā)或進(jìn)展時(shí)發(fā)生轉(zhuǎn)化的FL預(yù)后較差，對局部誘導(dǎo)化療后緩解的患者，可以考慮進(jìn)展自體或異基因造血干細(xì)胞移植治療。(4)預(yù)后：FL國際預(yù)后指數(shù)(FollicularLymphomaInternationalPrognosticInde*,FLIPI)有FLIPI1和FLIPI2兩個(gè)評分模型，分別包含5個(gè)獨(dú)立的預(yù)后不良因素，均將患者分為3個(gè)風(fēng)險(xiǎn)組，0～1分為低危組，2分為中危組，≥3分為高危組。FLIPI1為應(yīng)用利妥昔單抗治療前，經(jīng)回憶性研究分析得出5個(gè)不良預(yù)后因素，分別為年齡≥60歲、>4個(gè)淋巴結(jié)區(qū)域受累、Ⅲ～Ⅳ期、LDH升高和血紅蛋白<120g/L；低危、中危和高危組患者的10年生存率分別為71%、51%和36%。FLIPI2為應(yīng)用利妥昔單抗治療后，經(jīng)前瞻性研究分析得出5個(gè)不良預(yù)后因素，分別為年齡≥60歲、淋巴結(jié)最長徑>6cm、骨髓侵犯、β2微球蛋白升高和血紅蛋白<120g/L；低危、中危和高?；颊叩?年生存率分別為98%、88%和77%,5年無進(jìn)展生存率分別為79%、51%和20%。3．邊緣區(qū)淋巴瘤(marginalzonelymphoma，MZL)：MZL是起源于邊緣帶區(qū)的B細(xì)胞淋巴瘤，屬于惰性淋巴瘤。按照起源部位的不同，分為3種亞型，即結(jié)外MZL[也稱為黏膜相關(guān)淋巴組織(mucosa-associatedlymphoidtissue，MALT)淋巴瘤]、淋巴結(jié)MZL和脾邊緣區(qū)MZL。其中MALT淋巴瘤最常見，也是我國最常見的惰性淋巴瘤。MALT淋巴瘤的預(yù)后優(yōu)于淋巴結(jié)MZL和脾MZL。MZL的病因與慢性感染或炎癥所致的持續(xù)免疫刺激有關(guān)。如胃MALT淋巴瘤與幽門螺桿菌(helicobacterpylori,Hp)的慢性感染有關(guān)，小腸MALT淋巴瘤與空腸彎曲菌感染有關(guān)，甲狀腺M(fèi)ALT淋巴瘤與橋本氏甲狀腺炎有關(guān)，腮腺M(fèi)ALT淋巴瘤與枯燥綜合征(Sj"gren′ssyndrome,SS)有關(guān)，丙型肝炎病毒感染與淋巴結(jié)和脾MZL有關(guān)。MZL的病理診斷更多的是一種排除法，形態(tài)上具備的特點(diǎn)如淋巴結(jié)和脾臟的生發(fā)中心縮小、邊緣區(qū)的增寬及免疫標(biāo)記物無特點(diǎn)，在除外了其他類型的小B細(xì)胞淋巴瘤方可診斷。(1)MALT淋巴瘤：MALT淋巴瘤最常見的原發(fā)部位是胃腸道，其中胃原發(fā)者占約80%～85%。約2/3的患者為局限期，1/3的患者為廣泛期，骨髓受侵的比例約為10%～15%。1)原發(fā)胃MALT淋巴瘤①臨床特點(diǎn)：病癥可以包括消化不良、反酸、腹痛和體重減輕等，B病癥不常見，胃出血比例約為20%～30%，穿孔比例約為5%～10%。Ⅰ和Ⅱ期患者可占80%～90%,90%的患者Hp陽性。胃鏡下可表現(xiàn)為胃黏膜紅斑、糜爛和潰瘍等。②病理診斷：胃MALT淋巴瘤需要胃鏡活檢明確，常規(guī)進(jìn)展Hp染色。MALT淋巴瘤的典型形態(tài)是小的、比擬成熟的淋巴細(xì)胞、密集浸潤，破壞黏膜，形成淋巴上皮病變。免疫表型是B細(xì)胞特點(diǎn)，在除外了FL、CLL/SLL和MCL后，結(jié)合形態(tài)及B細(xì)胞表型可以診斷。原發(fā)胃MALT的發(fā)生與Hp感染有關(guān)，為了判定診斷時(shí)是否具有Hp依賴性，可以通過FISH或PCR法檢測t(11；18)易位，以了解抗生素治療的耐藥情況。免疫組化抗體選擇包括CD3ε、CD5、CD10、CD19、CD20、PA*5或CD79a。③治療原則：Ⅰ和Ⅱ期：Hp陽性患者首選抗Hp治療；對于抗Hp治療無效或Hp陰性患者，首選局部放療；不適合承受放療的患者，可考慮單藥利妥昔單抗治療。Ⅲ和Ⅳ期：無治療指征者可選擇觀察等待，有治療指征的患者可參考晚期FL的治療原則，手術(shù)治療僅限于大出血和穿孔等特殊情況。2)非胃原發(fā)MALT淋巴瘤①臨床特點(diǎn)：非胃MALT淋巴瘤呈現(xiàn)惰性進(jìn)程，遠(yuǎn)期預(yù)后與原發(fā)胃MALT淋巴瘤近似。常見非胃部位包括唾液腺、肺、頭頸部、眼附屬器、皮膚、甲狀腺和乳腺等。②治療原則：Ⅰ和Ⅱ期首選局部放療或手術(shù)，因治療可能產(chǎn)生嚴(yán)重并發(fā)癥者也可觀察等待或單藥利妥昔單抗治療；Ⅲ和Ⅳ期參考晚期FL的治療。(2)淋巴結(jié)MZL①臨床特點(diǎn)：占所有淋巴瘤的1.5%～1.8%，中位發(fā)病年齡60歲，男女比例相仿，晚期病變多見。主要累及淋巴結(jié)，偶可累及骨髓和外周血。大局部患者表現(xiàn)為無痛性多發(fā)淋巴結(jié)腫大，需注意除外MALT淋巴瘤或脾MZL合并淋巴結(jié)受累的患者。②病理診斷：構(gòu)造特點(diǎn)與脾MZL相近，免疫表型無特異性，與其他MZL亞型近似。③治療原則：參考FL的治療原則。④預(yù)后因素：5年生存率為60%～80%，預(yù)后判斷可參考FLIPI。(3)脾MZL①臨床特點(diǎn)：占淋巴瘤的2%，中位發(fā)病年齡50歲，男女比例相當(dāng)。常累及脾、脾門淋巴結(jié)，也常累及骨髓、外周血和肝臟。主要表現(xiàn)為脾大，可伴有自身免疫性血小板減少、貧血，外周血中可見毛細(xì)胞。實(shí)驗(yàn)室檢查必須包括丙型肝炎病毒的檢測。②病理診斷：組織構(gòu)造與淋巴結(jié)MZL相似，免疫表型無特異性。可通過骨髓或外周血中出現(xiàn)的異常小淋巴細(xì)胞，且同時(shí)伴有脾大的臨床表現(xiàn)，排除了CLL/SLL、MCL、FL等而診斷。③治療原則：對于無病癥、無進(jìn)展性血細(xì)胞減少、無脾腫大的患者可先觀察等待。對伴有脾腫大且丙型肝炎病毒陽性的患者，如不存在丙肝治療禁忌證，可給予抗丙肝治療。對伴有脾腫大、丙型肝炎病毒陰性患者，如無病癥也可先觀察等待；對有病癥的患者，首選單純脾切除或單藥利妥昔單抗治療。對于以上治療后進(jìn)展的患者，可參考晚期FL的治療方案。④預(yù)后因素：伴有大腫塊及一般狀況差者預(yù)后差。4．CLL/SLL：屬于惰性B細(xì)胞淋巴瘤，CLL和SLL是同一種疾病的不同表現(xiàn)，SLL通常無白血病樣表現(xiàn)，CLL則以骨髓和外周血受累為主。國際慢性淋巴細(xì)胞白血病工作組(InternationalWorkshoponChronicLymphocyticLeukemia，IWCLL)對SLL的定義為：有淋巴結(jié)腫大，無因骨髓受侵導(dǎo)致的血細(xì)胞減少和外周血B細(xì)胞數(shù)<5×109/L。CLL/SLL在歐美國家約占NHL的7%～10%，是西方國家最常見的白血病類型，而亞洲及我國則發(fā)病率較低，約占NHL的1%～3%。中位發(fā)病年齡65歲，男女比例1.5～2∶1。(1)臨床表現(xiàn)：病變通常累及外周血、骨髓、淋巴結(jié)和肝脾。臨床表現(xiàn)多樣，大局部患者可無病癥，局部可出現(xiàn)乏力、自身免疫性貧血、感染、肝脾和淋巴結(jié)腫大。(2)病理診斷：典型的CLL/SLL細(xì)胞為單一性，彌漫性浸潤，細(xì)胞核染色質(zhì)顆粒狀是其特點(diǎn)。免疫組化表型：CD5(＋)、CD23(＋)、CD43(＋)或(–)、CD10(–)、CD19(＋)、CD20弱(＋)、sIg弱(＋)。需要鑒別診斷時(shí)可以針對性增加其他標(biāo)記物，如cyclinD1和Bcl-6等。增殖灶的出現(xiàn)易導(dǎo)致誤診為反響性增生。(3)分期：SLL參考Ann-Arbor分期系統(tǒng)，CLL參考Rai和Binet分期系統(tǒng)。(4)治療①SLL：按照AnnArbor分期，Ⅰ期患者采用局部放療；Ⅱ～Ⅳ期患者，如無治療指征，可以觀察等待，有治療指征，參考CLL的治療原則。②CLL：Rai0～Ⅱ期患者，如無治療指征，可以觀察等待；有治療指征，按照患者一般狀態(tài)、合并癥情況，選擇相應(yīng)化療方案。Ⅲ～Ⅳ期的治療按照患者一般狀態(tài)、合并癥情況，選擇相應(yīng)化療方案。應(yīng)注意CLL的支持治療：如腫瘤溶解綜合征、感染和自身免疫性血細(xì)胞減少的處理，并參照相應(yīng)指南執(zhí)行。③治療指征：適合參加臨床試驗(yàn)；出現(xiàn)明顯的疾病相關(guān)病癥，如嚴(yán)重乏力、盜汗、體重下降和非感染性發(fā)熱；威脅器官功能；持續(xù)增大的大腫塊(脾大超過左肋緣下6cm，淋巴結(jié)直徑>10cm)；進(jìn)展性貧血和進(jìn)展性血小板下降。④初治患者治療方案的選擇：年齡<70歲或≥70歲無嚴(yán)重合并疾病患者，可選擇FCR方案(氟達(dá)拉濱＋環(huán)磷酰胺＋利妥昔單抗)和FR方案(氟達(dá)拉濱＋利妥昔單抗)等治療；年齡≥70歲或<70歲有合并疾病患者，可選擇苯丁酸氮芥±利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺＋潑尼松±利妥昔單抗、氟達(dá)拉濱±利妥昔單抗、單藥利妥昔單抗和來那度胺等方案治療；體弱伴嚴(yán)重合并疾病者不能耐受嘌呤類藥物，可選擇苯丁酸氮芥±利妥昔單抗、單藥利妥昔單抗和皮質(zhì)醇激素沖擊治療；存在del(17p)基因改變的患者，對以上化療方案療效均欠佳，建議參加臨床試驗(yàn)。⑤復(fù)發(fā)耐藥患者治療方案的選擇：如治療后緩解時(shí)間長，可繼續(xù)使用前一治療方案；如治療后緩解期短，可根據(jù)患者年齡及合并疾病情況，選擇前一線治療方案中未曾應(yīng)用的藥物組合。⑥異基因造血干細(xì)胞移植：對于年輕、一般狀態(tài)良好、無嚴(yán)重伴隨疾病的難治患者，如存在del(17p)改變或初治后緩解期短的患者，可考慮異基因造血干細(xì)胞移植作為穩(wěn)固治療。(5)預(yù)后因素：SLL/CLL患者的生存時(shí)間為2～15年，與預(yù)后差有關(guān)的因素包括分期晚、存在del(11q)和del(17p)改變、流式細(xì)胞學(xué)檢測CD38陽性腫瘤細(xì)胞比例≥30%或ZAP70陽性細(xì)胞比例≥20%或免疫球蛋白重鏈可變區(qū)(IGHV)突變率≤2%等。5．MCL：MCL約占NHL的5%～10%，男女之比為2∶1～3∶1，中位發(fā)病年齡約65歲。自然病程可以表現(xiàn)為侵襲性和惰性。對治療的反響類似惰性淋巴瘤，目前屬不可治愈疾病，多藥聯(lián)合化療的生存時(shí)間約為3～5年。(1)臨床特點(diǎn)：最常累及淋巴結(jié)、骨髓、消化道、脾臟和韋氏環(huán)，70%為Ⅳ期，骨髓受侵率可達(dá)50%～100%，下消化道受侵率為80%～90%，上消化道受侵率約為40%，消化道受侵在鏡下常表現(xiàn)為多發(fā)性息肉樣。(2)病理診斷：MCL的腫瘤細(xì)胞為形態(tài)一致的小至中等淋巴細(xì)胞，生長方式有多種，包括套帶性、結(jié)節(jié)性和彌漫性。需要與CLL/SLL、FL和MZL鑒別。由于其預(yù)后差，所以鑒別診斷非常重要。除了在高質(zhì)量的HE切片細(xì)胞核外表略不規(guī)則的特點(diǎn)外，大多數(shù)患者免疫表型有CD5(＋)、CyclinD1(＋)的表達(dá)，而在CyclinD1(–)時(shí)確診困難，需要尋找其他證據(jù)，如可以采用FISH方法分析t(11；14)易位，這對診斷MCL的敏感性和特異性都很高。免疫組化抗體選擇包括CD20、PA*5或CD79a、CD3ε、CD10、CD23、MUM-1和CD138。(3)治療：對MCL患者應(yīng)進(jìn)展全面檢查，準(zhǔn)確分期，發(fā)生母細(xì)胞改變或有中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥者應(yīng)進(jìn)展腦脊液檢查，對于擬診為Ⅰ～Ⅱ期的患者，應(yīng)進(jìn)展鏡檢查除外胃腸道侵犯。①治療策略：Ⅰ～Ⅱ期患者采用化療＋利妥昔單抗＋放療，或單純放療；Ⅱ*、Ⅲ～Ⅳ期患者采用化療＋利妥昔單抗治療；局部進(jìn)展緩慢，呈明顯惰性特征的患者，可觀察等待。②初治患者的化療方案：尚無標(biāo)準(zhǔn)治療方案，推薦患者參加臨床試驗(yàn)。對于腫瘤負(fù)荷低，進(jìn)展慢，耐受性差的患者，可以采用低強(qiáng)度化療作為初始治療，推薦方案包括COP方案、CHOP方案、R-CHOP方案、劑量調(diào)整的R-EPOCH方案和降低劑量的R-HyperCVAD方案等。對于年輕患者可以采用高強(qiáng)度化療方案，推薦方案包括R-Hyper-CVAD/高劑量MT*-Ara-C交替方案、R-CHOP/R-ICE交替方案、R-CHOP/R-DHAP交替方案等?？梢赃x擇AHSCT作為一線穩(wěn)固治療或利妥昔單抗維持治療2年。(4)預(yù)后因素：MCL的中位生存時(shí)間為3～5年。IPI可以作為MCL的預(yù)后指標(biāo)，另外MIPI也是MCL的預(yù)后評分系統(tǒng)。其他不良預(yù)后因素包括Ki-67陽性細(xì)胞數(shù)高和細(xì)胞向母細(xì)胞形態(tài)轉(zhuǎn)化等。6．伯基特淋巴瘤(burkittlymphoma，BL)：BL屬于高度侵襲性NHL，可分為地方流行性、散發(fā)性和免疫缺陷相關(guān)性等3個(gè)變異型。BL約占NHL的3%～5%，占兒童NHL的40%。(1)臨床特點(diǎn)：流行型BL主要發(fā)生于非洲赤道地區(qū)和巴西東北部，頂峰發(fā)病年齡在4～7歲，男女之比為2∶1，多累及頜骨，EBV陽性率>95%。散發(fā)型BL散布于世界各地，主要發(fā)生在兒童和青年，男女之比為2∶1～3∶1，腹部受累多見，EBV陽性率<30%。免疫缺陷相關(guān)型BL多發(fā)生于艾滋病患者，常累及淋巴結(jié)和骨髓。BL是細(xì)胞倍增周期最短的腫瘤，生長迅速。BL結(jié)外受侵常見，頭頸、腹部、骨髓和中樞神經(jīng)系統(tǒng)等是其最常受累及的部位。(2)病理診斷：經(jīng)典型BL呈現(xiàn)彌漫浸潤的、較單一的、中等大小的腫瘤性B細(xì)胞，細(xì)胞核分裂象及凋亡都很明顯，常見星空現(xiàn)象。其形態(tài)上酷似BL的DLBCL或其他類型的淋巴瘤，但這些形態(tài)學(xué)變型仍具有典型BL的基因表達(dá)譜。腫瘤細(xì)胞起源于生發(fā)中心，免疫組化顯示，sIgM(＋)、單一輕鏈(＋)、CD19(＋)、CD20(＋)、CD22(＋)、CD10(＋)、Bcl-6(＋)、Bcl-2(–)、CD5(–)、CD23(–)和TdT(–)。增殖指數(shù)非常高，Ki-67(＋)近100%。即使形態(tài)學(xué)、免疫表型都是典型的BL，也要采用FISH方法檢測MYC易位，其中t(8；14)占約80%，t(2；8)和t(8；22)占15%。EBV-EBER檢測是必須的，但國更多的是散發(fā)性的，EBV-EBER(–)多見。(3)治療：以化療為主，但CHOP方案療效不理想，高劑量強(qiáng)化治療可提高療效。聯(lián)合利妥昔單抗可以改善患者長期生存率，特別是對60歲以上的患者獲益更大。應(yīng)進(jìn)展中樞神經(jīng)系統(tǒng)預(yù)防性治療，并充分預(yù)防腫瘤溶解綜合征的發(fā)生。BL可選擇的化療方案包括：CALGB10002方案、CODO*-M/IVAC方案、劑量調(diào)整的EPOCH或HyperCVAD方案。(4)預(yù)后因素：散發(fā)型、成人、分期晚、LDH高、骨髓受侵和HIV陽性為BL不良預(yù)后因素。7．淋巴母細(xì)胞淋巴瘤(lymphoblasticlymphoma，LBL)：LBL發(fā)病率占成人NHL的3%～4%，占兒童NHL的40%左右，屬于高度侵襲性淋巴瘤。LBL可以分為T細(xì)胞LBL(T-LBL)和B細(xì)胞LBL(B-LBL)，T-LBL占LBL的80%以上，B-LBL約占LBL的10%～15%。LBL與急性淋巴細(xì)胞白血病(acutelymphocyteleukemia，ALL)是屬于不同臨床表現(xiàn)及不同開展階段的同一種疾病，WHO分型將骨髓中原始和幼稚淋巴細(xì)胞比率<25%定義為LBL，≥25%定義為ALL。(1)臨床表現(xiàn)：T-LBL的典型臨床表現(xiàn)為前縱隔巨大腫塊所致的咳嗽、氣短，可伴有胸腔積液、骨髓及中樞神經(jīng)系統(tǒng)受侵常見。B-LBL往往表現(xiàn)為淋巴結(jié)腫大，皮膚或骨受侵常見。(2)病理診斷：在細(xì)胞形態(tài)上，LBL主要表現(xiàn)為中等大小的腫瘤細(xì)胞呈彌漫性生長，細(xì)胞核圓形、不規(guī)則或扭曲，核仁不明顯，細(xì)胞質(zhì)少，染色質(zhì)細(xì)，核分裂易見。LBL免疫表型以TdT(＋)為特點(diǎn)，也可以增加CD99、CD10檢測協(xié)助母細(xì)胞分化的判定。其中B-LBL的免疫表型為sIg(–)、cIg(＋)、CD10(＋)、CD19(＋)、CD20(–)或(＋)、PA*5(＋)；T-LBL的免疫表型為CD3ε(＋)或(–)、CD2(＋)、CD4(＋)、CD8(＋)、CD1a(＋)或(–)和CD7(＋)。尤其在縱隔腫物時(shí)，需要鑒別胸腺瘤，其標(biāo)記物的選擇非常重要。CD7、CD43不能單獨(dú)作為T淋巴細(xì)胞的標(biāo)記物。細(xì)胞幼稚時(shí)，需要增加CD34、CD117、MPO、Lys檢測，以鑒別急性粒細(xì)胞白血病。由于LBL來源于不成熟階段的淋巴細(xì)胞，可出現(xiàn)腫瘤細(xì)胞同時(shí)表達(dá)B或T淋巴細(xì)胞的標(biāo)記，甚至表達(dá)NK或髓系細(xì)胞的分子標(biāo)記，這種情況不少見，時(shí)有誤診病例，尤應(yīng)注意。(3)治療：無論是Ⅰ期還是Ⅳ期患者，均應(yīng)按全身性疾病治療。LBL患者應(yīng)采用ALL的治療方案。對于年輕成人患者，兒童ALL治療方案的療效優(yōu)于成人方案。初治高危和復(fù)發(fā)難治的患者，可以選擇異基因造血干細(xì)胞移植。對無骨髓受侵的患者，可以考慮AHSCT。(4)預(yù)后因素：兒童LBL預(yù)后明顯優(yōu)于成人。其他不良預(yù)后因素包括白細(xì)胞計(jì)數(shù)高、中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累、獲得完全緩解的時(shí)間長和誘導(dǎo)化療完畢后有殘存病變等。*些基因異常與預(yù)后不良相關(guān)，如t(9；22)、t(4；11)、t(8；14)、復(fù)雜核型、亞二倍體或近3倍體等，而t(12；21)易位患者預(yù)后較好。8．外周T細(xì)胞淋巴瘤(peripheralT-celllymphoma，PTCL)：是一組起源于胸腺后成熟T淋巴細(xì)胞的淋巴系統(tǒng)惡性腫瘤，外周T細(xì)胞淋巴瘤非特指型(peripheralT-celllymphoma,nototherwisespecified，PTCL-NOS)是PTCL中最常見的一種類型。在西方國家，PTCL-NOS占所有NHL的7%～10%，亞洲國家發(fā)病率明顯高于歐美，占所有NHL的15%～22%。由于其在形態(tài)學(xué)、免疫學(xué)、遺傳學(xué)和臨床表現(xiàn)上都無特異性，所以只有在排除其他獨(dú)立分型的T細(xì)胞淋巴瘤后，方能做出PTCL-NOS的診斷。(1)臨床表現(xiàn)：發(fā)病常見于中老年人，中位發(fā)病年齡55歲。PTCL-NOS無明顯性別差異，多表現(xiàn)為淺表淋巴結(jié)腫大，半數(shù)伴B病癥。結(jié)外常累及皮膚及皮下組織、肝、脾、腸道、甲狀腺及骨髓等。診斷時(shí)多為Ⅲ～Ⅳ期。(2)病理診斷：PTCL-NOS是成熟(外周)T細(xì)胞發(fā)育階段的腫瘤。病理組織學(xué)為豐富的血管增生、上皮樣細(xì)胞增生及炎性細(xì)胞浸潤的混合性背景。瘤細(xì)胞形態(tài)多樣且變化大，可以由小、中等或大細(xì)胞組成，多數(shù)為中到大細(xì)胞，胞質(zhì)淡染，胞核多形性，不規(guī)則，染色質(zhì)多或泡狀，核仁明顯，核分裂象多見。免疫表型檢測常表達(dá)T細(xì)胞相關(guān)抗原CD3ε和CD2，而成熟T細(xì)胞的一種或多種抗原(CD5或CD7)常喪失，免疫表型為CD3(＋)、CD4(＋)、CD5(＋)、CD45RO(＋)、CD7(–)、CD8(–)，存在T細(xì)胞克隆性增殖的證據(jù)。早期診斷常有淋巴結(jié)構(gòu)造的殘存。需注意鑒別的是生發(fā)中心輔助T細(xì)胞來源的血管免疫母細(xì)胞性T細(xì)胞淋巴瘤。此外，在DLBCL的細(xì)胞多形明顯時(shí)，酷似T細(xì)胞特點(diǎn)，也需要進(jìn)展鑒別，所以B細(xì)胞標(biāo)記物不可缺少。在伴有多量漿細(xì)胞增生時(shí)，需注意漿細(xì)胞的克隆性。(3)治療①治療策略：PTCL-NOS本身是一組異質(zhì)性的疾病，其最正確治療方案和治療策略存在爭議。對經(jīng)年齡調(diào)整的IPI(ageadjustedIPI，aaIPI)低危或低中危的Ⅰ、Ⅱ期患者，首先推薦參加臨床試驗(yàn)或6～8個(gè)周期的聯(lián)合化療＋局部30～40Gy的放療。對于aaIPI高?；蚋咧形５蘑瘛羝诨颊?，首先推薦參加臨床試驗(yàn)，或者6～8個(gè)周期的聯(lián)合化療±局部放療。對于復(fù)發(fā)難治的PTCL-NOS患者，則推薦參加臨床試驗(yàn)、二線治療方案或姑息性放療。②初治患者化療方案的選擇：可供選擇的一線治療方案包括CHOP方案、CHOEP方案、劑量調(diào)整的EPOCH方案和HyperCVAD/MT*-AraC方案等。對于不能耐受蒽環(huán)類藥物治療的患者，也可考慮含吉西他濱的方案。對年輕患者，除ALK(＋)的間變性大細(xì)胞淋巴瘤外，可以考慮自體或異基因造血干細(xì)胞移植。③二線化療方案選擇：可供選擇的二線治療方案包括DHAP方案、ESHAP方案、劑量調(diào)整的EPOCH方案、GDP方案、GemO*方案、ICE方案、MINE方案和西達(dá)苯胺等。(4)預(yù)后：PTCL-NOS總體預(yù)后差于侵襲性B細(xì)胞淋巴瘤患者，5年生存率為30%左右。臨床預(yù)后因素包括IPI和PTCL-NOS預(yù)后指數(shù)(prognosticinde*forPTCL-NOS，PIT)，不良預(yù)后因素包括年齡>60歲、LDH增高、ECOG體能狀態(tài)評分≥2和骨髓受侵。9．蕈樣肉芽腫和Sézary綜合征(mycosisfungoides/Sézarysyndrome,MF/SS)：為最常見的皮膚T細(xì)胞淋巴瘤(cutaneousTcelllymphoma,CTCL)，占所有NHL的2%～3%。MF占CTCL的60%，而SS則僅占5%。MF是一種以惰性表現(xiàn)為特征的原發(fā)皮膚的成熟T細(xì)胞淋巴瘤。SS是一種以侵襲性為特征的紅皮病性白血病M