信號(hào)通路 醫(yī)學(xué)分子生物學(xué)

SignalingTransductioninDisease“SicknesscomesfromlostintegritySicknesscomesfromlackofinnerpeaceTheunityofspirit,soul,bodyandmindWillmakeYouhappyandshine”(Taoistpoem)stimulusmembranereceptorornuclearreceptorBiologicalfunctionSignaltransductionCellsignaltransduction(

CST)MR-mediatedtransmembranesignalingtransductionNR-mediatedsignalingtransductionligandreceptortransducertargetPrincipleofCST①②③配體受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白靶蛋白生物效應(yīng)信號(hào)接受信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)

胞外信號(hào)分子與膜受體結(jié)

合，將信號(hào)傳遞至胞漿或核內(nèi)，

調(diào)節(jié)靶細(xì)胞功能的過(guò)程。ligandreceptorSignalmoleculestargetGproteincoupledreceptorTyrosineproteinkinasereceptorSer/thrproteinkinasereceptorIonchanneltypereceptorCytokinesreceptortransmembranesignaltransductionTypesofReceptorBasicMechanismofTransmembraneSignalingType1TransmembraneSignaling-GCType2TransmembraneSignaling-EGFType3TransmembraneSignaling-JAKType4TransmembraneSignaling-ionchannelType5TransmembraneSignaling--GPCRG蛋白介導(dǎo)的CST通路G蛋白介導(dǎo)的CST通路G蛋白活性調(diào)節(jié)G蛋白分類(lèi)G蛋白是指能結(jié)合GTP或GDP，并具有內(nèi)在GTP酶活性的蛋白。包括Ras家族等GGDP異三聚體G蛋白小分子G蛋白G

GDP

G蛋白家族等AG-Protein-CoupledReceptorOrGProtein-linkedReceptor7transmembranedomainsThedisassemblyofG-ProteinuponstimulationSpontaneousdeactivationisveryfast,inminutes.However,withthehelpofRGS(regulatorofGproteinsignaling,aGAPforaunit),signalscanbeshutoffevenfasterG蛋白活性的調(diào)節(jié)分子開(kāi)關(guān)包括多種激素（NE、AE、ADH、TSH、AngII等）、神經(jīng)遞質(zhì)以及光、味等GPCR:指配體-受體復(fù)合物與靶蛋白的作用要通過(guò)與G蛋白的偶聯(lián)在細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生第二信使，從而將胞外信號(hào)跨膜傳遞到胞內(nèi)影響細(xì)胞的行為。G

GDPG

GTPGi

GTPGs

GTPGq

GTPG12

GTP

抑制AC活性激活A(yù)C活性活化PLC?激活Rho磷脂酶C(PLC)途徑腺苷酸環(huán)化酶(AC)途徑G蛋白介導(dǎo)的CST通路離子通道途徑等磷脂酰肌醇-3激酶(PI-3K)途徑

PKAcAMPGsAC靶蛋白磷酸化靶基因轉(zhuǎn)錄

2M2Gi(一)腺苷酸環(huán)化酶(AC)途徑

1Ang2GqPLCDAGPKC靶基因轉(zhuǎn)錄Ca2+靶蛋白磷酸化IP3磷脂酶C(PLC)途徑酪氨酸蛋白激酶介導(dǎo)的CST通路非受體TPK途徑受體TPK途徑又稱(chēng)JAK途徑受體酪氨酸激酶的激活及細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)復(fù)合物的形成靶基因轉(zhuǎn)錄PKCIP3Ca2+DGPLC

靶蛋白磷酸化PP生長(zhǎng)因子TPKERK-Grb2-SosRasRafGTP受體TPK途徑PI3KPKB激素等G蛋白ACPLCIP3-Ca2+DGcAMPPKACaM.PKPKCTPKMAPK生長(zhǎng)因子細(xì)胞因子(非受體TPK)JAK甾體激素胞漿受體RasTF生理效應(yīng)P不同通路間存在交互通話（cross-talk）InteractionbetweensignalingmoleculesincytoplasmPhosphorylationanddephosphorylation--KinaseandphosphataseCytoplasmicsignalingmoleculesFunction:activationandinactivationofsignalingmolecules2.Acetylationanddeacetylationofprotein組蛋白乙?；?histoneacetylase，HAT)

組蛋白脫乙?；?histonedeacetylase，HDAC)Significance:（1）組蛋白的乙?；碳NA轉(zhuǎn)錄（2）組蛋白的乙?；瘜?duì)轉(zhuǎn)錄因子與DNA結(jié)合活性調(diào)節(jié)（3）乙?；{(diào)節(jié)蛋白質(zhì)和蛋白質(zhì)的相互作用（4）乙?；{(diào)節(jié)蛋白質(zhì)的穩(wěn)定性3.UbiquitinationofproteinUbATPE1E1UbE2E2UbE3proteinproteinUbUbUbUbProteomicdegradationE1：泛素活化酶E2：泛素接合酶E3：泛素連接酶4.Ubiquitination-likemodification（1）SUMO（2）UDPSUMOATPUba2/Aos1SUMOUbc9SUMOE3proteinproteinSUMOFunctionalmodulationUba2/Aos1Ubc91.Significanceofubiquitination（1）泛素介導(dǎo)的蛋白質(zhì)降解（2）泛素化的非蛋白酶降解功能2.Significanceofubiquitination-likemodification（SUMO）（1）SUMO化調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)細(xì)胞內(nèi)亞定位（2）SUMO化調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄活性（3）SUMO化增加蛋白質(zhì)的穩(wěn)定性（4）SUMO影響DNA的修復(fù)細(xì)胞信號(hào)與疾病CST異常的環(huán)節(jié)和機(jī)制配體異常受體異常受體后信號(hào)蛋白異常靶蛋白異常CST異常的原因和機(jī)制CST異常的發(fā)生環(huán)節(jié)

細(xì)胞外信號(hào)發(fā)放異常體內(nèi)神經(jīng)和體液因子分泌異常配體異常配體產(chǎn)生減少配體產(chǎn)生增多病理性或者損傷性刺激病原體及其產(chǎn)物的刺激Toll樣受體（toll-likereceptor,TLR)炎癥細(xì)胞活化及炎癥介質(zhì)泛濫的機(jī)制示意圖

導(dǎo)致細(xì)胞損傷的理化刺激病理性或者損傷性刺激病原體及其產(chǎn)物的刺激體內(nèi)神經(jīng)和體液因子分泌異常

細(xì)胞外信號(hào)發(fā)放異常紫外線、離子射線、活性氧等受體異常與疾病受體數(shù)量、結(jié)構(gòu)或功能異常遺傳性受體病家族性腎性尿崩癥胰島素抵抗性糖尿病雄激素抵抗征等家族性高膽固醇血癥

受體或受體后信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常自身免疫性受體病繼發(fā)性受體異常V2RGsACcAMPATPPKAADHH2OH2OH2O集合管上皮細(xì)胞微絲管磷酸化集合管腔ADHV2R異常與家族性腎性尿崩癥中樞性尿崩癥

遺傳性受體病自身免疫性受體病抗自身受體的抗體①刺激型受體抗體②抑制型受體抗體重癥肌無(wú)力等自身免疫性甲狀腺病受體異常與疾病

受體或受體后信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常TSHRACPLCcAMPDGIP3甲狀腺素分泌甲狀腺細(xì)胞增殖GsGqTSH甲狀腺細(xì)胞膜免疫性受體異常與自身免疫性甲狀腺病TSHRACPLCcAMP