ccb與心力衰竭課件

阜外心血管病醫(yī)院康連鳴CCB與心力衰竭內(nèi)容

心力衰竭概述CCB的分類及主要臨床藥理學(xué)作用

循證醫(yī)學(xué)對(duì)CCB治療心衰的定位

心力衰竭事件鏈DzauV,etal.AmHeartJ1991;121:1244-63.DzauV,etal.Circulation2006;114:2850-70.危險(xiǎn)因素高血壓糖尿病動(dòng)脈粥樣硬化左室肥厚心肌梗死左室重構(gòu)心室擴(kuò)張終末期心臟病死亡充血性心力衰竭

心臟疾病是一系列疾病沿時(shí)間開展而成的統(tǒng)一體。它以危險(xiǎn)因素為開端，中間經(jīng)過諸如心室肥厚、心肌梗死、心室重構(gòu)等獨(dú)立的危險(xiǎn)事件，這些事件或者引發(fā)猝死或者促進(jìn)心力衰竭2021AHA心力衰竭預(yù)防共識(shí)

心力衰竭的主要危險(xiǎn)因素年齡、男性：心衰發(fā)病率隨年齡增長而增加，男性心衰發(fā)病率增加與男性冠心病高發(fā)局部相關(guān)高血壓、左室肥厚：高血壓心衰發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加2—3倍心肌梗死：心肌梗死患者的心衰發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加2-3倍糖尿?。禾悄虿』颊叩男乃グl(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加2-5倍心臟瓣膜疾?。貉簞?dòng)力學(xué)負(fù)荷過重將導(dǎo)致心肌功能障礙肥胖：肥胖通過多途徑誘發(fā)心衰SchockenDD,etal.Circulation2021;117(19):2544-65.(2021AHA心衰預(yù)防共識(shí))中國心力衰竭流行病學(xué)80年代我國對(duì)35-74歲城鄉(xiāng)居民共15000多人隨機(jī)抽樣調(diào)查顯示，患病率0.9%，推算我國約400萬心衰患者，男0.7%、女1.0%；女性高于男性〔p<0.05〕，可能與女性風(fēng)心病較多有關(guān)隨著年齡增加，心力衰竭患病率顯著上升城市＞農(nóng)村，北方＞南方，與我國冠心病和高血壓的地區(qū)分布一致冠心病和高血壓是心力衰竭的主要病因顧東風(fēng)等.中華心血管病雜志2003;31(1):3-6.入選病例病因情況〔06-08年，n=2718例〕77.4%29.1%54.1%北京市科委心衰課題心衰的危險(xiǎn)因素高血壓是心衰最主要的危險(xiǎn)因子，使心衰危險(xiǎn)增加3倍(AHA2005)。75%的心衰患者曾患高血壓(AHA2005)約65%的心衰由冠狀動(dòng)脈疾病引起。35%由非缺血性疾病如瓣膜疾病、心臟毒性藥物、心肌炎或原發(fā)性心肌病引起的年齡和冠心病是心衰的主要決定因素，其他預(yù)測因子包括高血壓、糖尿病、吸煙和肥胖等NYHA心功能分級(jí)ACC/AHA心衰分期A期有心衰危險(xiǎn)但無結(jié)構(gòu)性心臟疾病和心衰癥狀I(lǐng)級(jí)有心臟病，無明顯活動(dòng)受限B期有結(jié)構(gòu)性心臟疾病但無心衰癥狀I(lǐng)I級(jí)一般體力活動(dòng)出現(xiàn)心衰癥狀C期有結(jié)構(gòu)性心臟疾病并既往或當(dāng)前有心衰癥狀I(lǐng)II級(jí)輕微活動(dòng)即出現(xiàn)心衰癥狀I(lǐng)V級(jí)靜息時(shí)仍有心衰癥狀D期頑固性心衰需特殊治療ACC/AHA心衰診治指南NYHA心功能分級(jí)與心衰分期的對(duì)應(yīng)關(guān)系HuntSA,etal.JAmCollCardiol2005;46(6):e1-82.葉任高等主編.內(nèi)科學(xué)〔第6版〕心力衰竭發(fā)生開展機(jī)制在

認(rèn)識(shí)上的轉(zhuǎn)變50年代-80年代：初始的心肌損傷以后所引起的血液動(dòng)力學(xué)應(yīng)力促發(fā)了對(duì)循環(huán)的不良作用血液動(dòng)力學(xué)異常與病癥相關(guān)，與心力衰竭進(jìn)展、長期預(yù)后、死亡率無關(guān)HuntSA,etal.JAmCollCardiol2005;46(6):e1-82.90年代-至今:初始的心肌損傷以后，神經(jīng)內(nèi)分泌、細(xì)胞因子系統(tǒng)的長期、慢性激活血液動(dòng)力學(xué)惡化作用促進(jìn)心肌重構(gòu)，引起心室結(jié)構(gòu)、功能的變化導(dǎo)致心室射血/充盈功能低下RAAS和交感神經(jīng)系統(tǒng)興奮性↑神經(jīng)內(nèi)分泌和細(xì)胞因子激活〔NE、AngⅡ、醛固酮、加壓素、內(nèi)皮素、TNF〕長期、慢性激活治療心力衰竭的關(guān)鍵就是早期阻斷神經(jīng)內(nèi)分泌的過度激活，阻斷心肌重構(gòu)，預(yù)防心衰發(fā)生或者降低心衰死亡率促進(jìn)心肌重構(gòu)，加重心肌損傷和心功能惡化惡性循環(huán)短期維持循環(huán)及重要器官的血液灌注，對(duì)心功能起一定的代償作用初始的心肌損傷〔如左心室肥厚，等〕心力衰竭的發(fā)生開展機(jī)制心功能失代償，導(dǎo)致心力衰竭發(fā)生HuntSA,etal.JAmCollCardiol2005;46(6):e1-82.中華心血管病雜志,2007;35(12):1076-1095

心力衰竭發(fā)生開展的根本機(jī)制是

心肌重構(gòu)心肌重構(gòu)特征：病理性心肌細(xì)胞肥大伴胚胎基因再表達(dá)心肌細(xì)胞的凋亡與壞死心肌細(xì)胞外基質(zhì)的過度纖維化或降解增加臨床表現(xiàn)為：心肌肌重、心室容量的增加心室形狀的改變〔橫徑增加呈球狀〕心肌重構(gòu)是由于一系列復(fù)雜的分子和細(xì)胞機(jī)制造成心肌結(jié)構(gòu)、功能和表型的變化。HuntSA,etal.JAmCollCardiol2005;46(6):e1-82.中華心血管病雜志,2007;35(12):1076-1095

看待CCB在心衰治療中的地位？作為一線降壓藥，長效二氫吡啶類鈣拮抗劑〔CCB〕應(yīng)用非常廣泛，且無絕對(duì)禁忌癥。不同的指南推薦使用CCB的適應(yīng)癥包括：單純收縮期高血壓、心絞痛、動(dòng)脈粥樣硬化、妊娠高血壓等唯獨(dú)心衰的治療中CCB無一席之地，究竟心衰是絕對(duì)禁忌癥還是證據(jù)缺乏，在臨床實(shí)踐中，不少心衰患者應(yīng)用了CCB，我們應(yīng)該如何看待CCB在心衰治療中的地位？類別第一代第二代第三代新活性成分新活性成分和/或新劑型二氫吡啶類(動(dòng)脈>心臟)硝苯地平尼卡地平尼伐地平尼莫地平尼索地平尼群地平美尼地平貝尼地平依拉地平非洛地平ER尼卡地平SR硝苯地平SR/GITS氨氯地平拉西地平硫氮卓酮類(動(dòng)脈=心臟)地爾硫卓地爾硫卓SR 苯烷基胺(動(dòng)脈<心臟)維拉帕米維拉帕米SR加洛帕米縮略語:ER=緩釋;GITS=胃腸道治療系統(tǒng);SR=持續(xù)釋放鈣拮抗劑的演化開展鈣拮抗劑長效制劑的進(jìn)展類型 代表藥物藥物特點(diǎn)緩釋劑型硝苯地平緩釋片非洛地平緩釋片按一級(jí)速率釋放，釋藥量先多隨后為非恒速釋放控釋劑型硝苯地平控釋片按零級(jí)速率，始終恒速釋放長作用藥物氨氯地平拉西地平藥物半衰期長膜介導(dǎo)作用作用的持續(xù)時(shí)間和給藥次數(shù)副作用的發(fā)作頻度和嚴(yán)重程度負(fù)性頻率/肌力/傳導(dǎo)作用作用的預(yù)期性獨(dú)立于CCB作用的抗粥樣硬化作用參考文獻(xiàn)：Toyo-okaT,NaylerWG,1996CliveRosendorffetal.Circulation.2007;115;2761-2788.“……ACEI/ARB/利尿劑存在類效應(yīng),它們的作用機(jī)制和副反響存在一致性；同樣明確的是,β阻滯劑和CCB存在較大的異質(zhì)性,不同藥物差異很大〞AHAScientificStatement:

不同CCB差異很大主要的Ca2+通道亞型〔1〕L-型N-型P/Q-型T-型KoichiHayashi,etal.CirculationResearch.2007;100:342-353.根據(jù)藥理學(xué)和生物學(xué)特性，Ca2+通道主要包括以下亞型主要的Ca2+通道亞型〔2〕VDC亞型開放時(shí)間主要分布L型(DHP受體)持久心肌、血管平滑肌、內(nèi)分泌、神經(jīng)組織T型短暫觸發(fā)起博電活動(dòng)的組織如動(dòng)脈管壁、心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)N型(非L非T型)較短神經(jīng)組織(觸發(fā)交感神經(jīng)遞質(zhì)釋放)P型(P/Q型)持久腦的蒲氏細(xì)胞（Purkinjecell）（與Q型一起，調(diào)控神經(jīng)遞質(zhì)的翻譯，又叫P/Q型）Q型持久小腦顆粒細(xì)胞R型

神經(jīng)組織T-型Ca2+拮抗劑----米貝地爾DHP-CCB作用的Ca2+通道亞型既往研究成果L-型Ca2+通道是二氫吡啶類CCB的主要作用位點(diǎn)二氫吡啶類CCB的降壓療效源自抑制L-型Ca2+通道最新進(jìn)展多種二氫吡啶類CCB還可抑制其他Ca2+通道亞型：N、T、P/Q-型Ca2+通道抑制非L-型Ca2+通道帶來更多收益抑制非L-型Ca2+通道完善了單純L-型CCB的缺陷N-型Ca2+通道的分布大量分布于交感神經(jīng)末梢在調(diào)控交感神經(jīng)活性中發(fā)揮重要作用N-型Ca2+通道選擇性抑制劑可以阻斷去甲腎上腺素釋放不同CCB作用于不同Ca2+通道JPET1999;291:464–473抑制不同Ca2+通道CCB比較比較CCB對(duì)心率、左室肥厚和左室舒張功能的影響同時(shí)抑制L/N-型Ca2+通道的CCB氨氯地平西尼地平單純抑制L-型Ca2+通道的CCB硝苯地平Vs.ClinicalandExperimentalHypertension2003;25:525-535升高1.6次/分P<0.05同時(shí)作用于N-型Ca2+通道的CCB，增加心率不明顯氨氯地平和硝苯地平治療6個(gè)月心率的變化-2.5-2-1.5-1-0.500.511.52硝苯地平(n=15)氨氯地平(n=15)降低2次/分P<0.05治療后心率較基線的改變(次/分)ClinicalandExperimentalHypertension2003;25:525-535CCB作用于N-型Ca2+通道

顯著改善左室肥厚治療6個(gè)月后，氨氯地平顯著降低左室重量指數(shù)，硝苯地平組沒有明顯改善治療后較基線左室重量指數(shù)的變化(g/m2)絡(luò)活喜(n=15)硝苯地平控釋片(n=15)****P=NSvs.基線**p<0.01vs.基線治療前治療后ClinicalandExperimentalHypertension2003;25:525-535作用于N-型Ca2+通道CCB

改善左室舒張功能治療6個(gè)月后，氨氯地平顯著增加E/A比值，改善左室舒張功能氨氯地平(n=15)硝苯地平(n=15)*P=NSvs.基線**p<0.01vs.基線治療后E/A比值的變化***E/A比值：舒張?jiān)缙谧畲笱魉俣扰c舒張晚期最大血流速度比值，是評(píng)價(jià)左室舒張功能最敏感的指標(biāo)，E/A<1提示左室舒張功能障礙治療前治療后ClinicalandExperimentalHypertension2003;25:525-535二氫吡啶類長效CCBs的差異藥代動(dòng)力學(xué)：延長吸收過程〔去除快、變異大、不完全釋放)降低代謝速率〔去除慢、t1/2長)減慢分布轉(zhuǎn)運(yùn)〔靶位儲(chǔ)存、膜介導(dǎo)作用)濃度-效應(yīng)關(guān)系：血藥濃度-效應(yīng)相關(guān)(mmHg--ng/ml)血藥濃度-效應(yīng)滯后(missingdoseresponse)整體反射效應(yīng)：濃度變化速率依賴性〔rateofdelivery)降壓速率而不是幅度決定反射效應(yīng)PRAISE研究

ProspectiveRandomizedAmlodipineSurvivalEvaluation

前瞻性、隨機(jī)、氨氯地平存活評(píng)估

評(píng)價(jià)苯磺酸氨氯地平長期治療對(duì)重度慢性充血性心力衰竭患者發(fā)病率和死亡率的影響PackerM.Etal,NEnglJMed,1996,335:1107-14PRAISE研究PackerM.Etal,NEnglJMed,1996,335:1107-14入選標(biāo)準(zhǔn)重度慢性充血性心力衰竭患者心功能按NYHA分級(jí)為IIIB-IV級(jí)左室射血分?jǐn)?shù)＜30%接受地高辛、利尿劑和ACEI根底治療試驗(yàn)終點(diǎn)：主要終點(diǎn)為任何原因?qū)е碌乃劳雠c需住院治療的心血管事件的總和次要終點(diǎn)是任何原因?qū)е碌乃劳鯬RAISE試驗(yàn)結(jié)果結(jié)論：本試驗(yàn)證實(shí)了苯磺酸氨氯地平對(duì)合并晚期左室功能不全的心絞痛或高血壓病人是平安的研究結(jié)果顯示，苯磺酸氨氯地平可平安地用于嚴(yán)重心衰患者PRAISEⅡ研究入選1652例非缺血性心肌病心衰患者與撫慰劑相比，氨氯地平治療48個(gè)月后患者死亡率增加9%至今PRAISEⅡ研究結(jié)果至今尚未發(fā)表第2次前瞻性隨機(jī)氨氯地平生存評(píng)價(jià)試驗(yàn)Vasodilator-HeartFailureTrial

V-HeFTIII

試驗(yàn)(Circulation.1997;96:856-863.)

?1997AmericanHeartAssociation,Inc.EffectoftheCalciumAntagonistFelodipineasSupplementaryVasodilatorTherapyinPatientsWithChronicHeartFailureTreatedWithEnalapril

評(píng)估在血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑依那普利根底上加用血管擴(kuò)張藥物－鈣離子拮抗劑非洛地平對(duì)心臟功能的影響試驗(yàn)設(shè)計(jì)目的:評(píng)估在血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑依那普利根底上加用血管擴(kuò)張藥物－鈣離子拮抗劑非洛地平對(duì)心臟功能的影響研究設(shè)計(jì):隨機(jī)、雙盲、撫慰劑對(duì)照隨訪:達(dá)42個(gè)月，平均18個(gè)月入選患者：450例充血性心力衰竭的患者，NYHA心功能II-III級(jí)治療方案：地高辛、利尿劑、依那普利根底上加用非洛地平，5mg，每天兩次，或撫慰劑

結(jié)果Changesfrombaselineinsupinecuffsystolicanddiastolicbloodpressuresinthetwotreatmentgroups.P<.05;*P<.01;**P<.001.血壓Changesfrombaselineinheartrateinthetwotreatmentgroups.*P<.05.心率運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)Changesintreadmillexercisetimeinthetwotreatmentgroups.Nodifferencewasobservedforthefirst15months,butthereafteratrendforbetterpreservationofexercisetoleranceappearsinthefelodipinegroup.左心室EF值FelodipinePlaceboPvalue3M2.1±7.0(n=204）-0.1±6.0(n=200)0.00112M0.6±8.6(n=116)-0.6±8.6(n=115)0.3RadionuclideEFwasmeasuredatbaselineandat3and12monthsafterrandomization.EFwassignificantlyincreasedinthefelodipineERgroupat3months(n=204;2.1±7.0%[mean±SD])comparedwiththeplacebogroup(n=200;-0.1±6.0%;P=.001).Thisdifferencedidnotpersistat12months.PNE、ANPChangesinplasmaconcentrationofPNE(A)andANP(B).PNEincreasessimilarlyandprogressivelyinbothtreatmentarms.ANPissignificantlysuppressedat3monthsinthefelodipinegroupandat12monthsbylogtransformationofthedata,butthereafterANPrisessimilarlytothatintheplacebogroup.P<.05(rawdataorlogtransformation);P<.05onlyonlogtransformation.生活質(zhì)量評(píng)定ChangeinqualityoflifeasmeasuredbytheMinnesotaLivingWithHeartFailurequestionnaire.Changescoreshavebeenreversedsothatadeclineindicatesworseningofqualityoflife.Valuesaresimilarforthefirstyear,butthereafteratrendforlessrapiddeclineappearsinthefelodipinegroup.終點(diǎn)事件Duringthefollow-upperiod,60patientsdied:31(13.8%)in

thefelodipinearmand29(12.8%)intheplaceboarm.Mortalitywasthereforesimilarinthetwotreatmentgroups,

butthestudywasnotpoweredtotestforadifference.The

riskratioforfelodipineversusplacebomortalitywas1.084,

witha95%confidenceintervalof0.653to1.799.Mortalityalso

wassimilarinthetwotreatmentarmsindifferentNYHAclassification

groups研究結(jié)果治療第3個(gè)月時(shí)，非洛地平明顯降低舒張壓和收縮壓增加左室射血分?jǐn)?shù)(與撫慰劑組相比，p=0.001)降低血漿心房利鈉肽水平在長期隨訪過程中，左室射血分?jǐn)?shù)增加和心房利鈉肽水平的良性改變不再繼續(xù)，但非洛地平預(yù)防運(yùn)動(dòng)耐受性和生活質(zhì)量的惡化非洛地平與撫慰劑組的死亡率和住院率根本相似

長效CCB治療有病癥的心絞痛患者隨機(jī)雙盲對(duì)照的國際多中心臨床試驗(yàn)Poole-WilsonPA,etal.Lancet2004-08-31.結(jié)果*差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性*致殘性卒中心衰頑固性心絞痛冠脈造影CABGPTCA變化百分比(%)-30-25-20-15-10-50-14-21%-