FibroScan-在慢性肝病評估中的臨床價值

FibroScan?在慢性肝病評估中的臨床價值云南省第三人民醫(yī)院消化內(nèi)科鄭盛主治醫(yī)師Fibrosis

肝纖維化肝纖維化？肝纖維化(hepaticfibrosis)是指肝細(xì)胞發(fā)生壞死及炎癥刺激，肝臟中膠原蛋白等細(xì)胞外基質(zhì)(extracellularmatrix,ECM)增生與降解失去平衡，導(dǎo)致肝臟內(nèi)纖維結(jié)締組織異常沉積的病理過程,輕者稱為纖維化(fibrosis);重者進(jìn)而合并肝小葉結(jié)構(gòu)改建，假小葉及再生結(jié)節(jié)形成，稱為肝硬化(cirrhosis)。

許多慢性肝病肝臟疾病均可引起肝纖維化病毒性肝炎：慢性乙型、丙型、丁型病毒性肝炎酒精中毒：酒精性肝病膽汁淤積：原發(fā)性膽汁性肝硬化循環(huán)障礙：慢性充血性心力衰竭、肝靜脈或下腔靜脈阻塞代謝障礙：如肝豆?fàn)詈俗冃浴⒀I養(yǎng)障礙：免疫紊亂：自身免疫性肝炎藥物原因：維生素A攝取過量原因不明：非酒精性脂肪性肝病,非酒精性脂肪性肝炎肝纖維化的病因常見肝纖維化分期評分KnodellIshakScheuerMETAVIR國內(nèi)S20000無纖維化無纖維化無纖維化無纖維化無纖維化1匯管區(qū)擴(kuò)大有些PF±短纖維間隔匯管區(qū)擴(kuò)大PF無纖維隔匯管區(qū)纖維化擴(kuò)大限局竇周及小葉內(nèi)纖維化2多數(shù)PF±短纖維間隔PF,纖維間隔形成PF,少量間隔PF,少量間隔匯管區(qū)周圍纖維化纖維間隔形成小葉結(jié)構(gòu)保留3橋接纖維化P-P/P-C多數(shù)PF,偶有P-P纖維隔伴小葉結(jié)構(gòu)紊亂間隔纖維化纖維間隔伴小葉結(jié)構(gòu)紊亂無肝硬化4肝硬化PF伴明顯P-P和P-C可能或肯定肝硬化肝硬化早期肝硬化5明顯P-P/P-C,偶有結(jié)節(jié)6可能或肯定肝硬化注:PF為匯管區(qū)纖維化;P-P匯管-匯管橋接纖維化;P-C為匯管-中央橋接纖維化F1F2F3F4METAVIR纖維化評分LiverHistologyMETAVIRActivity組織學(xué)活性評分LiverHistologyAssessnecrosisandinflammation

評估壞死和炎癥METAVIRactivityscoringsystem組織學(xué)活性評分系統(tǒng)A0:none無A1:mild輕度A2:moderate中度A3:severe重度肝纖維化的診斷方法優(yōu)勢劣勢肝活檢“金標(biāo)準(zhǔn)”明確診斷、衡量炎癥活動度、纖維化程度的重要依據(jù)創(chuàng)傷性、有并發(fā)癥、不易為患者所接受，不能重復(fù)進(jìn)行，通常肝穿取材只占肝臟的1/50000，瞬時彈性成像FIBROSCAN無創(chuàng)、無痛、快速、重復(fù)性好，不受操作者影響，取材面積是肝穿的100倍，還可定量檢測脂肪肝

血清學(xué)（肝纖四項）單項血清學(xué)的敏感性和特異性均差，測定方法復(fù)雜FIBROTEST對顯著肝纖維化診斷價值明顯優(yōu)于傳統(tǒng)血清指標(biāo)對于輕微肝纖維化陰性預(yù)測率低B超、CT、MRI對于占位性病變診斷明確B超依賴于操作者的水平，且無法明確纖維化的程度，對早期的纖維化不明敏感

瞬時彈性成像技術(shù)（

FibroScan?）臨床硬度值影響因素ClinicalfactorssignificantlyassociatedwithstiffnessmeasuredbyVCTE[1]:[1]Muelleretal.HepaticMedicine:evidence&research2010TechnologyMainclinicalapplicationsLiverStiffness(LSM)andCAP?measurementsmeasuredbyFibroScan?VCTE大多數(shù)肝硬化及HCC患者都是由HBV/HCV感染發(fā)展而來78%的肝硬化與HBV(57%)或HCV(21%)感染有關(guān)；83%的HCC與HBV(65%)或HCV(18%)感染有關(guān)；最新數(shù)據(jù)也證實，50%-80%的HCC病例由HBV感染發(fā)展而來(Venook等,2010)。57%65%50-80%21%18%10%-25%020406080肝硬化患者HCC患者HCC患者HBV/HCV感染導(dǎo)致肝硬化或HCC的患者比例

(%)HBV感染HCV感染3.JosephF.Perzetal.JournalofHepatology2006,45:529-538;4.ALANP.VENOOK,etal.TheOncologist2010;15(suppl4):5–13.Perzetal,2006Venooketal,201078%的肝硬化患者與HBV/HCV感染有關(guān)83%的HCC患者與HBV/HCV感染有關(guān)Perz等,2006（西太平洋地區(qū)N=1562,中國占84%）慢性乙型肝炎肝臟硬度測量和肝活檢診斷結(jié)果對照“FibroScan?在HBV患者中有很好的準(zhǔn)確性[1.3.4]肝臟硬度值也有可能被炎癥影響，在結(jié)果中也需要考慮到ALT水平.FibroScan?可能

對于HBV病毒攜帶者的隨訪中需要做肝活檢的患者是一個更好的選擇[1]Marcellinetal.LivInternational2009.[2]Chanetal.Journalofviralhepatitis.[3]Cardosoetal.LivInternational2011.[4].Verveeretal.LivInternational2011.[5]Zhuetal.DigDsSci2011.[6]Chonetal.PlosOne2012RefCohortAUROCforF≥2CutoffF2(kPa)AUROCforF4CutoffF4(kPa)[1]2020.817.20.9311[2]161--0.9313.4[3]2020.87-0.94-[4]1250.85-0.9013[5]1750.957.90.9813.8[6]2772(Metaanalysis)0.86-0.93-*AreaunderROCcurve.F2:Significantfibrosis.F4:Cirrhosis12CHB患者長期管理

與疾病基線狀態(tài)的評估1.中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會、感染病學(xué)分會.慢性乙肝防治指南（2010年版）.中華肝臟病雜志2011;5:13-2415.AASLDChronicHepatitisB:Update2009.Hepatology2009;50:1-36FibroScan可用來評估慢乙肝患者是否需要抗病毒治療1.中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會、感染病學(xué)分會.慢性乙肝防治指南（2015年版）.中華肝臟病雜志2015;5:13-24

20.JohannesWiegand,etal.Seminarsinliverdisease.2010;30(4):361-77HBeAg陽性者，HBVDNA≥20000IU/mL；HBeAg陰性者，HBVDNA≥2000IU/mLALT≥2×ULN如用干擾素（IFN）治療，ALT應(yīng)≤10×ULN，總膽紅素應(yīng)<2×ULN

存在明顯肝臟炎癥≥G2或纖維化，尤其是纖維化≥S2者（A1）對ALT超過ULN（但<2×ULN）或?qū)LT持續(xù)正常（每3月檢查一次），伴有肝硬化或HCC家族史年齡＞30歲；建議進(jìn)行肝活檢或無創(chuàng)性檢查，明確肝纖維化情況后予以抗病毒治療（B2）存在肝硬化動態(tài)觀察發(fā)現(xiàn)有疾病進(jìn)展的證據(jù)（如脾臟進(jìn)行性增大）者，考慮治療我國2015指南推薦治療人群考慮治療人群FibroScan能準(zhǔn)確評估慢乙肝患者抗病毒治療的效果韓國一項回顧性研究N=83,HBV患者兩次LSM中位間隔時間：411.5±149.5天初始LSM：16.15±12.41kPa隨訪LSM：11.26±7.36kPa(P<0.001)慢乙肝患者抗病毒治療過程中，44.6%患者LSM值得到改善FibroScan對于慢乙肝患者預(yù)后是非常有用的臨床評估工具在大量慢乙肝人群中，長期抗病毒治療能改善肝纖維化KimJKetal.JKMS2014.29.4.570

慢性丙肝患者肝纖維化評估

FibroScanvsLiverBiopsyHCV患者肝硬度檢測（LSM）與肝活檢的一項對照研究前瞻性研究納入病人數(shù)n=639，排除不可靠的肝臟樣本數(shù)86例，排除不可靠的肝臟測量值59例，最后納入統(tǒng)計樣本數(shù)n=494性別：男性319人,女性175人年齡：49±12yearsBMI:24.7±3.9kg/m2活檢長度：20.6±8.2mm[1]Zioletal.,Hepatology2005,[2]Shaheenetal.,AmJournalofGastroenterology2007,[3]Lupsoretal.JournGastrandLiverDisease2013,[4]Afdhaletal.CGH2015Meta分析：

慢性丙肝肝臟硬度測量和肝活檢診斷結(jié)果對照:FibroScan在對丙肝患者的肝纖維化評估中和肝活檢具有相似的準(zhǔn)確性*AreaunderROCcurve.F2:Significantfibrosis.F4:CirrhosisLiverstiffnessvalueforeachfibrosisstage[1]REFNAUROC*forF≥2OptimalCutoffF2(kPa)Se(%)Sp(%)AUROC*forF4OptimalCut-offF4(kPa)Se(%)Sp(%)[1]2510.798.856840.9714.68696[2](metaanalysis)5460.82---0.95---[3]12020.897.480840.9713.29493[4]1880.898.482790.9212.88486[1]Zioletal..Hepatology2005.[2]Shaheenetal..AmJournalofGastroenterology2007.[3]Lupsoretal.JournGastrandLiverDisease2013.[4]Afdhaletal.CGH201517抗病毒治療的隨訪評估在HBV和HCV患者中，獲得持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答的，肝臟硬度值較基線水平有顯著降低[1.2.3]“在抗病毒治療領(lǐng)域用FibroScan?評估基線處和抗病毒治療6個月后隨訪時的肝臟彈性硬度值的臨床價值已獲得全球公認(rèn)。為預(yù)后和進(jìn)一步的隨訪建立了基礎(chǔ)[1][1]Hézodeetal.APT2011.[2]Vergnioletal.JournalofViralhepatitis2009.[3]Ogawaetal.HepatologyResearch2011抗病毒治療開始治療終止治療Endoftreatment基線LSM+BiopsyLSM+Biopsy18HCV患者抗病毒治療后的肝臟硬度值評估價值盡管對丙肝患者抗病毒治療

可以成功清除HCV，肝臟相關(guān)事件(LRE)的發(fā)生仍不能完全避免，主要是因為晚期的纖維化和殘存肝硬化.”[1]LSM在持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答預(yù)后評估的價值獲得持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答患者LSM≥7.0kPa,AFP≥6ng/mL，

年齡≥65歲分別有9倍,11倍

和8倍肝臟相關(guān)事件發(fā)生風(fēng)險[1]Leeetal.GutLiver2015CumulativeincidencerateofLREbasedonLSMatSVR[1](n=190)對

肝臟相關(guān)事件的監(jiān)測,即使是完成了病毒清除后仍需要根據(jù)持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答患者肝臟硬度值來完善.19

2015中國慢乙肝指南

對肝纖維化非侵襲性診斷建議

2015年中國慢性乙肝防治指南

瞬時彈性成像（transientelastography，TE）無創(chuàng)傷性檢查操作簡便可重復(fù)性好能夠比較準(zhǔn)確地識別出輕度肝纖維化和進(jìn)展性肝纖維化或早期肝硬化

[1]中國慢性乙型肝炎防治指南2015

2015中國慢乙肝指南

對肝纖維化非侵襲性臨床應(yīng)用建議膽紅素正常沒有經(jīng)歷過抗病毒治療者：

LSM≥17.5kPa診斷肝硬化LSM≥12.4kPa（ALT<2×ULN時為10.6kPa）可診斷進(jìn)展性肝纖維化

LSM<10.6kPa可排除肝硬化可能LSM≥9.4kPa可診斷顯著肝纖維化

LSM<7.4kPa可排除進(jìn)展性肝纖維化

7.4kPa≤LSM<9.4kPa可以考慮肝穿活組織檢查

2015中國慢乙肝指南

對肝纖維化非侵襲性臨床應(yīng)用建議

LSM≥12kPa診斷肝硬化LSM≥9.0kPa診斷進(jìn)展性肝纖維化

LSM<9.0kPa排除肝硬化

LSM≥9.4kPa可診斷顯著纖維化

LSM<6.0kPa可排除進(jìn)展性肝纖維化轉(zhuǎn)氨酶及膽紅素均正常：

6.0kPa≤LSM<9.0kPa可以考慮肝穿活組織檢查22Footer2016WHO乙肝、丙肝檢測指南推薦對于乙肝、丙肝治療效果評估，指南作了如下推薦：根據(jù)臨床標(biāo)準(zhǔn)和/或非侵入性檢查判斷有無肝硬化，APRI評分>2或根據(jù)FibroScan瞬時彈性成像技術(shù)對肝臟疾病分期評估

對于慢乙肝感染和治療結(jié)果監(jiān)測方面，指南推薦如下：至少每年一次非侵入性監(jiān)測（APRI評分或FibroScan瞬時彈性成像技術(shù)），以評估基線時無肝硬化的患者是否出現(xiàn)肝硬化對于慢乙肝疾病進(jìn)展的監(jiān)測：每12個月，除了治療過程中每次隨訪監(jiān)測，ALT,HBVDNA和HBeAg，還需應(yīng)用臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)和成人APRI或FibroScan瞬時彈性成像技術(shù)監(jiān)測肝臟疾病的分期，國際指南推薦2016APASL:“TE是一項已證實的技術(shù)，被推薦用于對顯著性肝纖維化和肝硬化的初始評估”（A1）

“TE能幫助預(yù)測肝硬化并發(fā)癥及其預(yù)后”（A2）2016EASL:血液標(biāo)志物和纖維化