醫(yī)學(xué)遺傳學(xué) 群體遺傳學(xué)-32

醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)

群體遺傳學(xué)ImportantPointsPopulationsandGenePoolsCalculatingAlleleFrequenciesTheHardy-WeinbergLawUsingtheHardy-WeinbergLawFactorsThatAlterAlleleFrequenciesinPopulations群體：指一個(gè)物種生活在某一地區(qū)內(nèi)、能相互交配的個(gè)體群，可利用孟德?tīng)栆?guī)律分析其傳遞規(guī)律，稱(chēng)為孟德?tīng)柺饺后w(Mendelianpopulation)?；驇?kù)：一個(gè)群體所具有的全部遺傳信息稱(chēng)為基因庫(kù)(genepool)。Population：Alocalgroupofindividualsbelongingtothesamespecies,whichareactuallyorpotentiallyinterbreedingGenepool：ThetotalofallallelespossessedbyreproductivemembersofapopulationSpecies：AgroupofpopulatinwhoseindividualshavetheabilitytobreedandproducefertileoffspringDifferentspeciesdonotexchangegenesbyinterbreedingDifferentspeciesthatinterbreedofternproducesterileorlessviableoffspringe.g.Mule醫(yī)學(xué)群體遺傳學(xué)：研究遺傳病的發(fā)病頻率、遺傳方式、致病基因頻率及其變化的規(guī)律，以了解疾病在群體中的發(fā)生和分布的規(guī)律，為預(yù)防、監(jiān)測(cè)和治療遺傳病提供重要的信息和措施。也稱(chēng)遺傳流行病學(xué)（geneticepidemiology）群體遺傳學(xué):研究群體的遺傳組成和遺傳變化規(guī)律的科學(xué)。即運(yùn)用數(shù)學(xué)和統(tǒng)計(jì)學(xué)方法，研究群體中基因的分布,基因頻率和基因型頻率的維持和變化的科學(xué)研究手段研究對(duì)象細(xì)胞遺傳學(xué)核型分析、FISH等染色體數(shù)目和結(jié)構(gòu)異常的類(lèi)型、發(fā)生率及與疾病的關(guān)系。群體遺傳學(xué)應(yīng)用數(shù)學(xué)的思維和方法群體的基因頻率、基因型頻率及其和某些因素的關(guān)系。第一節(jié)基因頻率和基因型頻率基因頻率(genefrequency):群體中某一基因在其所有等位基因數(shù)量中所占的比例

A%=-------=pp+q=?基因型頻率(genotypefrequency):群體中某一基因型個(gè)體占群體總個(gè)體數(shù)的比例

AA%=------------

AA+a

AAAA+Aa+aa1對(duì)于共顯性和不完全顯性性狀有一對(duì)等位基因A和a基因A的頻率為p基因a的頻率為qp＋q＝1

D＋H＋R＝1

基因型AA的頻率為D基因型Aa的頻率為H基因型aa的頻率為Rp＝D＋1/2Hq＝R＋1/2H在837人的人群中M血型基因型為MM223人占26.7%N血型基因型為NN129人占15.4%MN血型基因型為MN485人占57.9%基因頻率p=M=MM+MN/2=0.56q=N=NN+MN/2=0.44MN血型（共顯性）:

基因型頻率→基因頻率（1）基因型頻率→基因頻率設(shè)M的基因頻率為p，N的基因頻率為q，則

p=MM+1/2MNq=NN+1/2MNp+q=1（2）基因頻率→基因型頻率

MM=p2NN=q2MN=2pqp+q=1→（p+q）2=1→p2+2pq+q2=1↓↓↓MMMNNN第二節(jié)群體的遺傳平衡定律一、Hardy-Weinberg定律遺傳平衡定律(lawofgeneticequilibrium)DH.HardyW.Weinberg一個(gè)隨機(jī)婚配的大群體中，如果沒(méi)有突變發(fā)生，沒(méi)有自然選擇影響，也沒(méi)有個(gè)體大規(guī)模的遷移，則群體中各種基因型頻率和基因頻率世代保持不變，處于遺傳平衡狀態(tài)。內(nèi)容：①群體要足夠大，不會(huì)由于任何基因型傳遞而產(chǎn)生頻率的隨意或太大的波動(dòng)；維持群體的遺傳平衡所需要的條件：⑤沒(méi)有個(gè)體的大規(guī)模遷移,不會(huì)因遷移而產(chǎn)生群體結(jié)構(gòu)的變化。④沒(méi)有突變發(fā)生;或者說(shuō)有恒定的突變率，即由新突變來(lái)替代因死亡而丟失的突變等位基因；③沒(méi)有自然選擇，所有的基因型(在一個(gè)座位上)都同等存在；②必須是隨機(jī)交配而不帶選擇交配；IdealpopulationofHardy-WeinbergIndividualsofallgenotypeshaveequalratesofsurvivalandequalreproductivesuccess;thatisnoselection.Nonewallelesarecreatedorconvertedfromonealleleintoanotherbymutation.Individualsdonotmigrateintooroutorthepopulation.Thepopulationisinfinitelylarge,whichinpracticaltermsmeansthatthepopulationislargeenoughthatsamplingerrorsandotherrandomeffectsarenegligible.Individualsinthepopulationmaterandomly.假設(shè)：一對(duì)等位基因A和a，基因A頻率為p，a頻率為q；則基因型頻率必須符合二項(xiàng)式：

(p+q)2=p2+2pq+q2=1

基因型AA的頻率基因型aa的頻率基因型Aa的頻率如何判斷一個(gè)群體是否達(dá)到遺傳平衡？例.某群體有1000人,其中AA有600,aa有200人,Aa有200人基因型個(gè)體數(shù)基因型頻率基因頻率A／A6000.6A為pp=0.6+0.2/2=0.7A／a2000.2a為qq=0.2+0.2/2=0.3a／a2000.2總計(jì)10001.0p+q=0.7+0.3=1根據(jù)基因頻率再計(jì)算基因型頻率，得：AA=P2=0.72=0.49

Aa=2pq=2×0.7×0.3=0.42aa=q2=0.32=0.09實(shí)際觀察值為：AA=0.6、Aa=0.2、aa=0.2結(jié)論：該群體未達(dá)到遺傳平衡。通過(guò)一次隨機(jī)婚配，下一代即能達(dá)到遺傳平衡狀態(tài)，Why？精子卵子A(0.70)a(0.30)A(0.70)AA(0.49)Aa(0.21)a(0.30)Aa(0.21)aa(0.09)在隨機(jī)婚配的情況下，基因的頻率是不會(huì)變的，但基因型的頻率，或者說(shuō)基因型AA、Aa、aa的比例會(huì)發(fā)生改變，從而達(dá)到遺傳平衡。遺傳不平衡的群體如何達(dá)到遺傳平衡狀態(tài)？3、X連鎖基因，因男性是半合子，基因頻率=基因型頻率=表型頻率；女性中的基因頻率及基因型頻率分布則與常染色體遺傳相同，而且女性純合子的頻率=相應(yīng)男性表型頻率的平方。例3人類(lèi)大多數(shù)群體均處于遺傳平衡狀態(tài)，因此，運(yùn)用遺傳平衡定律，可以：1、隱性純合基因型頻率推算各等位基因頻率；例12、由復(fù)等位基因的表型（或基因型）頻率推算出基因頻率，如共顯性ABO血型；例2例1、調(diào)查一群體白化?。ˋR）的發(fā)病率(q2)為1/10,000，基因A和a及攜帶者Aa的頻率是多少？根據(jù)遺傳平衡定律：(p+q)2=p2+2pq+q2=1患者aa基因型頻率：q2=1/10000致病基因a的頻率：q=√1/10000=0.01正常基因A的頻率：p=1-q=0.99，那么攜帶者Aa的頻率：2pq=2×0.99×0.01≈0.02(1/50)

對(duì)于一種罕見(jiàn)的AR遺傳病致病基因頻率q很低，正?；蝾l率p≈1：雜合攜帶者頻率=2pq=2q即雜合攜帶者頻率約為致病基因頻率的2倍。雜合攜帶者2pq2純合患者q2q

提示:致病基因頻率q越低，致病基因在群體中主要以雜合攜帶者形式存在.==設(shè)IA、IB、i的基因頻率分別為p、q、r基因i的頻率：r=√0.4668=0.683基因IA的頻率：p=1-(q+r)=1-√(q+r)2=1-√q2+2qr+r2=1-√B+O=1-√0.0856+0.4668=0.257同理,基因IB的頻率：q=1-√A+O=1-√0.4172+0.4668=0.060或,q=1-p-r=1-0.257-0.683=0.060例2、調(diào)查190,177人的群體ABO血型的分布，其中A型為41.72%，B型是8.56%，O型為46.68%，AB型為3.04%，計(jì)算IA、IB、i的基因頻率?表型基因型基因型頻率A型IAIA；IAip2+2pr0.4172B型IBIB；IBiq2+2qr0.0856AB型IAIB2pq0.0304O型iir20.4668根據(jù)遺傳平衡定律：(p+q+r)2=p2+q2+r2+2pq+2qr+2pr=1例3、紅綠色盲（XR）男性的發(fā)病率為7%，問(wèn)女性攜帶者的頻率和發(fā)病者的頻率是多少?性別基因型表現(xiàn)型基因型頻率發(fā)生率男XAY正常p1-q=1-0.07=0.93XaY色盲q0.07女XAXA正常p2(純合)(0.93)2=0.8649XAXa攜帶者2pq(雜合)2×0.93×0.07=0.1302XaXa色盲q2(0.07)2=0.0049對(duì)于罕見(jiàn)的XR遺傳病

男性患者=q，女性患者=q2

男性患者1

女性患者q提示：疾病越罕見(jiàn)，q越低，女性患者越罕見(jiàn)。=對(duì)于罕見(jiàn)的XD遺傳病致病基因頻率p很低，正?；蝾l率q≈1

男性患者=p，女性患者=p2+2pq≈2p男性患者女性患者=1/2（一）、突變（二）、選擇（三）、遺傳漂變（四）、遷移二、影響群體遺傳平衡的因素（一）、突變突變率(mutationrate)：每代每個(gè)配子中每個(gè)基因座的突變數(shù)量自然突變：由自然環(huán)境因素引起的突變?nèi)?1-q)u>qv，則基因a增加，遺傳平衡打破；若(1-q)u<qv，則基因A增加，遺傳平衡打破；若(1-q)u=qv，則基因頻率不變，維持遺傳平衡。舉例：一對(duì)等位基因A（顯性,p）和a（隱性,q），

由A突變?yōu)閍的過(guò)程，稱(chēng)正向突變；設(shè)突變率為u，則A→a：pu/代or(1-q)u/代由a突變?yōu)锳的過(guò)程，稱(chēng)回復(fù)突變；設(shè)突變率為v，則a→A：qv/代or(1-p)v/代在遺傳平衡時(shí)，即：(1-q)u=qv

u-qu=qvu=qu+qvu=q(u+v)

q=u/(v+u)

or(1-p)v=pu?p=v/(v+u)結(jié)論：若群體達(dá)到遺傳平衡，而突變不會(huì)被選擇(中性突變，PTC)，則基因頻率完全取決于等位基因突變率u和v。但這種理想狀態(tài)很難存在，因?yàn)橥蛔兺泻?，從而被選擇而淘汰?；蛲蛔兟剩?0-6）常染色體顯性多發(fā)性神經(jīng)纖維瘤100軟骨發(fā)育不全癥43視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤6-18家族性結(jié)腸息肉13Huntington舞蹈癥5Marfan綜合征24-26常染色體隱性白化病28-70苯丙酮尿癥25-50小頭癥49X連鎖隱性Duchenne型肌營(yíng)養(yǎng)不良癥43-60血友病20-32幾種遺傳病的基因突變率適合度(fitness,f):指?jìng)€(gè)體在一定環(huán)境條件下,生存并傳遞其基因于下代的能力。即:生存和生育率聯(lián)合效應(yīng)的最后結(jié)果。（二）、選擇選擇(selection):指自然選擇。選擇對(duì)遺傳平衡的作用是增加或減少個(gè)體的適合度正選擇：增加f；負(fù)選擇：減少f。選擇系數(shù)(selectivecoefficient,S):在選擇作用下降低了的適合度,即：S=1-f適合度衡量的標(biāo)準(zhǔn)：相對(duì)生育率(即適合度f(wàn))通常將正常人定為f=1(100%)患遺傳病導(dǎo)致不育或早亡，f<1,orf=0以正常人的生育率為1，則：患者的相對(duì)生育率(f)=(27/108)/(528/457)=0.2表明:患者的適合度降低了,比正常人降低了0.8即：選擇系數(shù)S=1-f=1-0.2=

0.8舉例：丹麥對(duì)軟骨發(fā)育不全患者的調(diào)查，在108例患者中，共生育了27個(gè)兒女，而他們的正常同胞475人中共生育了582個(gè)子女，求軟骨發(fā)育不全患者的適合度。說(shuō)明：軟骨發(fā)育不全患者的基因僅20%傳給下一代，而80%的基因被選擇而所淘汰。遺傳病適合度黑矇性白癡0視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤0軟骨發(fā)育不全0.2甲型血友病0.29多發(fā)性神經(jīng)纖維瘤男0.41女0.75遺傳性舞蹈病男0.82女1.25鐮狀細(xì)胞貧血癥0鐮狀細(xì)胞性狀瘧疾區(qū)1.26幾種遺傳病患者的適合度1.選擇對(duì)顯性基因的作用設(shè)：p為基因A的頻率，s為選擇系數(shù)，v為突變率,由于選擇，每一代基因頻率的改變?yōu)镾p當(dāng)遺傳平衡時(shí)，v=Sp(即要達(dá)到遺傳平衡，被淘汰的部分將由突變率來(lái)補(bǔ)償)被選擇的主要為雜合子(H)，其頻率為2pq，∵p值很小，q≈1?H=2pq≈2porp=H/2∴v=Sp=S×H/2（顯性基因的突變率）

若選擇對(duì)顯性基因不利，雜合子和純合子都會(huì)被淘汰，故選擇對(duì)顯性基因作用較明顯。丹麥哥本哈根市，調(diào)查醫(yī)院出生的94,075名兒童，患軟骨發(fā)育不全侏儒癥的有10人，其發(fā)病率為10／94,075=0.0001063。又已知該病適合度為0.20，則其選擇系數(shù)s為0.80。計(jì)算顯性致病基因突變率：v=s×H/2=0.80×0.0001063×0.5=42.5×10-6／代

舉例：1、常染色體顯性遺傳病危害越大,受選擇越顯著(S大),大多數(shù)病例來(lái)源于突變。如:軟骨發(fā)育不全癥,80%為新生突變。結(jié)論：2、對(duì)于延遲顯性遺傳病，一般在生育子女后才發(fā)病而被選擇，則大部分病例由上代傳遞而來(lái)，極少有突變病例。如：Huntington舞蹈病。隱性致病基因，只有純合時(shí)才發(fā)病，才會(huì)被選擇。隱性基因大都存在于雜合子中，選擇對(duì)他們不起作用。因此，選擇對(duì)隱性基因頻率的降低很慢。2.選擇對(duì)隱性基因的作用結(jié)論：隱性基因頻率在人群中基本恒定，這可能是基因A突變?yōu)榛騛,以補(bǔ)償因選擇而被淘汰的aa，即在一個(gè)遺傳平衡群體中，被淘汰的部分將由突變率（u）來(lái)補(bǔ)償。aa的頻率為q2，選擇系數(shù)為S，每一代有Sq2個(gè)基因被淘汰。在遺傳平衡的群體中，被淘汰的基因由突變率u補(bǔ)償，u=Sq2

例：苯丙酮尿癥(PKU)在我國(guó)人群中的發(fā)病率為1／16,500(0.00006)，其適合度f(wàn)為0.15,S=0.85,故:u=sq2=0.85×0.00006=0.000051=51×10-6/代此突變率相當(dāng)高，因?yàn)镻KU的適合度過(guò)低。X連鎖致病隱性基因在男性（半合子）被選擇女性攜帶者不受選擇群體而言，2/3的X染色體存在于女性，1/3的X染色體存在于男性，故僅1/3受到選擇。即每代中因選擇而被淘汰的致病基因?yàn)?/3Sq，被淘汰部分由突變率（u）來(lái)補(bǔ)償，故u=1/3Sq3.選擇對(duì)X連鎖隱性基因的作用例：甲型血友病男性發(fā)病率為0.00008，適合度f(wàn)為0.25，則S=0.75，代入上式：u=1/3×0.75×0.00008=0.00002=20×10-6／代該突變率也是較高的。選擇壓力降低，如治療水平提高，適合度增高。選擇壓力的改變對(duì)群體遺傳結(jié)構(gòu)的影響選擇壓力增強(qiáng)，如禁止生育，適合度降低結(jié)果：相應(yīng)的等位基因的頻率也發(fā)生改變。AD?。喝艚股?則雜合子適合度為0,S=1,則致病基因A的頻率p經(jīng)一代即降為0,下一代由突變來(lái)維持,故A的頻率迅速降低。AR?。杭词菇股?純合子aa適合度為0,S=1,但雜合子不受選擇,a的頻率下降仍很慢。設(shè)隱性基因的初始頻率為q0，選擇系數(shù)S=1，需要多少代(N)基因頻率降低到qn？公式

N=1/qn-1/q0計(jì)算：AR致病基因頻率降低所需的世代數(shù)白化病，其致病基因a在群體中的頻率為0.01，在選擇壓力增強(qiáng)時(shí)，使該病患者(aa)不能生育，需經(jīng)過(guò)多少世代才能使其基因頻率降低為0.005？q=1/100，n=1/qn-1/q=1/(1/200)-1/(1/100)=100代。如果每世代以25年計(jì)算，則要經(jīng)過(guò)2500年才能使基因頻率降低一半。因此，選擇壓力的改變對(duì)隱性基因頻率的變化是很緩慢的。

（三）、遺傳漂變小群體行成可能原因：1由于政治、宗教或地理原因從一個(gè)大群體中分離出來(lái)2由于某種因素使小群體中某些隱性突變基因攜帶者，在逐代傳遞中該基因的頻率高于原來(lái)的整個(gè)群體3某等位基因不可傳遞而消失，僅有另一等位基因，這種現(xiàn)象稱(chēng)為建立者效應(yīng)（foundereffect）遺傳漂變(geneticdrift)：在一個(gè)小的隔離群體中，由于偶然事件而造成基因頻率隨機(jī)波動(dòng)的現(xiàn)象例如，太平洋的東卡羅林群島中的Pingelap島18世紀(jì)末，臺(tái)風(fēng)，30人→1600人，其中5%的人全