醫(yī)學遺傳學 群體遺傳學-32

醫(yī)學遺傳學

群體遺傳學ImportantPointsPopulationsandGenePoolsCalculatingAlleleFrequenciesTheHardy-WeinbergLawUsingtheHardy-WeinbergLawFactorsThatAlterAlleleFrequenciesinPopulations群體：指一個物種生活在某一地區(qū)內(nèi)、能相互交配的個體群，可利用孟德爾規(guī)律分析其傳遞規(guī)律，稱為孟德爾式群體(Mendelianpopulation)?；驇欤阂粋€群體所具有的全部遺傳信息稱為基因庫(genepool)。Population：Alocalgroupofindividualsbelongingtothesamespecies,whichareactuallyorpotentiallyinterbreedingGenepool：ThetotalofallallelespossessedbyreproductivemembersofapopulationSpecies：AgroupofpopulatinwhoseindividualshavetheabilitytobreedandproducefertileoffspringDifferentspeciesdonotexchangegenesbyinterbreedingDifferentspeciesthatinterbreedofternproducesterileorlessviableoffspringe.g.Mule醫(yī)學群體遺傳學：研究遺傳病的發(fā)病頻率、遺傳方式、致病基因頻率及其變化的規(guī)律，以了解疾病在群體中的發(fā)生和分布的規(guī)律，為預防、監(jiān)測和治療遺傳病提供重要的信息和措施。也稱遺傳流行病學（geneticepidemiology）群體遺傳學:研究群體的遺傳組成和遺傳變化規(guī)律的科學。即運用數(shù)學和統(tǒng)計學方法，研究群體中基因的分布,基因頻率和基因型頻率的維持和變化的科學研究手段研究對象細胞遺傳學核型分析、FISH等染色體數(shù)目和結(jié)構(gòu)異常的類型、發(fā)生率及與疾病的關(guān)系。群體遺傳學應用數(shù)學的思維和方法群體的基因頻率、基因型頻率及其和某些因素的關(guān)系。第一節(jié)基因頻率和基因型頻率基因頻率(genefrequency):群體中某一基因在其所有等位基因數(shù)量中所占的比例

A%=-------=pp+q=?基因型頻率(genotypefrequency):群體中某一基因型個體占群體總個體數(shù)的比例

AA%=------------

AA+a

AAAA+Aa+aa1對于共顯性和不完全顯性性狀有一對等位基因A和a基因A的頻率為p基因a的頻率為qp＋q＝1

D＋H＋R＝1

基因型AA的頻率為D基因型Aa的頻率為H基因型aa的頻率為Rp＝D＋1/2Hq＝R＋1/2H在837人的人群中M血型基因型為MM223人占26.7%N血型基因型為NN129人占15.4%MN血型基因型為MN485人占57.9%基因頻率p=M=MM+MN/2=0.56q=N=NN+MN/2=0.44MN血型（共顯性）:

基因型頻率→基因頻率（1）基因型頻率→基因頻率設(shè)M的基因頻率為p，N的基因頻率為q，則

p=MM+1/2MNq=NN+1/2MNp+q=1（2）基因頻率→基因型頻率

MM=p2NN=q2MN=2pqp+q=1→（p+q）2=1→p2+2pq+q2=1↓↓↓MMMNNN第二節(jié)群體的遺傳平衡定律一、Hardy-Weinberg定律遺傳平衡定律(lawofgeneticequilibrium)DH.HardyW.Weinberg一個隨機婚配的大群體中，如果沒有突變發(fā)生，沒有自然選擇影響，也沒有個體大規(guī)模的遷移，則群體中各種基因型頻率和基因頻率世代保持不變，處于遺傳平衡狀態(tài)。內(nèi)容：①群體要足夠大，不會由于任何基因型傳遞而產(chǎn)生頻率的隨意或太大的波動；維持群體的遺傳平衡所需要的條件：⑤沒有個體的大規(guī)模遷移,不會因遷移而產(chǎn)生群體結(jié)構(gòu)的變化。④沒有突變發(fā)生;或者說有恒定的突變率，即由新突變來替代因死亡而丟失的突變等位基因；③沒有自然選擇，所有的基因型(在一個座位上)都同等存在；②必須是隨機交配而不帶選擇交配；IdealpopulationofHardy-WeinbergIndividualsofallgenotypeshaveequalratesofsurvivalandequalreproductivesuccess;thatisnoselection.Nonewallelesarecreatedorconvertedfromonealleleintoanotherbymutation.Individualsdonotmigrateintooroutorthepopulation.Thepopulationisinfinitelylarge,whichinpracticaltermsmeansthatthepopulationislargeenoughthatsamplingerrorsandotherrandomeffectsarenegligible.Individualsinthepopulationmaterandomly.假設(shè)：一對等位基因A和a，基因A頻率為p，a頻率為q；則基因型頻率必須符合二項式：

(p+q)2=p2+2pq+q2=1

基因型AA的頻率基因型aa的頻率基因型Aa的頻率如何判斷一個群體是否達到遺傳平衡？例.某群體有1000人,其中AA有600,aa有200人,Aa有200人基因型個體數(shù)基因型頻率基因頻率A／A6000.6A為pp=0.6+0.2/2=0.7A／a2000.2a為qq=0.2+0.2/2=0.3a／a2000.2總計10001.0p+q=0.7+0.3=1根據(jù)基因頻率再計算基因型頻率，得：AA=P2=0.72=0.49

Aa=2pq=2×0.7×0.3=0.42aa=q2=0.32=0.09實際觀察值為：AA=0.6、Aa=0.2、aa=0.2結(jié)論：該群體未達到遺傳平衡。通過一次隨機婚配，下一代即能達到遺傳平衡狀態(tài)，Why？精子卵子A(0.70)a(0.30)A(0.70)AA(0.49)Aa(0.21)a(0.30)Aa(0.21)aa(0.09)在隨機婚配的情況下，基因的頻率是不會變的，但基因型的頻率，或者說基因型AA、Aa、aa的比例會發(fā)生改變，從而達到遺傳平衡。遺傳不平衡的群體如何達到遺傳平衡狀態(tài)？3、X連鎖基因，因男性是半合子，基因頻率=基因型頻率=表型頻率；女性中的基因頻率及基因型頻率分布則與常染色體遺傳相同，而且女性純合子的頻率=相應男性表型頻率的平方。例3人類大多數(shù)群體均處于遺傳平衡狀態(tài)，因此，運用遺傳平衡定律，可以：1、隱性純合基因型頻率推算各等位基因頻率；例12、由復等位基因的表型（或基因型）頻率推算出基因頻率，如共顯性ABO血型；例2例1、調(diào)查一群體白化?。ˋR）的發(fā)病率(q2)為1/10,000，基因A和a及攜帶者Aa的頻率是多少？根據(jù)遺傳平衡定律：(p+q)2=p2+2pq+q2=1患者aa基因型頻率：q2=1/10000致病基因a的頻率：q=√1/10000=0.01正?；駻的頻率：p=1-q=0.99，那么攜帶者Aa的頻率：2pq=2×0.99×0.01≈0.02(1/50)

對于一種罕見的AR遺傳病致病基因頻率q很低，正常基因頻率p≈1：雜合攜帶者頻率=2pq=2q即雜合攜帶者頻率約為致病基因頻率的2倍。雜合攜帶者2pq2純合患者q2q

提示:致病基因頻率q越低，致病基因在群體中主要以雜合攜帶者形式存在.==設(shè)IA、IB、i的基因頻率分別為p、q、r基因i的頻率：r=√0.4668=0.683基因IA的頻率：p=1-(q+r)=1-√(q+r)2=1-√q2+2qr+r2=1-√B+O=1-√0.0856+0.4668=0.257同理,基因IB的頻率：q=1-√A+O=1-√0.4172+0.4668=0.060或,q=1-p-r=1-0.257-0.683=0.060例2、調(diào)查190,177人的群體ABO血型的分布，其中A型為41.72%，B型是8.56%，O型為46.68%，AB型為3.04%，計算IA、IB、i的基因頻率?表型基因型基因型頻率A型IAIA；IAip2+2pr0.4172B型IBIB；IBiq2+2qr0.0856AB型IAIB2pq0.0304O型iir20.4668根據(jù)遺傳平衡定律：(p+q+r)2=p2+q2+r2+2pq+2qr+2pr=1例3、紅綠色盲（XR）男性的發(fā)病率為7%，問女性攜帶者的頻率和發(fā)病者的頻率是多少?性別基因型表現(xiàn)型基因型頻率發(fā)生率男XAY正常p1-q=1-0.07=0.93XaY色盲q0.07女XAXA正常p2(純合)(0.93)2=0.8649XAXa攜帶者2pq(雜合)2×0.93×0.07=0.1302XaXa色盲q2(0.07)2=0.0049對于罕見的XR遺傳病

男性患者=q，女性患者=q2

男性患者1

女性患者q提示：疾病越罕見，q越低，女性患者越罕見。=對于罕見的XD遺傳病致病基因頻率p很低，正?；蝾l率q≈1

男性患者=p，女性患者=p2+2pq≈2p男性患者女性患者=1/2（一）、突變（二）、選擇（三）、遺傳漂變（四）、遷移二、影響群體遺傳平衡的因素（一）、突變突變率(mutationrate)：每代每個配子中每個基因座的突變數(shù)量自然突變：由自然環(huán)境因素引起的突變?nèi)?1-q)u>qv，則基因a增加，遺傳平衡打破；若(1-q)u<qv，則基因A增加，遺傳平衡打破；若(1-q)u=qv，則基因頻率不變，維持遺傳平衡。舉例：一對等位基因A（顯性,p）和a（隱性,q），

由A突變?yōu)閍的過程，稱正向突變；設(shè)突變率為u，則A→a：pu/代or(1-q)u/代由a突變?yōu)锳的過程，稱回復突變；設(shè)突變率為v，則a→A：qv/代or(1-p)v/代在遺傳平衡時，即：(1-q)u=qv

u-qu=qvu=qu+qvu=q(u+v)

q=u/(v+u)

or(1-p)v=pu?p=v/(v+u)結(jié)論：若群體達到遺傳平衡，而突變不會被選擇(中性突變，PTC)，則基因頻率完全取決于等位基因突變率u和v。但這種理想狀態(tài)很難存在，因為突變往往有害，從而被選擇而淘汰。基因突變率（10-6）常染色體顯性多發(fā)性神經(jīng)纖維瘤100軟骨發(fā)育不全癥43視網(wǎng)膜母細胞瘤6-18家族性結(jié)腸息肉13Huntington舞蹈癥5Marfan綜合征24-26常染色體隱性白化病28-70苯丙酮尿癥25-50小頭癥49X連鎖隱性Duchenne型肌營養(yǎng)不良癥43-60血友病20-32幾種遺傳病的基因突變率適合度(fitness,f):指個體在一定環(huán)境條件下,生存并傳遞其基因于下代的能力。即:生存和生育率聯(lián)合效應的最后結(jié)果。（二）、選擇選擇(selection):指自然選擇。選擇對遺傳平衡的作用是增加或減少個體的適合度正選擇：增加f；負選擇：減少f。選擇系數(shù)(selectivecoefficient,S):在選擇作用下降低了的適合度,即：S=1-f適合度衡量的標準：相對生育率(即適合度f)通常將正常人定為f=1(100%)患遺傳病導致不育或早亡，f<1,orf=0以正常人的生育率為1，則：患者的相對生育率(f)=(27/108)/(528/457)=0.2表明:患者的適合度降低了,比正常人降低了0.8即：選擇系數(shù)S=1-f=1-0.2=

0.8舉例：丹麥對軟骨發(fā)育不全患者的調(diào)查，在108例患者中，共生育了27個兒女，而他們的正常同胞475人中共生育了582個子女，求軟骨發(fā)育不全患者的適合度。說明：軟骨發(fā)育不全患者的基因僅20%傳給下一代，而80%的基因被選擇而所淘汰。遺傳病適合度黑矇性白癡0視網(wǎng)膜母細胞瘤0軟骨發(fā)育不全0.2甲型血友病0.29多發(fā)性神經(jīng)纖維瘤男0.41女0.75遺傳性舞蹈病男0.82女1.25鐮狀細胞貧血癥0鐮狀細胞性狀瘧疾區(qū)1.26幾種遺傳病患者的適合度1.選擇對顯性基因的作用設(shè)：p為基因A的頻率，s為選擇系數(shù)，v為突變率,由于選擇，每一代基因頻率的改變?yōu)镾p當遺傳平衡時，v=Sp(即要達到遺傳平衡，被淘汰的部分將由突變率來補償)被選擇的主要為雜合子(H)，其頻率為2pq，∵p值很小，q≈1?H=2pq≈2porp=H/2∴v=Sp=S×H/2（顯性基因的突變率）

若選擇對顯性基因不利，雜合子和純合子都會被淘汰，故選擇對顯性基因作用較明顯。丹麥哥本哈根市，調(diào)查醫(yī)院出生的94,075名兒童，患軟骨發(fā)育不全侏儒癥的有10人，其發(fā)病率為10／94,075=0.0001063。又已知該病適合度為0.20，則其選擇系數(shù)s為0.80。計算顯性致病基因突變率：v=s×H/2=0.80×0.0001063×0.5=42.5×10-6／代

舉例：1、常染色體顯性遺傳病危害越大,受選擇越顯著(S大),大多數(shù)病例來源于突變。如:軟骨發(fā)育不全癥,80%為新生突變。結(jié)論：2、對于延遲顯性遺傳病，一般在生育子女后才發(fā)病而被選擇，則大部分病例由上代傳遞而來，極少有突變病例。如：Huntington舞蹈病。隱性致病基因，只有純合時才發(fā)病，才會被選擇。隱性基因大都存在于雜合子中，選擇對他們不起作用。因此，選擇對隱性基因頻率的降低很慢。2.選擇對隱性基因的作用結(jié)論：隱性基因頻率在人群中基本恒定，這可能是基因A突變?yōu)榛騛,以補償因選擇而被淘汰的aa，即在一個遺傳平衡群體中，被淘汰的部分將由突變率（u）來補償。aa的頻率為q2，選擇系數(shù)為S，每一代有Sq2個基因被淘汰。在遺傳平衡的群體中，被淘汰的基因由突變率u補償，u=Sq2

例：苯丙酮尿癥(PKU)在我國人群中的發(fā)病率為1／16,500(0.00006)，其適合度f為0.15,S=0.85,故:u=sq2=0.85×0.00006=0.000051=51×10-6/代此突變率相當高，因為PKU的適合度過低。X連鎖致病隱性基因在男性（半合子）被選擇女性攜帶者不受選擇群體而言，2/3的X染色體存在于女性，1/3的X染色體存在于男性，故僅1/3受到選擇。即每代中因選擇而被淘汰的致病基因為1/3Sq，被淘汰部分由突變率（u）來補償，故u=1/3Sq3.選擇對X連鎖隱性基因的作用例：甲型血友病男性發(fā)病率為0.00008，適合度f為0.25，則S=0.75，代入上式：u=1/3×0.75×0.00008=0.00002=20×10-6／代該突變率也是較高的。選擇壓力降低，如治療水平提高，適合度增高。選擇壓力的改變對群體遺傳結(jié)構(gòu)的影響選擇壓力增強，如禁止生育，適合度降低結(jié)果：相應的等位基因的頻率也發(fā)生改變。AD病：若禁止生育,則雜合子適合度為0,S=1,則致病基因A的頻率p經(jīng)一代即降為0,下一代由突變來維持,故A的頻率迅速降低。AR?。杭词菇股?純合子aa適合度為0,S=1,但雜合子不受選擇,a的頻率下降仍很慢。設(shè)隱性基因的初始頻率為q0，選擇系數(shù)S=1，需要多少代(N)基因頻率降低到qn？公式

N=1/qn-1/q0計算：AR致病基因頻率降低所需的世代數(shù)白化病，其致病基因a在群體中的頻率為0.01，在選擇壓力增強時，使該病患者(aa)不能生育，需經(jīng)過多少世代才能使其基因頻率降低為0.005？q=1/100，n=1/qn-1/q=1/(1/200)-1/(1/100)=100代。如果每世代以25年計算，則要經(jīng)過2500年才能使基因頻率降低一半。因此，選擇壓力的改變對隱性基因頻率的變化是很緩慢的。

（三）、遺傳漂變小群體行成可能原因：1由于政治、宗教或地理原因從一個大群體中分離出來2由于某種因素使小群體中某些隱性突變基因攜帶者，在逐代傳遞中該基因的頻率高于原來的整個群體3某等位基因不可傳遞而消失，僅有另一等位基因，這種現(xiàn)象稱為建立者效應（foundereffect）遺傳漂變(geneticdrift)：在一個小的隔離群體中，由于偶然事件而造成基因頻率隨機波動的現(xiàn)象例如，太平洋的東卡羅林群島中的Pingelap島18世紀末，臺風，30人→1600人，其中5%的人全