耐藥GNB感染抗菌治療課件

耐藥革蘭陰性菌感染的抗菌治療

耐藥革蘭陰性菌感染的抗菌治療 2Gram-negativebacilliaccountforover70%ofallclinicalisolatesinChinaGram-negativebacilli70％（62297/88778）Gram-positivecocci30％（26481/88778）CHINET2015PercentageofGram-negativebacilliintotalclinicalisolates(%)CHINETnationalbacterialresistancesurveillancedata2Gram-negativebacilliaccount革蘭陰性菌的構(gòu)成CHINET2007-2014革蘭陰性菌的構(gòu)成CHINET2007-201444ConstituentratioofA.baumannii,P.aeruginosaandK.pneumoniaeamongallclinicalisolatesinChinasince2005CHINETnationalbacterialresistancesurveillancedata%HuFP,ClinMicrobiolInfect2016;22:S9–S14P.aeruginosaK.pneumoniaeA.baumannii44ConstituentratioofA.baum55Corelationofincreasingtrendsofimipenem-resistancewith

constituentratioofK.pneumoniaeclinicalisolatesinChinasince2005Ratio%ModifiedfromHuFP,ClinMicrobiolInfect2016;22:S9–S14Imipenem-resistancerateConstituentratioCR%CHINETDATA55Corelationofincreasingtre66Corelationofincreasingtrendsofimipenem-resistancewith

constituentratioofA.baumannii

clinicalisolatesinChinasince2005Ratio%ModifiedfromHuFP,ClinMicrobiolInfect2016;22:S9–S14Imipenem-resistancerateConstituentratioCR%CHINETDATA66Corelationofincreasingtre77Corelationofincreasingtrendsofimipenem-resistancewith

constituentratioofP.aeruginosa

clinicalisolatesinChinasince2005Ratio%ModifiedfromHuFP,ClinMicrobiolInfect2016;22:S9–S14Imipenem-resistancerateConstituentratioCR%CHINETDATA77Corelationofincreasingtre8AreportofbacterialresistanceinChina2005~2014Antimicrobialresistanceinfivemostcommonbacteria:

E.coli,

K.pneumoniae,A.baumannii,P.aeruginosaandS.aureusHuFP,ClinMicrobiolInfect2016;22:S9–S148AreportofbacterialresistaMDR--Multiple-drugresistant,多重耐藥：對3類或以上在抗菌譜范圍內(nèi)的抗菌藥耐藥XDR--Extensivelydrugresistant,廣泛耐藥：除1-2個抗菌藥敏感外，均耐藥PDR--Pan-drugresistant，全（泛）耐藥：對當(dāng)前臨床應(yīng)用的所有抗菌藥耐藥9MDR、XDR、PDR的定義主題詞MagiorakosAP,ClinMicrobiolInfect2012,18:268MDR--Multiple-drugresistant,OUTLINE腸桿菌科細菌老問題：產(chǎn)ESBL新問題：產(chǎn)碳青霉烯酶非發(fā)酵糖細菌習(xí)慣了的問題：XDR鮑曼不動桿菌變化不大的問題：銅綠假單胞菌嗜麥芽窄食單胞菌OUTLINE腸桿菌科細菌腸桿菌科細菌耐藥問題：

最需關(guān)注的β-內(nèi)酰胺酶是ESBLs?超廣譜β-內(nèi)酰胺酶(ESBLs)?高產(chǎn)頭孢菌素酶(AmpC酶)?產(chǎn)碳青霉烯酶（KPC、NDM-1等）

MDRXDR

orPDR腸桿菌科細菌耐藥問題：?超廣譜β-內(nèi)酰胺酶(ESBLs) MPrevalenceofESBLinEnterobacteracae

腸桿菌科細菌ESBL檢出率CHINETDataPrevalenceofESBLinEnteroba產(chǎn)與非產(chǎn)ESBLs大腸埃希菌的耐藥率（%）ComparisonofantimicrobialresistancebetweenESBL+andESBL-isolates抗菌藥物耐藥率抗菌藥物耐藥率產(chǎn)ESBL(9210株)非產(chǎn)ESBL(7301株)產(chǎn)ESBL(9210株)非產(chǎn)ESBL(7301株)阿米卡星5.42.1頭孢哌酮/舒巴坦7.42.8慶大霉素54.336.7頭孢西丁16.110.2哌拉西林94.841.4亞胺培南0.61.3哌拉西林/他唑巴坦3.63.2美羅培南0.61.3頭孢唑林99.127.9厄他培南1.01.5頭孢呋辛98.016.5環(huán)丙沙星71.442.7頭孢噻肟98.514.0復(fù)方磺胺甲噁唑67.448.3頭孢他啶44.58.6磷霉素10.43.5頭孢吡肟44.57.2呋喃妥因6.74.1替加環(huán)素0.60.4CHINET2014胡付品,中國感染與化療雜志2015;15(5):401產(chǎn)與非產(chǎn)ESBLs大腸埃希菌的耐藥率（%）抗菌藥物耐藥率抗菌產(chǎn)與非產(chǎn)ESBLs克雷伯菌屬的耐藥率（%）抗菌藥物耐藥率抗菌藥物耐藥率產(chǎn)ESBL(3369株)非產(chǎn)ESBL(7895株)產(chǎn)ESBL(3369株)非產(chǎn)ESBL(7895株)阿米卡星13.17.2頭孢哌酮/舒巴坦24.212.4慶大霉素53.811.9頭孢西丁22.78.3哌拉西林94.824.2亞胺培南11.510哌拉西林/他唑巴坦19.311.6美羅培南14.013.1頭孢唑林97.928.5厄他培南9.811.3頭孢呋辛96.622.1環(huán)丙沙星40.114.6頭孢噻肟97.721.3復(fù)方磺胺甲噁唑66.114.1頭孢他啶56.216.2呋喃妥因50.731.5頭孢吡肟48.211.5替加環(huán)素9.35.3CHINET2014產(chǎn)與非產(chǎn)ESBLs克雷伯菌屬的耐藥率（%）抗菌藥物耐藥率抗菌產(chǎn)ESBL菌株感染的抗菌藥物選擇

碳青霉烯類（亞胺培南、美羅培南、帕尼培南、厄他培南、比阿培南）：為最有效的藥物，用于重癥及/或有基礎(chǔ)疾病感染患者酶抑制劑合劑：用于輕中度感染頭霉素類：臨床療效不滿意，用于腹腔、盆腔手術(shù)的預(yù)防用藥阿米卡星、環(huán)丙沙星：多用于聯(lián)合用藥15產(chǎn)ESBL菌株感染的抗菌藥物選擇

碳青霉烯類（亞胺培南、美羅碳青霉烯類耐藥腸桿菌科細菌CRE=carbapenam-resistantenterobacteriacaeCPE=carbapenamase-producingenterobacteriacae16主題詞碳青霉烯類耐藥腸桿菌科細菌CRE=carbapenam-re17Increasingtrendofcarbapenem-resistantKlebsiellaspp.

碳青霉烯類耐藥克雷伯菌屬（CRE）顯著上升趨勢CHINETData17Increasingtrendofcarbapen腸桿菌科細菌與鮑曼不動桿菌的比較鮑曼不動桿菌腸桿菌科細菌（肺炎克雷伯菌大腸埃希菌）檢出率最為常見近年上升趨勢毒力不強強病死率較低高耐藥菌治療藥物少更少18腸桿菌科細菌與鮑曼不動桿菌的比較鮑曼不動桿菌腸桿菌科細菌檢出XDR、PDR腸桿菌科細菌的抗菌治療多黏菌素（國內(nèi)無供應(yīng)）替加環(huán)素（常需合用）磷霉素的聯(lián)合治療（多粘、替加、碳青霉烯、氨基糖苷）（頭孢他啶、頭孢吡肟）＋克拉維酸（對KPC有一定的抑制作用）？氨曲南＋阿米卡星？（產(chǎn)金屬酶包括NDM-1部分菌株仍對此2藥敏感）新抗菌藥：頭孢他啶/阿維巴坦19結(jié)論：治療CRE尚無理想的抗菌藥物XDR、PDR腸桿菌科細菌的抗菌治療多黏菌素（國內(nèi)無供應(yīng)）120各治療方案對產(chǎn)碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌感染的失敗率A,≥2種抗菌藥聯(lián)合，包括碳青霉烯類B,≥2種抗菌藥聯(lián)合，不包括碳青霉烯類

C,單用氨基糖苷類D,單用碳青霉烯類E,單用替加環(huán)素F,單用黏菌素G,無有效治療藥物ClinMicrobiolRev2012;

25:

6827單用粘菌素單用替加環(huán)素20各治療方案對產(chǎn)碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌感染的失敗率A,≥21兩藥聯(lián)合三藥聯(lián)合1.替加環(huán)素為基礎(chǔ)的聯(lián)合：替加環(huán)素+氨基糖苷類替加環(huán)素+碳青霉烯類替加環(huán)素+磷霉素替加環(huán)素+多粘菌素2.多粘菌素為基礎(chǔ)的聯(lián)合：多粘菌素+碳青霉烯類多粘菌素+磷霉素3.其他聯(lián)合：磷霉素+氨基糖苷類（頭孢他啶或頭孢吡肟）+阿莫西林克拉維酸氨曲南+氨基糖苷類替加環(huán)素+多粘菌素+碳青霉烯類XDR腸桿菌科細菌感染的聯(lián)合治療方案ChineseXDRConsensusWorkingGroup.ClinMicrobiolInfect2016;22:S15–S2521兩藥聯(lián)合三藥聯(lián)合1.替加環(huán)素為基礎(chǔ)的聯(lián)合：替加環(huán)素+22粘菌素異質(zhì)性耐藥和鮑曼不動桿菌耐藥率全球報告JAntimicrobChemother2012;67:1607–1615異質(zhì)性耐藥率為19～100%耐藥率為0～46%問題、異質(zhì)性耐藥22粘菌素異質(zhì)性耐藥和鮑曼不動桿菌耐藥率全球報告JAnti23替加環(huán)素治療MDR肺炎克雷伯和鮑曼不動桿菌感染的優(yōu)缺點KollefM,CritCare2013;FreireADiagnMicrobiolInfectDis2010;PoulakouGJournalInfect2009;PournarasS.UAA2010;SouliMCID2010;WiskirchenDEAAC2011;BurkhardtO,IJAA2009;KoomanachaiPAAC2009;GiamarellouandPoulakouExpertOpinDrugMetabToxicol2011HirschandTamm2010.替加環(huán)素對革蘭陰性菌為抑菌作用在血液、尿液和肺泡上皮襯液中的藥物濃度較低對VAP的試驗結(jié)果欠佳在體外與美羅培南和粘菌素有協(xié)同作用加大劑量可達到目標(biāo)PK/PD替加環(huán)素聯(lián)合給藥在臨床應(yīng)用中得到滿意療效高劑量治療HAP的Ⅱ期臨床研究顯示出滿意療效(-)(+)23替加環(huán)素治療MDR肺炎克雷伯和鮑曼不動桿菌感染Kolle24碳青霉烯類不單用治療MIC>4mg/L菌株的感染，≤4mg/L菌株盡量避免單用碳青霉烯類治療CRE應(yīng)注意以下幾點：碳青霉烯類MIC≤8mg/L與其他抗菌藥聯(lián)合應(yīng)用如多粘菌素、替加環(huán)素、氨基糖苷類大劑量、延長輸注時間（3~4小時）Daikos&Markogiannakis.ClinMicrobiolInfect2011;17:1135.碳青霉烯類可用于CRE的治療但是帶“尾巴”24碳青霉烯類不單用治療MIC>4mg/L菌株的感染，Da25產(chǎn)KPC肺克對磷霉素的敏感率高包括替加環(huán)素和/或粘菌素不敏感菌株*CLSI：≤64μg/ml定義為敏感EUCAST：≤32μg/ml定義為敏感EndimianiA,etal.AAC2010;54:526-9FalagasME,etal.IJAA2010;35:240國內(nèi)，CR-Kp的敏感率40%~50%25產(chǎn)KPC肺克對磷霉素的敏感率高*CLSI：≤64μg新抗菌藥：β內(nèi)酰胺酶抑制劑

Avibactam(NXL104)對A類及C類β內(nèi)酰胺酶具廣譜抑制作用包括KPC碳氫酶烯酶Avibactam與頭孢他啶的合劑對多重耐藥腸桿菌科細菌包括產(chǎn)ESBL及絲氨酸碳氫霉烯酶KPC有效Avibactam與頭孢他啶的合劑（Azycaz）美國FDA2015.2.25批準(zhǔn)上市Avibactam與ceftaroline的合劑正在進行治療復(fù)雜性尿路感染及復(fù)雜性腹腔感染的臨床試驗26新抗菌藥：β內(nèi)酰胺酶抑制劑

Avibactam(NXL10例、CRE血流感染男，45y頭頸部、雙側(cè)上肢大面積燒傷繼發(fā)感染：皮膚、肺部、血流三個部位細菌培養(yǎng)：XDR鮑曼不動桿菌藥敏：替加環(huán)素S、多粘菌素S、阿米卡星S、頭孢哌酮舒巴坦S，其他均耐藥抗菌治療：替加環(huán)素+頭孢哌酮舒巴坦熱退好轉(zhuǎn)，1周后又出現(xiàn)發(fā)熱27例、CRE血流感染男，45y27例、CRE血流感染血培養(yǎng)為碳青霉烯類耐藥肺炎克雷伯菌，此前2天皮膚分泌物、痰培養(yǎng)同樣細菌血肌酐值180umol/L藥敏：多粘菌素S、阿米卡星S，其他均R問題：如何調(diào)整用藥？多粘菌素28例、CRE血流感染血培養(yǎng)為碳青霉烯類耐藥肺炎克雷伯菌，此前2例、CRE血流感染與哪個抗菌藥聯(lián)合？加做抗菌藥MIC碳青霉烯類：美羅培南或亞胺培南磷霉素其他SMZco阿米卡星29例、CRE血流感染與哪個抗菌藥聯(lián)合？29OUTLINE腸桿菌科細菌老問題：產(chǎn)ESBL新問題：產(chǎn)碳青霉烯酶非發(fā)酵糖細菌習(xí)慣了的問題：XDR鮑曼不動桿菌變化不大的問題：銅綠假單胞菌嗜麥芽窄食單胞菌OUTLINE腸桿菌科細菌31Treadsofpercentagesof3principalnon-fermenterbacteriaamongnon-fermentersinShanghairegionDecreasingtrendforP.aeruginosaIncreasingtrendforAcinetobacterspp.RelativelystableforS.maltophiliaChangingtrendsofconstituentratioofP.aeruginosa,Acinetobacterspp.andS.maltophiliainGram-negativebacilliinShanghai

31Treadsofpercentagesof3p8769株不動桿菌屬(鮑曼不動93.0%)的耐藥率（%）ResistanceratestomostantimicrobialsinAcinetobacterspp.are>50%不動桿菌屬對多數(shù)抗菌藥的耐藥率>50%CHINET20148769株不動桿菌屬(鮑曼不動93.0%)的耐藥率（%）Re不同耐藥水平鮑曼不動桿菌的抗菌治療非多重耐藥菌感染敏感的β內(nèi)酰胺類抗菌藥根據(jù)藥敏試驗結(jié)果選用其他敏感抗菌藥多重耐藥菌感染碳青霉烯類舒巴坦或含舒巴坦合劑碳青霉烯類耐藥菌感染多粘菌素與利福平等其他抗菌藥合用對于有氣管支氣管炎或呼吸機相關(guān)性肺炎者，可用多粘菌素霧化吸入替加環(huán)素對于考慮由復(fù)數(shù)菌引起的復(fù)雜性腹腔感染及皮膚軟組織感染，可作為首選藥物WangMG33CurrOpinInfectDis2010;23:332不同耐藥水平鮑曼不動桿菌的抗菌治療非多重耐藥菌感染W(wǎng)angMControversiesonthecombinationtherapyforXDRorPDRA.baumanniiinfectionsSupportNecessaryforcombination:TreatmentoptionsarelimitedPotentialadvantagesofcombination:improvedefficacyduetosynergyCombinationtherapyiscommonlyusedinclinicalpractice34OppositionLackoflargerandomizedclinicaltrialdata(evidence-baseddata)DisadvantagesofcombinationadverseeventspotentialdrivetowardsresistancePaulM,JAntimicrobChemother2014;69:2305–9Controversiesonthecombinati35XDR鮑曼不動桿菌感染的聯(lián)合抗菌治療方案兩藥聯(lián)合三藥聯(lián)合1.舒巴坦或其合劑為基礎(chǔ)的聯(lián)合頭孢哌酮舒巴坦+替加環(huán)素頭孢哌酮舒巴坦+多西環(huán)素舒巴坦+碳青霉烯類2.替加環(huán)素為基礎(chǔ)的聯(lián)合：替加環(huán)素+碳青霉烯類替加環(huán)素+多粘菌素3.多粘菌素為基礎(chǔ)的聯(lián)合：多粘菌素+碳青霉烯類頭孢哌酮舒巴坦+多西環(huán)素+碳青霉烯類頭孢哌酮舒巴坦+替加環(huán)素+碳青霉烯類亞胺培南＋利福平＋多粘菌素或妥布霉素ChineseXDRConsensusWorkingGroup.ClinMicrobiolInfect2016;22:S15–S2535XDR鮑曼不動桿菌感染的聯(lián)合抗菌治療方案兩藥聯(lián)合三藥聯(lián)合AntimicrobialtreatmentofXDRA.baumanniiatahospitalinShanghaiAntimicrobialtherapyof43ptswithXDRA.baumanniiwasretrospectivelyanalyzedConclusion:High-dosecefoperazone-sulbactamandcarbapenemaloneorcombinedwithotherantibioticscouldbeconsideredchoicesfortreatmentofXDRwhenotheroptionsarenotavailable.36LiY,JMicrobiolImmunolInfect2015;48,101-8AntimicrobialsEfficacyrate%Cefoperazone-sulbactam(n=8)Alone4,withAMK/ISP2,withDox/Mino262.5Carbapenem(n=19)Alone12,withDox/Mino6,withISP147.3Cefoperazone-sulbactam+carbapenem(n=7)Alone4,withDox/Mino342.9Noantimicrobialtreatment(n=7)

28.6AntimicrobialtreatmentofXDR美羅培南+頭孢哌酮舒巴坦+米諾環(huán)素治療PDR鮑曼不動桿菌重度燒傷感染9例，6M3F,38±11Y，均有吸入燒傷PDR鮑曼感染：9例首先出現(xiàn)肺部，6例皮膚（其中4例血流）抗菌藥劑量：美羅培南6g/d頭孢哌酮舒巴坦12g/d米諾環(huán)素0.2g/dPO療效：全部有效37NingF,ChinJMed2014;127(6):1177美羅培南+頭孢哌酮舒巴坦+米諾環(huán)素治療PDR鮑曼不動桿菌重度Cefoperazone-sulbactam(CFP-SUL)andSulbactamRelativelylowresistancerateofCFP-SULinA.baumanniiTheresistancerateislowerthanampicillin-sulbactam:38%vs67%in2015(unpublishedCHINETdata)TheantimicrobialsusceptibilityofCFP-SULisroutinelytestedforgram-negativebacilliinChinaCFP-SULisavailableinseveralAsiancountriessuchasChina,Japan,Korea,ThailandandPhillipines.Sulbactamaloneavailablesince2014inChinaBreakpointsofCFP-SULused:S,≤16/8μg/ml;I,32/16μg/ml;R,≥64/32μg/ml(JonesRN,JCM1987)38CHINETnationalbacterialresistancesurveillancedataCFP-SULresistancerateinA.baumanniiR%Cefoperazone-sulbactam(CFP-SU3939A.baumannii

includingXDRisolateshavearelativelyhighsusceptibleratetominocyclineinChinaCHINETnationalbacterialresistancesurveillancedataR%HuFP,ClinMicrobiolInfect2016;22:S9–S14nS,≤4μg/mlMICdistributionofminocyclineagainst256XDRABCARSSnationalbacterialresistancesurveillancedataXuA,ClinMicrobiolInfect2016;22:S1-83939A.baumanniiincludingXDRTheuseofMinocyclineorDoxycyclineforAcinetobacterinfectionsMinocyclineisan“olddrug”thatwasfirstintroducedinthe1960s.ItisapprovedforthetreatmentofA.baumanniiinfectionsbyFDAoftheUS.InChina,Minocyclineisonlyavailablefororalformulation,buthasbothoralandintravenouspreparationsofDoxycycline.MinocyclinesusceptibilityisroutinelytestedforAcinetobacterIntravenousdoxycyclineisusedforXDRA.baumanniiinfections.

UsuallycombinedwithCFP-SUL,carbapenems,orwithbothofthem40GoffDA&KayeKS.ClinInfectDis2014;59:s365-6TheuseofMinocyclineorDoxyWhatisthedifferencebetweendoxycylineandminocycline?MIC50,μg/mlMIC90,μg/mlSusceptibility%Minocycline1879Doxycycline2>860Imipenem>8>837Ampicillin-sulbactam>16/4>16/42641CastanheiraM.ClinInfectDis2014;59:s367-73DoxycyclinemayhavelesscentralnervousadverseeffectofdizzinessA.baumanniiclinicalisolatesarehighlysusceptibletobothofthemMinocyclinehasbetteractivity(n=5478)Whatisthedifferencebetween4242

上海地區(qū)銅綠假單胞菌對抗菌藥的耐藥率相對穩(wěn)定

ShanghaiSurveillancedata%4242

上海地區(qū)銅綠假單胞菌對抗菌藥的耐藥率相對穩(wěn)定Sh4343%CHINETDATAPan-drugresistance(PDR)inP.aeruginosaandA.baumannii(colistinandtigecyclinenotincludedforAST)4343%CHINETDATAPan-drugresis銅綠假單胞菌感染的抗菌藥物選擇青霉素類：哌拉西林、美洛西林、阿洛西林頭孢菌素類：頭孢他啶、頭孢哌酮、頭孢吡肟酶抑制劑合劑：頭孢哌酮-舒巴坦哌拉西林-他唑巴坦替卡西林-克拉維酸碳青霉烯類：亞胺培南、美羅培南、帕尼培南氟喹諾酮類：環(huán)丙沙星氨基糖苷類：阿米卡星、慶大霉素銅綠假單胞菌感染的抗菌藥物選擇青霉素類：哌拉西林、美銅綠假單胞菌感染治療原則

劑量足highdosage療程足longtreatmentcourse聯(lián)合combinationβ-內(nèi)酰胺藥物+氨基糖苷類：協(xié)同，后者不良反應(yīng)大β-內(nèi)酰胺藥物+環(huán)丙沙星：無協(xié)同，后者組織濃度高，抑制biofilm銅綠假單胞菌感染治療原則

劑量足highdosageXDR銅綠假單胞菌感染的治療方案推薦兩藥聯(lián)合三藥聯(lián)合多粘菌素為基礎(chǔ)的聯(lián)合：

多黏菌素+抗PAβ內(nèi)酰胺類

多粘菌素+環(huán)丙沙星

多粘菌素+磷霉素抗PAβ內(nèi)酰胺類為基礎(chǔ)的聯(lián)合：

抗PAβ內(nèi)酰胺類+氨基糖苷類

抗PAβ內(nèi)酰胺類+環(huán)丙沙星

抗PAβ內(nèi)酰胺類+磷霉素環(huán)丙沙星為基礎(chǔ)的聯(lián)合：

環(huán)丙沙星+抗PAβ內(nèi)酰胺類

環(huán)丙沙星+氨基糖苷類雙β內(nèi)酰胺類聯(lián)合：

頭孢他啶+哌拉西林他唑巴坦

頭孢他啶+頭孢哌酮舒巴坦

氨曲南+頭孢他啶

氨曲南+哌拉西林他唑巴坦多粘菌素+抗PAβ內(nèi)酰胺類+環(huán)丙沙星多粘菌素+抗PAβ內(nèi)酰胺類+磷霉素多粘菌素靜滴+碳青霉烯類+多粘菌素霧化吸入ChineseXDRConsensusWorkingGroup.ClinMicrobiolInfect2016;22:S15–S25XDR銅綠假單胞菌感染的治療方案推薦兩