化學(xué)藥物設(shè)計(jì)與開(kāi)發(fā)前沿

化學(xué)藥物設(shè)計(jì)與開(kāi)發(fā)前沿

一、藥物作用的生物學(xué)基礎(chǔ)

藥物作用的生物靶點(diǎn)藥物作用的體內(nèi)過(guò)程藥物一受體相互作用的化學(xué)本質(zhì)二、藥物開(kāi)發(fā)的基本途徑與方法先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物的優(yōu)化方法三、計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)簡(jiǎn)介四、臨床候選藥物的研究與開(kāi)發(fā)

臨床前體內(nèi)外藥效學(xué)評(píng)價(jià)臨床前安全性評(píng)價(jià)

臨床前藥學(xué)研究藥物臨床研究目錄第四講復(fù)習(xí)思考題藥物作用的生物靶點(diǎn)有哪些？簡(jiǎn)述藥物一受體相互作用的化學(xué)本質(zhì)。簡(jiǎn)述先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)途徑。簡(jiǎn)述先導(dǎo)化合物的優(yōu)化方法。簡(jiǎn)述候選藥物的研究與開(kāi)發(fā)步驟。比較合理藥物設(shè)計(jì)與非合理藥物設(shè)計(jì)的概念。半個(gè)世紀(jì)之前，人們對(duì)在細(xì)胞水平和分子水平上的生命現(xiàn)象了解甚少，尋找新藥的方法多是基于經(jīng)驗(yàn)和嘗試，主要是通過(guò)大量化合物的篩選與偶然發(fā)現(xiàn)?？窟@種方法發(fā)現(xiàn)了大批治療藥物。但它的不可預(yù)見(jiàn)性和盲目性，人力和物力的巨大消耗，發(fā)現(xiàn)新藥的成功率越來(lái)越低，促使人們發(fā)展具有較高預(yù)測(cè)性的更合理的研究方法。發(fā)現(xiàn)新藥的途徑…隨著生命科學(xué)的相關(guān)學(xué)科在上世紀(jì)后半期的迅速發(fā)展，定量構(gòu)效關(guān)系、合理藥物設(shè)計(jì)、計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)、組合化學(xué)、高通量篩選等新技術(shù)、新方法不斷涌現(xiàn)，基因技術(shù)被應(yīng)用到新藥的研究之中，新藥設(shè)計(jì)學(xué)也應(yīng)運(yùn)而生。近十年來(lái)，新藥設(shè)計(jì)與開(kāi)發(fā)有了突飛猛進(jìn)的發(fā)展，優(yōu)良的新藥不斷問(wèn)世，為世界制藥工業(yè)帶來(lái)了勃勃生機(jī)。新藥設(shè)計(jì)新技術(shù)…相應(yīng)模型微生物

藥物作用的生物學(xué)基礎(chǔ)根據(jù)藥物在分子水平上的作用方式，可把藥物分成兩種類型，即非特異性結(jié)構(gòu)藥物（StructurallyNonspecificDrug）和特異性結(jié)構(gòu)藥物（StructurallySpecificDrug）。非特異性結(jié)構(gòu)藥物的藥理作用與化學(xué)結(jié)構(gòu)類型的關(guān)系較少，主要受藥物的理化性質(zhì)的影響。如全身麻醉藥（氣體、低分子量的鹵烴、醇、醚、烯烴等），其作用主要受藥物的脂水（氣）分配系數(shù)的影響。特異性結(jié)構(gòu)藥物發(fā)揮藥效的本質(zhì)是藥物小分子與受體生物大分子的有效結(jié)合，這包括二者在立體空間上互補(bǔ)；在電荷分布上相匹配，通過(guò)各種鍵力的作用使二者相互結(jié)合，進(jìn)而引起受體生物大分子構(gòu)象的改變，觸發(fā)機(jī)體微環(huán)境產(chǎn)生與藥效有關(guān)的一系列生物化學(xué)反應(yīng)。

一、藥物作用的生物靶點(diǎn)能夠與藥物分子結(jié)合并產(chǎn)生藥理效應(yīng)的生物大分子現(xiàn)通稱為藥物作用的生物靶點(diǎn)。這些靶點(diǎn)的種類主要有受體、酶、離子通道和核酸，存在于機(jī)體靶器官細(xì)胞膜上或細(xì)胞漿內(nèi)。就目前上市的藥物來(lái)說(shuō)，以受體為作用靶點(diǎn)的藥物約占52%；以酶為作用靶點(diǎn)的藥物約占22%；以離子通道為作用靶點(diǎn)的藥物約占6%；以核酸為作用靶點(diǎn)的藥物約占3％；其余17％藥物的作用靶點(diǎn)尚不清楚。

1.以受體為靶點(diǎn)藥物與受體結(jié)合才能產(chǎn)生藥效。理想的藥物必須具有高度的選擇性和特異性。選擇性要求藥物對(duì)某種病理狀態(tài)產(chǎn)生穩(wěn)定的功效。特異性是指藥物對(duì)疾病的某一生理、生化過(guò)程有特定的作用，此即要求藥物僅與疾病治療相關(guān)聯(lián)的受體或受體亞型產(chǎn)生結(jié)合。現(xiàn)已有幾百種作用于受體的新藥問(wèn)世，其中絕大多數(shù)是GPCR的激動(dòng)劑或拮抗劑。例如，治療高血壓的血管緊張素II受體拮抗劑洛沙坦、依普沙坦，中樞鎮(zhèn)痛的阿片受體激動(dòng)劑丁丙諾啡、布托啡諾，a-受體激動(dòng)劑阿芬他尼等。

G-蛋白偶聯(lián)受體（G-proteincross-linkedreceptor）近年來(lái)，受體的亞型及新受體不斷被發(fā)現(xiàn)和克隆表達(dá)，有關(guān)它們的生化、生理、藥理性質(zhì)也相繼被闡明，為新藥的設(shè)計(jì)和研究提供了更準(zhǔn)確的靶點(diǎn)和理論基礎(chǔ)和降低藥物毒副作用作出了很大的貢獻(xiàn)。現(xiàn)已知道，腎上腺能受體有a1、a2、bl、b2、b3亞型，多巴胺受體有Dl、D2、D3、D4、D5亞型，阿片受體有m、k、s、d、e亞型等。孤兒受體(orphanreceptor)是近年來(lái)提出的一種新概念，是指其編碼基因與某一類受體家族成員的編碼有同源性，但目前在體內(nèi)還沒(méi)有發(fā)現(xiàn)其相應(yīng)的配基。2.以酶為靶點(diǎn)

由于酶催化生成或滅活一些生理反應(yīng)的介質(zhì)和調(diào)控劑，因此，酶構(gòu)成了一類重要的藥物作用靶點(diǎn)。酶抑制劑通過(guò)抑制某些代謝過(guò)程，降低酶促反應(yīng)產(chǎn)物的濃度而發(fā)揮其藥理作用。理想的酶抑制劑藥物，應(yīng)該對(duì)靶酶有高度親和力和特異性。近年來(lái)，基于細(xì)胞代謝理論的指導(dǎo)，合理設(shè)計(jì)的酶抑制劑類藥物發(fā)展較快，目前世界上銷售量最大的20個(gè)藥物中有近一半為酶抑制劑類藥物。

近年來(lái)，酶抑制劑研究比較活躍的領(lǐng)域有：降壓藥的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE）抑制劑，腎素抑制劑，調(diào)血脂藥HMG-CoA還原酶抑制劑非甾體抗炎藥物中的環(huán)氧化酶-2（COX-2）抑制劑，抗腫瘤藥物中的芳構(gòu)化酶抑制劑抗前列腺增生治療藥中的5a-還原酶抑制劑等一氧化氮(NO)作為生物體內(nèi)的重要信使分子和效應(yīng)分子，在心血管、神經(jīng)和免疫系統(tǒng)方面具有重要的生理功能。但過(guò)量產(chǎn)生或釋放時(shí)能介導(dǎo)多種疾病的發(fā)生和發(fā)展。一氧化氮合成酶(NOS)抑制劑可阻止NO過(guò)量生成。NO以及有關(guān)的NOS抑制劑的研究已成為近年來(lái)生物醫(yī)學(xué)和藥學(xué)研究的前沿領(lǐng)域之一。3.以離子通道為靶點(diǎn)

帶電荷的離子由離子通道出入細(xì)胞，不斷運(yùn)動(dòng)、傳輸信息，構(gòu)成了生命過(guò)程的重要組成部分，保持著生物體中細(xì)胞與細(xì)胞間的有效聯(lián)系。離子通道的阻滯劑和激活劑調(diào)節(jié)離子進(jìn)出細(xì)胞的量，進(jìn)而調(diào)節(jié)相應(yīng)的生理功能，可用于疾病的治療。K+,Cl-

ChannelcurrentsPumpExchangerK+Ca2+Na+Na+Ca2+OutsideNa+insideMembrance這方面的研究近年來(lái)進(jìn)展較快。如：

作用于Na+通道的藥物有奎尼丁、美西律、普羅帕酮等。作用于Ca2+通道的藥物有二氫吡啶類、苯烴胺類和硫氮雜卓類等，如硝苯地平、尼卡地平、尼莫地平

作用于K+通道的藥物主要為K+-ATP酶的激活劑和拮抗劑，如治療II型糖尿病的甲苯磺丁脲、格列本脲為K+通道的拮抗劑；而尼可地爾和吡那地爾為K+通道的激活劑，主要用于高血壓、心絞痛的治療。

III類抗心律失常藥物多為K+通道拮抗劑，主要藥物有胺碘酮、索他洛爾等。

4.以核酸為靶點(diǎn)

人們普遍認(rèn)為腫瘤的癌變是由于基因突變導(dǎo)致基因表達(dá)失調(diào)和細(xì)胞無(wú)限增殖所引起的。因此，可將癌基因作為藥物設(shè)計(jì)的靶，利用反義技術(shù)(antisensetechnology)抑制癌細(xì)胞增殖。以已知的抗腫瘤藥物為先導(dǎo)，以DNA為靶點(diǎn)設(shè)計(jì)新的抗癌藥物也正在開(kāi)展。

比如無(wú)環(huán)鳥(niǎo)苷。二、藥物作用的體內(nèi)過(guò)程藥物在體內(nèi)發(fā)揮治療作用的關(guān)鍵與其在作用部位的濃度和與生物靶點(diǎn)相互作用（阻斷或刺激）的能力有關(guān)。藥物的作用必須考慮影響藥物療效的兩個(gè)基本因素，一個(gè)是藥物到達(dá)作用部位的濃度，以藥物作用的動(dòng)力學(xué)時(shí)相（pharmacokineticphase）來(lái)描述。另一個(gè)重要因素是藥物與生物靶點(diǎn)的特異性結(jié)合，以藥物作用的藥效學(xué)時(shí)相（pharmcodynamicphase）來(lái)闡述。1.動(dòng)力學(xué)時(shí)相：

對(duì)于一個(gè)藥物來(lái)說(shuō)，除了必須考慮它與生物靶點(diǎn)的相互作用之外，還要考慮它在體內(nèi)的吸收、分布、代謝和消除(ADME)。藥物的結(jié)構(gòu)決定其物理化學(xué)性質(zhì)，理化性質(zhì)又決定其在體內(nèi)的藥物動(dòng)力學(xué)過(guò)程。一個(gè)藥物結(jié)構(gòu)改變而引起療效的差異，很可能與影響其體內(nèi)動(dòng)力學(xué)過(guò)程有關(guān)。

吸收(absorption）分布(distribution)代謝(metabolism)排泄(excretion)

2．藥效學(xué)時(shí)相：

結(jié)構(gòu)特異性藥物發(fā)揮藥效的本質(zhì)是藥物有機(jī)小分子經(jīng)吸收、分布到達(dá)其作用的生物靶點(diǎn)后，與受體生物大分子相互作用的結(jié)果。藥物與受體分子結(jié)合形成復(fù)合物，進(jìn)而引起受體構(gòu)象的改變，觸發(fā)機(jī)體微環(huán)境產(chǎn)生與藥效有關(guān)的一系列生理效應(yīng)。

三、藥物一受體相互作用的化學(xué)本質(zhì)藥物分子和受體的結(jié)合，除靜電相互作用外，主要是通過(guò)各種化學(xué)鍵連接，形成藥物-受體復(fù)合物，其中共價(jià)鍵的鍵能很大，結(jié)合是不可逆的。下面討論藥物與受體間可能產(chǎn)生的幾種化學(xué)鍵的情況。生長(zhǎng)因子和受體…1．共價(jià)鍵結(jié)合

這是藥物和受體間可以產(chǎn)生的最強(qiáng)的結(jié)合鍵，它難以形成，但一旦形成也不易斷裂。某些有機(jī)磷殺蟲(chóng)藥、膽堿酯酶抑制劑和烷化劑類抗腫瘤藥都是通過(guò)與其作用的生物受體間形成共價(jià)鍵結(jié)合而發(fā)揮作用的。具有高張力的四元環(huán)內(nèi)酯或內(nèi)酰胺類藥物如β-內(nèi)酰胺類抗生素也是同樣的情況。青霉素的抗菌作用就是由于它能和細(xì)菌細(xì)胞壁生物合成中的轉(zhuǎn)肽酶生成共價(jià)鍵，從而使轉(zhuǎn)肽酶失活。2．非共價(jià)鍵的相互作用：

化療藥物和受體之間生成鍵能較大的不可逆的共價(jià)鍵，保持藥物與生物靶點(diǎn)的持久性結(jié)合，對(duì)于殺滅病原微生物和腫瘤細(xì)胞往往是理想的。而對(duì)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物來(lái)說(shuō)，藥物和受體間持久作用是非常有害的，人們希望其藥理作用只在較短時(shí)間內(nèi)持續(xù)。藥物和相應(yīng)受體間的結(jié)合通常建立在離子鍵或更弱的結(jié)合力上，這些力對(duì)于形成的藥物和受體復(fù)合物來(lái)說(shuō)已足夠牢固和穩(wěn)定，使其不太易于從作用部位除去。

帶有電荷的蛋白多肽鏈

…藥物-受體之間形成的這種離子鍵的結(jié)合，是非共價(jià)鍵中最強(qiáng)的一種，是藥物受體復(fù)合物形成過(guò)程中的第一個(gè)結(jié)合點(diǎn)。其他尚有多種非共價(jià)鍵形式，在藥物-受體相互作用過(guò)程中起著重要的作用。受體大多是蛋白質(zhì)。若一個(gè)藥物分子結(jié)構(gòu)中的電荷分布正好與其特定受體區(qū)域相適應(yīng)，那么藥物的正電荷（或部分正電荷）與受體的負(fù)電荷（或部分負(fù)電荷）產(chǎn)生靜電引力。藥物的負(fù)電荷（或部分負(fù)電荷）與受體的正電荷（或部分正電荷）產(chǎn)生靜電引力。當(dāng)接近到一定程度時(shí)，分子的其余部分還能與受體通過(guò)分子間普遍存在的范德華引力相互吸引，這樣藥物與受體就結(jié)合形成復(fù)合物。

局部麻醉藥分子與受體相互作用模型…

普魯卡因四、藥物與受體相互作用的立體效應(yīng)由蛋白質(zhì)組成的受體，有一定的三維空間結(jié)構(gòu)。在藥物與受體的各原子或基團(tuán)間相互作用時(shí)，作用的原子或基團(tuán)間的距離對(duì)于相互的引力有重要的影響。藥物中官能團(tuán)間的距離，手征性中心及取代基空間排列的改變，均能強(qiáng)烈地影響藥物受體復(fù)合物的互補(bǔ)性，從而影響藥物和受體的結(jié)合。由于受體和藥物都是三維實(shí)體，也導(dǎo)致了藥物的立體異構(gòu)，即幾何異構(gòu)和光學(xué)異構(gòu)對(duì)藥物活性有較大的影響。幾何異構(gòu)是由雙鍵或環(huán)等剛性或半剛性系統(tǒng)導(dǎo)致分子內(nèi)旋轉(zhuǎn)受到限制而產(chǎn)生的。幾何異構(gòu)體的理化性質(zhì)和生理活性都有較大的差異，如順、反式已烯雌酚的例子。順?lè)串悩?gòu)光學(xué)異構(gòu)分子中存在手性中心，兩個(gè)對(duì)映體除了將偏振光向不同的方向旋轉(zhuǎn)外，有著相同的物理性質(zhì)和化學(xué)性質(zhì)。但其生理活性則有不同的情況。有些藥物光學(xué)異構(gòu)體的藥理作用相同，例如左旋和右旋氯喹具有相同的抗瘧活性。但在很多藥物中，左旋體和右旋體的生物活性并不相同，例如D-（-）-異丙基腎上腺素作為支氣管舒張劑，比L-（+）-異丙基腎上腺素強(qiáng)800倍。藥物中光學(xué)異構(gòu)體生理活性的差異反映了藥物與受體結(jié)合時(shí)的較高的立體要求。一般認(rèn)為，這類藥物需要通過(guò)三點(diǎn)與受體結(jié)合，如圖12-8中D-（-）腎上腺素通過(guò)下列三個(gè)基團(tuán)與受體在三點(diǎn)結(jié)合：1）氨基；2）苯環(huán)及其二個(gè)酚羥基；3）側(cè)鏈上的醇羥基。而L-異構(gòu)體只能有兩點(diǎn)結(jié)合。有一些藥物，左旋體和右旋體的生物活性類型都不一樣，如扎考必利（Zacopride）是通過(guò)拮抗5-HT3受體而起作用，為一類新型的抗精神病藥。深入地研究證明，（R）-異構(gòu)體為5-HT3受體的拮抗劑，而（S）-異構(gòu)體則為5-HT3受體的激動(dòng)劑。

除了藥物受體對(duì)藥物的光學(xué)活性有選擇性外，由于生物膜、血漿和組織上的受體蛋白和酶，對(duì)藥物進(jìn)入機(jī)體后的吸收、分布和排泄過(guò)程，均有立體選擇性地優(yōu)先通過(guò)與結(jié)合的情況，可導(dǎo)致藥效上的差別。胃腸道對(duì)D-葡萄糖，L-氨基酸，L-甲氨蝶呤和L（+）抗壞血酸等有立體選擇性，可優(yōu)先吸收，主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)。在藥物代謝過(guò)程中代謝酶對(duì)藥物的立體選擇性也可導(dǎo)致代謝差異，代謝酶多為光學(xué)活性的大分子?？蓪?dǎo)致代謝速率和藥效、毒性的差異。

藥物開(kāi)發(fā)的基本途徑與方法有目的的研究一個(gè)新藥，首先要確定其治療用途，藥物在體內(nèi)可能作用的靶點(diǎn)和判定藥物活性的藥理模型，在這些基礎(chǔ)上進(jìn)行藥物化學(xué)的研究工作。苗頭化合物：類藥性---輝瑞藥物化學(xué)家五原則（分子量小于500，氫鍵給體數(shù)目小于5，氫鍵受體數(shù)目小于10，脂水分配系數(shù)小于5，可旋轉(zhuǎn)鍵數(shù)小于10）。先導(dǎo)化合物：一是發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物，二是對(duì)先導(dǎo)化合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)優(yōu)化。候選藥物。成藥性：理化性質(zhì)，生化性質(zhì)

（代謝轉(zhuǎn)化、血漿結(jié)合轉(zhuǎn)運(yùn)）；

藥代性質(zhì)；毒副作用。一、先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物是現(xiàn)代新藥研究的出發(fā)點(diǎn)。先導(dǎo)化合物是指有獨(dú)特結(jié)構(gòu)且具有一定生物活性的化合物。它可能因?yàn)榛钚蕴。x擇性不高，或藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)不好，不能作為新藥開(kāi)發(fā)；但可以在該化合物結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上，進(jìn)行一系列的結(jié)構(gòu)改造或修飾，得到符合治療要求的新藥。先導(dǎo)化合物大體是通過(guò)四個(gè)途徑發(fā)現(xiàn)的，即：從天然產(chǎn)物中得到；以現(xiàn)有的藥物作為新藥研究的基礎(chǔ)；用藥理模型篩選新藥；根據(jù)生理病理機(jī)制設(shè)計(jì)藥物。1、從天然資源得到先導(dǎo)化合物從中藥青蒿中分離出的抗瘧有效成分青蒿素，對(duì)耐氯喹的瘧原蟲(chóng)有極高的殺滅作用。后采用結(jié)構(gòu)修飾的方法合成了抗瘧效果更好的蒿甲醚和青蒿素琥珀酸酯，療效比青蒿素高5倍，且毒性比青蒿素低。從微生物資源的開(kāi)發(fā)中，能獲得新藥和供研究用的先導(dǎo)化合物，近代應(yīng)用超敏菌株與特異靶方法發(fā)現(xiàn)了許多新的抗生素。例如用對(duì)β-內(nèi)酰胺類抗生素特別敏感的菌株，并用不同β-內(nèi)酰胺酶作區(qū)別實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)了克拉維酸和硫霉素等強(qiáng)力抑制β-內(nèi)酰胺酶活性的藥物。2、以現(xiàn)有的藥物作為先導(dǎo)物已有的藥物中有些可被選作先導(dǎo)物，進(jìn)一步優(yōu)化得到新藥。這可有以下的幾種類型。(1)由藥物副作用發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物：在某些情況下，一藥物的毒副作用可能對(duì)另一種疾病有治療作用。例如吩噻嗪類抗精神失常藥氯丙嗪及其類似物，是由結(jié)構(gòu)類似的抗組胺藥異丙嗪的鎮(zhèn)靜副作用發(fā)展而來(lái)的。(2)通過(guò)藥物代謝研究得到先導(dǎo)物：藥物通過(guò)體內(nèi)代謝過(guò)程，可能被活化，也可能被失活，甚至轉(zhuǎn)化成有毒的化合物。采用這類先導(dǎo)物，得到優(yōu)秀的藥物的可能性較大，甚至直接得到比原來(lái)藥物更好的藥物。例如，抗抑郁藥丙咪嗪和阿米替林的代謝物去甲丙咪嗪和去甲阿米替林，抗抑郁作用比原藥強(qiáng)，且有副作用小、生效快的優(yōu)點(diǎn)。(3)以現(xiàn)有突破性藥物作先導(dǎo)：近年來(lái)隨著生理生化機(jī)制的了解，得到了一些疾病治療的突破性的藥物，稱原型藥物（PrototypeDrug）。隨之出現(xiàn)了大量的“Me-too”藥物。“Me-too”藥物特指具有自己知識(shí)產(chǎn)權(quán)的藥物，其藥效和同類的突破性的藥物相當(dāng)。這種旨在避開(kāi)“專利”藥物的產(chǎn)權(quán)保護(hù)的新藥研究，大都以現(xiàn)有的藥物為先導(dǎo)物進(jìn)行研究。例如蘭索拉唑及其它的拉唑的研究是以?shī)W美拉唑?yàn)橄葘?dǎo)物的，其活性比奧美拉唑活性更強(qiáng)。3、用活性內(nèi)源性物質(zhì)作先導(dǎo)化合物現(xiàn)代生理學(xué)認(rèn)為，人體被化學(xué)信使（生理介質(zhì)或神經(jīng)遞質(zhì)）所控制。體內(nèi)存在一個(gè)非常復(fù)雜的信息交換系統(tǒng)，每一個(gè)信使都各具特殊的功能，并在其作用的特定部位被識(shí)別。患病時(shí)機(jī)體失去了平衡，而藥物治療，就是用外源性的化學(xué)物質(zhì)（信使），來(lái)幫助機(jī)體恢復(fù)平衡。根據(jù)對(duì)生理病理的了解來(lái)研究新藥，被稱作合理藥物設(shè)計(jì)（RationalDrugDesign）。通常是針對(duì)與該生理活動(dòng)有關(guān)的酶或受體來(lái)設(shè)計(jì)藥物。

于是內(nèi)源性的神經(jīng)遞質(zhì)，內(nèi)源性的受體激動(dòng)劑就順理成章的成了藥物研究的先導(dǎo)化合物。例如氟脲嘧啶的研究以核酸合成的核苷酸尿嘧啶作為先導(dǎo)化合物，將5位的氫換成氟，使之成為生物體的正常代謝物的代謝拮抗劑，用做抗腫瘤藥。4、利用組合化學(xué)和高通量篩選得到先導(dǎo)化合物在上世紀(jì)八十年代初，科學(xué)家提出一種新藥研究的新思路，即對(duì)含有數(shù)十萬(wàn)乃至數(shù)百萬(wàn)個(gè)化合物的化學(xué)品庫(kù)進(jìn)行同步的合成和篩選，這一方法現(xiàn)叫做組合化學(xué)(CombinationalChemistry)。組合化學(xué)化合物庫(kù)的構(gòu)建是將一些基本小分子如氨基酸、核苷酸、單糖等通過(guò)化學(xué)或生物合成的手段裝配成不同的組合，由此得到大量具有結(jié)構(gòu)多樣性的化合物分子。傳統(tǒng)化學(xué)合成…組合化學(xué)合成…組合化學(xué)也被稱為非合理藥物設(shè)計(jì)(IrrationalDrugDesign)，其研究策略是采用構(gòu)建大量不同結(jié)構(gòu)的化合物庫(kù)，并不進(jìn)行混合物的分離，通過(guò)高通量篩選(High-ThroughputScreening)，發(fā)現(xiàn)其組分具有生物活性后再進(jìn)行分離并確定其結(jié)構(gòu)。對(duì)沒(méi)有活性的大量化合物就不做結(jié)構(gòu)確證和分離的工作。所得到的活性化合物可成為進(jìn)一步研究的先導(dǎo)化合物。高通量篩選是組合化學(xué)能否實(shí)施的一個(gè)關(guān)鍵。以影響生命過(guò)程的一些環(huán)節(jié)的酶、受體、離子通道作為藥物作用的靶標(biāo)進(jìn)行分離，純化和鑒定，由此建立起分子、細(xì)胞水平的高特異性的體外篩選模型。在此基礎(chǔ)上加上自動(dòng)化操作系統(tǒng)，即可以實(shí)現(xiàn)高通量、快速、微劑量的篩選。二、先導(dǎo)化合物的優(yōu)化方法在新藥研究過(guò)程中，確定了先導(dǎo)化合物后，進(jìn)一步的工作就是對(duì)先導(dǎo)化合物進(jìn)行優(yōu)化，以得到與先導(dǎo)化合物類似結(jié)構(gòu)的較好的藥物。使其活性更強(qiáng)、選擇性更好、毒副作用更小以及具有符合使用的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)。通常用于先導(dǎo)化合物優(yōu)化的方法有：采用生物電子等排體進(jìn)行替換、前藥設(shè)計(jì)、軟藥設(shè)計(jì)、定量構(gòu)效關(guān)系研究等等。1、采用生物電子等排體進(jìn)行替換元素周期表中同族元素最外層的電子數(shù)目相等，它們的理化性質(zhì)亦相似。這一關(guān)系被擴(kuò)大到外層電子數(shù)相等的原子、離子或基團(tuán)，被稱作電子等排體。外層電子數(shù)4567N+PSClP+AsSeBrS+SbTeI在半合成抗生素中，環(huán)內(nèi)等價(jià)電子等排體（噻吩環(huán)、噻唑環(huán)、四氮唑環(huán)）的并相互替代應(yīng)用的較多。利用生物電子電子等排體對(duì)先導(dǎo)化合物中的某一個(gè)基團(tuán)逐個(gè)進(jìn)行替換得到一系列的新化合物，是藥物化學(xué)家設(shè)計(jì)研究藥物的經(jīng)典方法。對(duì)得到的化合物進(jìn)行藥理篩選，可能得到比先導(dǎo)化合物更優(yōu)的化合物或藥物。2、前藥設(shè)計(jì)

藥物經(jīng)過(guò)化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾后得到的化合物，在體外沒(méi)有或很少有活性，但在生物體或人體內(nèi)通過(guò)酶的作用又轉(zhuǎn)化為原來(lái)的藥物而發(fā)揮藥效時(shí)，則稱原來(lái)的藥物為母體藥物(ParentDrug)，修飾后得到的化合物為前體藥物，簡(jiǎn)稱前藥(Prodrug)。概括起來(lái)前藥設(shè)計(jì)的目的主要有以下四個(gè)方面。⑴增加藥物的代謝穩(wěn)定性。⑵干擾轉(zhuǎn)運(yùn)特點(diǎn)，使藥物定向靶細(xì)胞，提高作用選擇性。⑶消除藥物的副作用或毒性以及不適氣味。⑷改變?nèi)芙舛纫赃m應(yīng)劑型的需要。如羧芐青霉素口服時(shí)對(duì)胃酸不穩(wěn)定，易被分解失效。將其側(cè)鏈上的羧基酯化為茚滿酯則對(duì)酸穩(wěn)定，可供口服，吸收得以改善。雌二醇等天然雌激素在體內(nèi)迅速代謝，作用時(shí)間短暫。與長(zhǎng)鏈脂肪酸形成的酯類，因不溶于水而貯存于體內(nèi)脂肪組織中成為延效制劑。

利用作用部位的某些特異的物理及化學(xué)或生物學(xué)特性，應(yīng)用前藥原理設(shè)計(jì)前體藥物，可使藥物在某些特定靶組織中定位。如果化合物具有較高毒性，但對(duì)病理組織細(xì)胞有良好治療作用，則可以在藥物分子上引入一個(gè)載體，使藥物能轉(zhuǎn)運(yùn)到靶組織細(xì)胞部位，而后，通過(guò)酶的作用或化學(xué)環(huán)境的差異使前藥在該組織部位分解，釋放出母體藥物來(lái)。許多有效的抗癌藥物就是根據(jù)這種設(shè)想而設(shè)計(jì)的，例如從氮芥到環(huán)磷酰胺。

許多藥物由于味覺(jué)不良而限制其應(yīng)用。例如抗瘧藥奎寧具有強(qiáng)烈的苦味，利用奎寧分子中的羥基使其成為碳酸乙酯，由于水溶性下降而成為無(wú)味奎寧，適合于小兒應(yīng)用。許多抗生素都有強(qiáng)烈的苦味，例如氯霉素、紅霉素等，就是利用結(jié)構(gòu)中的羥基酰化作用來(lái)遮蔽苦味的，常用的前體藥物有氯霉素棕櫚酸酯和琥珀酸酯，紅霉素碳酸乙酯和硬脂酸酯等。3、軟藥設(shè)計(jì)

設(shè)計(jì)出容易代謝失活的藥物，在完成治療后，按預(yù)先規(guī)定的代謝途徑和可以控制的速率分解、失活并迅速排出體外，從而避免藥物的蓄積毒性。這類藥物被稱為“軟藥”(softdrug)。阿曲庫(kù)銨在生理pH和體溫下，進(jìn)行消除，生成N-甲基四氫罌粟堿和其它代謝物，鏈上的雙酯也可被血漿中的酯酶水解，這種性質(zhì)避免了氯筒箭毒堿類肌肉松弛藥的蓄積中毒副作用。4、定量構(gòu)效關(guān)系研究

一般的構(gòu)效關(guān)系的研究是根據(jù)同類藥物的結(jié)構(gòu)變化，討論其活性變化的有無(wú)或趨勢(shì)，而定量構(gòu)效關(guān)系是用數(shù)學(xué)函數(shù)式來(lái)表示同類藥物結(jié)構(gòu)變化后活性的改變。同類藥物是指具有相同基本結(jié)構(gòu)并有同一藥理作用類型的藥物。用于先導(dǎo)物的優(yōu)化則是指同一個(gè)先導(dǎo)物用不同的電子等排體進(jìn)行替換得的一系列同類物。利用所得的數(shù)學(xué)函數(shù)式可以預(yù)測(cè)未合成的化合物的活性和估計(jì)同類藥物中活性最優(yōu)的化合物。定量構(gòu)效關(guān)系經(jīng)常使用的物理化學(xué)參數(shù)如下表所示：在使用的參數(shù)中，有的需用化合物測(cè)定，有些可根據(jù)已有數(shù)據(jù)進(jìn)行計(jì)算。現(xiàn)在已積累了很多用于定量構(gòu)效關(guān)系研究的數(shù)據(jù)，可在文獻(xiàn)中查到。利用這些數(shù)據(jù)可以推算未合成的化合物的數(shù)據(jù)，使之可進(jìn)行活性預(yù)測(cè)。利用定量構(gòu)效關(guān)系方法進(jìn)行先導(dǎo)物優(yōu)化的一般過(guò)程如圖所示：計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)簡(jiǎn)介

隨著計(jì)算機(jī)圖形學(xué)的發(fā)展，在20世紀(jì)80年代初期出現(xiàn)了計(jì)算機(jī)輔助分子造型術(shù)（Computer-AidedMolecularModeling），該技術(shù)一問(wèn)世，立刻受到了藥物化學(xué)家的關(guān)注。藥物化學(xué)家把該技術(shù)與新藥設(shè)計(jì)的一個(gè)分支——合理藥物設(shè)計(jì)（RationalDrugDesign）相結(jié)合，迅速發(fā)展成現(xiàn)在總稱為計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)（Computer-AidedDrugDesign，CADD）的一大類方法，成為新藥設(shè)計(jì)的一個(gè)有力的研究工具。依據(jù)合理藥物設(shè)計(jì)的基本假定，藥物的活性是因一個(gè)藥物的小分子（配體，Ligand）和另一個(gè)較大的分子受體（Receptor）或酶（Enzyme），通常是蛋白質(zhì)分子相結(jié)合而產(chǎn)生的。研究小分子和大分子的立體空間和化學(xué)鍵力的相互作用，是合理藥物設(shè)計(jì)的重要內(nèi)容。為了直觀地表示小分子和大分子之間存在立體空間和化學(xué)結(jié)合作用，早期的研究者用示意圖和各種分子模型來(lái)進(jìn)行研究。

二氫葉酸還原酶的分子模型…

計(jì)算機(jī)輔助分子造型術(shù)既可以在顯示器屏幕上建立三維化學(xué)分子結(jié)構(gòu)模型，而且可利用多年來(lái)計(jì)算機(jī)化學(xué)（ComputerChemistry）的成果，在這些模型基礎(chǔ)上來(lái)計(jì)算各種分子的特性和分子間的相互作用。利用這種圖示化的技術(shù)，化學(xué)家可在顯示器屏幕上隨意剪裁、連接、建造和組合分子，使之適應(yīng)所作用的大分子。小分子和大分子結(jié)合的示意圖…

計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)現(xiàn)包括一系列用于藥物研究的計(jì)算機(jī)圖示和計(jì)算方法，主要有：分子造形術(shù)(MolecularModel)，分子作用力學(xué)方法(MolecularMechanics)，分子動(dòng)力學(xué)方法(MolecularDynamics)，靜電學(xué)方法(Electrostatics)，量子力學(xué)方法(QuantumMechanics)，計(jì)算化學(xué)方法(ComputationalAlchemy)，對(duì)接術(shù)(Docking)，從頭設(shè)計(jì)法(DeN