獸醫(yī)藥理學(xué)課件：第2章-1概述

第二章、抗微生物藥物化療藥物抗微生物藥抗寄生蟲藥抗惡性腫瘤藥抑菌藥抗菌藥抗真菌藥抗病毒藥殺菌藥合成抗菌藥抗生素細(xì)菌G+菌球菌：桿菌：G-菌球菌：桿菌：破傷風(fēng)桿菌、白喉?xiàng)U菌、產(chǎn)氣莢膜桿菌、炭疽桿菌葡萄球菌、鏈球菌、肺炎球菌大腸桿菌、痢疾桿菌、變形桿菌、肺炎桿菌、傷寒桿菌、副傷寒桿菌、流感桿菌、銅綠假單胞菌腦膜炎球菌、淋球菌第一節(jié)、概述一、基本概念1.抗微生物藥：指能選擇性殺滅或抑制體內(nèi)外病原微生物，用于防治動(dòng)物傳染性疾病的藥物。2.抗生素：是某些生物在生命活動(dòng)過程中產(chǎn)生的有機(jī)化學(xué)物質(zhì)及其半合成或合成衍生物，在低濃度下具有選擇性地抑制或殺滅病原微生物作用。3.抗菌譜：某一抗微生物藥能抑制或殺滅病原微生物的種類。4.抗菌效價(jià)：為抗生素的作用強(qiáng)度，是指產(chǎn)生一定效應(yīng)所需的藥物劑量大小。多用藥物重量表示，個(gè)別用國(guó)際單位IU表示。5抗菌活性：指抗生素抑制或殺滅病原微生物的生長(zhǎng)繁殖的能力。能夠抑制培養(yǎng)基內(nèi)細(xì)菌生長(zhǎng)的最低濃度稱之為最低抑菌濃度（MIC）；能夠殺滅培養(yǎng)基內(nèi)細(xì)菌的最低濃度稱為最低殺菌濃度（MBC）。抑菌藥：是指僅有抑制微生物生長(zhǎng)繁殖而無殺滅作用的藥物，如四環(huán)素、紅霉素等。殺菌藥：這類藥不僅能抑制微生物生長(zhǎng)繁殖，而且能殺滅細(xì)菌的藥物，如青霉素類、氨基糖甙類等。6抗生素后效應(yīng)(PAE)：細(xì)菌與抗生素短暫接觸，當(dāng)抗生素濃度下降低于MIC或消失后，細(xì)菌生長(zhǎng)仍受到持續(xù)抑制的效應(yīng)。

病原菌抗菌作用耐藥性抗病能力防治作用&不良反應(yīng)體內(nèi)過程機(jī)體致病抗菌藥物二、抗微生物藥的發(fā)展與現(xiàn)狀起源：1929年英國(guó)學(xué)者Fleming發(fā)現(xiàn)青霉菌的培養(yǎng)液具有抗菌作用，1935年德國(guó)學(xué)者杜馬克發(fā)現(xiàn)百浪多息對(duì)被鏈球菌感染的小鼠有保護(hù)作用。發(fā)展：微生物的培養(yǎng)液中提取抗生素現(xiàn)狀：抗微生物藥正趨于抗菌譜廣、分布廣泛、不易產(chǎn)生耐藥性、半衰期長(zhǎng)等方向。

理想中抗微生物藥應(yīng)具備1、對(duì)病原微生物有高度選擇性；2、抗菌作用強(qiáng)，抗菌譜廣，不易產(chǎn)生耐藥性；3、抗菌效力不受體液、滲出液的影響；4、對(duì)機(jī)體無毒或毒性極低，即有較大“差異毒性；5、作用時(shí)間長(zhǎng)，并能激活機(jī)體的防御機(jī)能等特點(diǎn)。三、抗生素的分類（一）據(jù)抗生素的生物來源分類1、細(xì)菌產(chǎn)生的抗生素：主要為革蘭氏陽性菌產(chǎn)芽孢的桿菌科產(chǎn)生多肽類抗生素如：多粘菌素、桿菌肽。2、真菌產(chǎn)生的抗生素：主要為不完全菌綱的曲菌屬—青霉菌和頭孢菌屬產(chǎn)生：青霉素、灰黃霉素、頭孢菌素等應(yīng)用于臨床。3、放線菌產(chǎn)生的抗生素：放線菌是產(chǎn)生抗生素的主要生物類群，數(shù)量多且應(yīng)用廣泛，不僅能殺菌、抑菌，有些對(duì)立克次氏體和病毒也有效，化學(xué)性質(zhì)也多種多樣，多為堿性物質(zhì)：氯霉素、鏈霉素、土霉素、慶大霉素、卡那霉素、麥迪霉素、紅霉素。4、植物產(chǎn)生的抗生素：地衣酸、綠藻素、常山酮、黃連素等。5、動(dòng)物產(chǎn)生的抗生素：紅細(xì)胞素、魚精中提出的魚素。

（二）據(jù)抗生素的作用機(jī)制分類1抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成：青霉素、頭孢菌素。2損傷細(xì)菌的細(xì)胞膜：二性霉素、制霉菌素。3抑制核酸合成：灰黃霉素、更生霉素、自力霉素、利福平。4抑制蛋白質(zhì)合成：四環(huán)素、氯霉素、鏈霉素、紅霉素。

（三）據(jù)抗生素的化學(xué)結(jié)構(gòu)分類1、β—內(nèi)酰胺類抗生素：具有一個(gè)四元內(nèi)酰胺環(huán)，如：青霉素、硫霉素、諾卡霉素、頭孢菌素。2、氨基糖苷類抗生素：都有氨基糖苷和氨基環(huán)醇，如：新霉素、巴龍霉素、春雷霉素、鏈霉素、卡那霉素、慶大霉素、安普霉素。3、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素：都有一個(gè)大環(huán)內(nèi)酯作為配糖體：紅霉素、白霉素、竹桃霉素、螺旋霉素、交沙霉素、麥迪霉素4、四環(huán)素類抗生素：都有菲烷結(jié)構(gòu)的母核：土、金霉素、四環(huán)素、強(qiáng)力霉素。5、林可胺類抗生素：林可霉素、克林霉素

6、多烯類抗生素：不僅有大環(huán)內(nèi)酯，且內(nèi)酯中還存有共軛雙鍵，如：制霉菌素、兩性霉素、戊霉素，用于真菌感染。7、多肽類抗生素：由多個(gè)氨基酸經(jīng)肽鍵縮合成的化合物，多粘菌素、阿佛帕星、持久霉素、硫肽菌素、灰霉素，桿菌肽。用于G-桿菌的感染。8、苯烴基胺類抗生素（氯霉素類）：氯霉素、甲砜霉素。9、磷多糖類抗生素：大碳霉素、黃霉素，用于飼料添加劑。10、聚醚類抗生素：鹽霉素、馬杜霉素、莫能菌素等用于抗球蟲。

6、多烯類抗生素：不僅有大環(huán)內(nèi)酯，且內(nèi)酯中還存有共軛雙鍵，如：制霉菌素、兩性霉素、戊霉素，用于真菌感染。7、多肽類抗生素：由多個(gè)氨基酸經(jīng)肽鍵縮合成的化合物，多粘菌素、阿佛帕星、持久霉素、硫肽菌素、灰霉素，桿菌肽。用于G-桿菌的感染。8、苯烴基胺類抗生素（氯霉素類）：氯霉素、甲砜霉素。9、磷多糖類抗生素：大碳霉素、黃霉素，用于飼料添加劑。10、聚醚類抗生素：鹽霉素、馬杜霉素、莫能菌素等用于抗球蟲。（四）據(jù)抗生素的抗菌活性分類1、I類—繁殖期殺菌藥：青霉素類、頭孢菌素類、萬古霉素、喹諾酮類(作用于DNA螺旋酶)屬于I類又屬于Ⅱ類)。2、lI類—靜止期殺菌藥：氨基糖苷類、多粘菌素類、喹諾酮類藥物。3、Ⅲ類—速效抑菌藥：氯霉素類、大環(huán)內(nèi)酯類、四環(huán)素類、林可霉素。4、Ⅳ類—慢效抑菌藥：磺胺類藥物、TMP、DVD。

各類抗菌藥配伍的結(jié)果

I類+Ⅱ類，產(chǎn)生協(xié)同作用；

I類+Ⅲ類，產(chǎn)生拮抗作用；

I類+Ⅳ類，無關(guān)作用；

Ⅱ類+Ⅲ類，產(chǎn)生協(xié)同作用；

Ⅱ類+Ⅳ類，產(chǎn)生協(xié)同或相加作用；

Ⅲ類+Ⅳ類，產(chǎn)生相加作用；一般同類藥不能合用，但作用點(diǎn)不同的同類藥可合用，如：鏈霉素(慶大霉素)與多黏菌素，慶大霉素(卡那霉素)與喹諾酮類，磺胺藥與抗菌增效劑(TMP，DVD)等可以合用。合用并不代表能混合注射(理化性配伍禁忌)，如：青霉素與磺胺嘧啶鈉可合用，但必須分別注射；青霉素(羧芐、氨芐)與慶大霉素可以合用，但青霉素的β-內(nèi)酰胺環(huán)使慶大霉素部分失活?？煞謩e注射。（五）根據(jù)作用特點(diǎn)分類1主要抗革蘭氏陽性細(xì)菌的抗生素，有青霉素類、紅霉素、林可霉素等。2主要抗革蘭氏陰性細(xì)菌的抗生素，有鏈霉素、卡那霉素、慶大霉素、新霉素和多黏菌素等。3廣譜抗生素，有四環(huán)素類和氯霉素類等。4抗真菌的抗生素，有制霉菌素、灰黃霉素、兩性霉素等。5抗寄生蟲的抗生素，有伊維菌素、潮霉素B、越霉素A、莫能菌素、鹽霉素、馬杜霉素等。6抗腫瘤抗生素，有放線菌素D、絲裂霉素、柔紅霉素等。7飼用抗生素，用做飼料藥物添加劑，有促進(jìn)動(dòng)物生長(zhǎng)，提高生產(chǎn)性能的作用，如桿菌肽鋅、弗吉尼亞霉素等。

四、耐藥性定義：當(dāng)病原體反復(fù)與藥物接觸后，病原體對(duì)藥物的反應(yīng)性逐漸減弱，最終至抵抗藥物而不能被抑制或殺滅。此種現(xiàn)象稱為病原體對(duì)藥物產(chǎn)生耐藥性。獲得性耐藥性：當(dāng)藥物劑量不足且長(zhǎng)期應(yīng)用時(shí)病原體已適應(yīng)環(huán)境里的藥物，而獲得的耐藥性，稱為獲得性耐藥性。天然耐藥性：指細(xì)菌雖未接觸抗生素類藥物，但對(duì)抗生素也不敏感稱為天然耐藥性。如綠膿桿菌對(duì)多數(shù)抗生素具有天然耐藥性。

（一）耐藥性產(chǎn)生的機(jī)理1、病原體產(chǎn)生滅活酶：金黃色葡萄球菌產(chǎn)生β—內(nèi)酰胺酶而耐青霉素，耐氨基糖苷類抗生素的G—菌產(chǎn)生乙?；?、磷酸?；浮⑾佘账狨；浮?、改變病原體細(xì)胞膜對(duì)藥物通透性：四環(huán)素3、細(xì)菌對(duì)抗菌藥物的主動(dòng)外排作用：主要對(duì)β-內(nèi)酰胺類，大環(huán)內(nèi)酯類，四環(huán)素類、氯霉素類及氟喹諾酮類耐藥4、改變藥物受體與靶結(jié)構(gòu)鏈霉素：菌體核糖體30S亞基的靶位結(jié)構(gòu)改變林可霉素、紅霉素：核糖體23S亞基RNA上腺嘌呤甲基化5、改變代謝途徑或利用旁路途徑：如耐磺胺的菌株不利用PABA制造葉酸。6、改變病原體代謝酶的性質(zhì)：磺胺類藥物與二氫葉酸合成酶的親和力的改變。

（二）耐藥性產(chǎn)生的原因

1非遺傳耐藥性：病原體為了應(yīng)付不利環(huán)境所具有的非特異性適應(yīng)性，不對(duì)某藥物特異性，沒有專一耐藥基因可遺傳給后代，其子代對(duì)藥物依然敏感。2遺傳耐藥性：是受病原體的染色體內(nèi)DNA或胞質(zhì)DNA控制的，可以通過轉(zhuǎn)導(dǎo)、轉(zhuǎn)化、結(jié)合等方式從一個(gè)病原體傳遞給子代或其它病原體的耐藥性。⑴轉(zhuǎn)導(dǎo)：耐藥菌通過噬菌體將耐藥性轉(zhuǎn)移給敏感菌。

耐藥基因噬菌體敏感菌⑵轉(zhuǎn)化：是指耐藥菌溶解釋放出耐藥基因DNA通過培養(yǎng)基轉(zhuǎn)移給敏感菌。⑶結(jié)合：耐藥菌株表面有纖毛與敏感菌結(jié)合時(shí)可以纖毛為橋，將耐藥因子單向傳遞給敏感菌。（三）交叉耐藥性

病原體對(duì)某種藥物產(chǎn)生耐藥性對(duì)其它藥物也出現(xiàn)耐藥的現(xiàn)象。機(jī)理為藥物結(jié)構(gòu)相似。1完全交叉耐藥性：如四環(huán)素類藥物之間和鏈霉素與雙氫鏈霉素之間，出現(xiàn)的交叉耐藥性。2部分完全交叉耐藥性：對(duì)卡那霉素、慶大霉素、新霉素耐藥的細(xì)菌則耐鏈霉素，而耐鏈霉素的細(xì)菌對(duì)卡那霉素、慶大霉素、新霉素依然很敏感，此種現(xiàn)象稱為部分完全交叉耐藥性。（四）、避免細(xì)菌耐藥性的措施合理選用抗菌藥足夠的劑量和療程必要時(shí)聯(lián)合用藥有計(jì)劃的輪換供藥開發(fā)新的抗菌藥五、抗菌藥物作用機(jī)制(一)、干擾細(xì)菌細(xì)胞壁合成細(xì)菌細(xì)胞壁的主要成分:糖類、蛋白質(zhì)、類脂質(zhì)

G+：壁質(zhì)（黏肽、多糖肽）65%-95%

耐胞內(nèi)20-30個(gè)大氣壓的滲透壓

G-：黏肽層較薄，胞漿滲透壓低外膜構(gòu)成：脂多糖、磷脂、膜蛋白Pepti-DoglycanLayers細(xì)胞膜細(xì)胞壁外膜磷脂青霉素結(jié)合蛋白青霉素結(jié)合蛋白TeichoicAcidLipopolysaccharide脂蛋白黏肽抑制細(xì)胞壁粘肽的合成胞漿內(nèi)胞漿膜細(xì)胞膜外N-乙酰胞壁酸前體N-乙酰胞壁酸消旋酶合成酶N-乙酰胞壁酸五肽N-乙酰葡萄糖胺甘氨酸二糖復(fù)合物直鏈?zhǔn)霓D(zhuǎn)肽酶粘肽磷霉素

環(huán)絲氨酸↗↘

萬古霉素

桿菌肽

-內(nèi)酰胺類

作用環(huán)節(jié)A、作用于胞漿內(nèi)黏肽合成階段的藥物

磷霉素、環(huán)絲氨酸B、作用于細(xì)胞膜黏肽合成階段的藥物

萬古霉素、桿菌肽C、作用于胞膜外黏肽合成階段的藥物

β-內(nèi)酰胺類(二)損傷細(xì)菌細(xì)胞膜及其功能抗真菌的多烯類抗生素細(xì)胞膜上固醇類物質(zhì)抗G-菌多肽類抗生素吡咯類抗菌藥細(xì)胞膜內(nèi)磷脂抑制固醇類合成細(xì)胞膜通透性增加細(xì)菌體內(nèi)重要成分外漏細(xì)菌死亡影響細(xì)菌葉酸代謝：磺胺類藥物抑制核酸合成

喹諾酮類：抑制DNA螺旋酶

利福霉素類：抑制RNA聚合酶(三)