治療藥物監(jiān)測與合理用藥

治療藥物監(jiān)測與合理用藥學(xué)習(xí)內(nèi)容TDM藥理學(xué)基礎(chǔ)影響體內(nèi)血藥濃度的因素治療藥物監(jiān)測的指征和原則學(xué)習(xí)內(nèi)容TDM藥理學(xué)基礎(chǔ)影響體內(nèi)血藥濃度的因素治療藥物監(jiān)測的指征和原則

在藥代動力學(xué)原理的指導(dǎo)下，應(yīng)用現(xiàn)代先進的分析技術(shù)，測定血液或其它體液藥物濃度，獲取有關(guān)藥動學(xué)參數(shù)，設(shè)計或調(diào)整給藥方案，保證藥物治療的安全有效，使藥物達到最佳治療效果

血藥濃度測定是TDM的重要組成部分治療藥物監(jiān)測（TherapeuticDrugMonitoringTDM）第一講--TDM的藥理學(xué)基礎(chǔ)藥物治療的基本過程量效關(guān)系時效關(guān)系影響血藥濃度的藥代學(xué)參數(shù)藥物（Drug）

是用于防治疾病、診斷生理功能或疾病狀態(tài)的具有藥理活性的物質(zhì)及其制劑

藥物治療（Drugtherapy）

是應(yīng)用藥物對疾病進行治療，臨床醫(yī)療的基本手段

藥物治療過程

生物藥劑學(xué)、藥代動力學(xué)、藥效動力學(xué)、治療學(xué)基本概念劑型藥理作用治療效果/毒性作用藥物制劑選擇藥物進入人體藥代動力學(xué)過程藥物達到作用部位藥效學(xué)過程藥物產(chǎn)生所需的藥理作用治療學(xué)過程藥理作用轉(zhuǎn)變成治療效應(yīng)

胃腸道

肝代謝

細胞外液蛋白質(zhì)結(jié)合非結(jié)合組織作用部位消除首過效應(yīng)

注射口服圖1藥物治療的四個過程藥代學(xué)及藥效學(xué)

藥代學(xué)是定量研究血藥濃度隨時間變化的規(guī)律，描述機體對藥物的處置過程（吸收、分布、代謝和排泄）藥效學(xué)研究藥物血藥濃度與藥理作用相互關(guān)系的規(guī)律臨床藥代學(xué)及藥效學(xué)是治療學(xué)的定量基礎(chǔ)

□藥理效應(yīng)與血藥濃度密切相關(guān)，隨著藥物濃度的增大，藥理效應(yīng)逐漸增強

□當(dāng)藥物達到最大效能時，而藥物的效應(yīng)量不再升，增加劑量，達到最小中毒量以上，反而有可能引起中毒反應(yīng)血藥濃度與藥理效應(yīng)(量效關(guān)系）E（%）CEmax010050圖2藥物作用的量效曲線□巴比妥類：鎮(zhèn)靜→催眠→嗜睡→抗驚厥→麻醉

→（中毒量）呼吸麻痹→死亡

□水楊酸類：鎮(zhèn)痛→抗風(fēng)濕→抗炎→中毒→死亡

藥物效應(yīng)在一定范圍內(nèi)成劑量依賴性血藥濃度與藥理效應(yīng)(量效關(guān)系）□多數(shù)情況下，不能依據(jù)劑量來預(yù)測藥理效應(yīng)。

在各種因素的作用下，藥物進入機體以后，各

部位的藥物濃度，隨著時間不斷變化，過程很

復(fù)雜，但遵循一定的規(guī)律

□藥物與效應(yīng)關(guān)系加入時間因素就引出時量關(guān)系

和時效關(guān)系

血藥濃度與藥理效應(yīng)（量效關(guān)系）CpCmaxTpeak效應(yīng)持續(xù)時間MTCMEC圖3典型時量曲線圖MTC最小中毒濃度MEC最小有效濃度t時效關(guān)系

曲線升段主要是吸收過程，曲線在峰值濃度時吸收速度與消除速度相等。從給藥至峰值濃度時間稱為達峰時間，曲線降段主要是藥物消除過程

消除半衰期（t1/2）

血漿濃度下降一半的時間

時量（時效）關(guān)系有效期血藥濃度超過有效濃度，低于中毒濃度的時間生物利用度

曲線下面積與吸入體循環(huán)的藥量成比例，反映進入體循環(huán)藥物的相對量時量（時效）關(guān)系

藥代動力學(xué)應(yīng)用數(shù)學(xué)模型描述體內(nèi)過程，而且可以根據(jù)藥代學(xué)參數(shù)計算、預(yù)測不同部位的血藥濃度

最近的研究把藥代學(xué)和藥效學(xué)所描述的時間、濃度與效應(yīng)三方面結(jié)合，對設(shè)計給藥方案具有重要意義

時量（時效）關(guān)系平均血藥濃度時間有效濃度血藥峰值濃度作用強度治療范圍中毒濃度持續(xù)作用時間達峰時間圖4藥時曲線及藥物濃度-作用曲線時量（時效）關(guān)系藥物消除動力學(xué)過程一級動力學(xué)（線性動力學(xué)）零級動力學(xué)（非線性動力學(xué)）Michaelis-Menten（米氏）動力學(xué)（飽和動力學(xué)）

一級消除動力學(xué)恒比消除

體內(nèi)藥物按瞬時血藥濃度（或體內(nèi)藥量）以恒定的百分比消除，單位時間內(nèi)實際消除的藥量隨時間遞減

藥物的半衰期與血藥濃度無關(guān)，是一恒定值t1/2=0.693/K。如某藥t1/2=1.0h，即每1小時消除50%

絕大多數(shù)藥物通過一級動力學(xué)消除時量（時效）關(guān)系

零級消除動力學(xué)恒速消除

體內(nèi)藥物過多時，機體只能以最大能力將體內(nèi)藥物消除。消除速度與血藥濃度高低無關(guān)

t1/2=0.5C0/K。

如飲酒過量，一般人只能以10ml/h乙醇消除。當(dāng)血藥濃度下降到最大消除能力以下時，則按一級動力學(xué)消除時量（時效）關(guān)系CorAt

圖5藥物在體內(nèi)消除過程的時量曲線

體內(nèi)藥物過多，超過機體最大消除能力（虛線）時為零級動力學(xué)恒速消除。體內(nèi)藥物降至虛線以下時為一級動力學(xué)恒比消除。

藥物代謝過程由某種特異酶所催化，受一定酶活力限制；藥物轉(zhuǎn)運受載體限制，這種酶和載體系統(tǒng)對于底物的專一性較強，當(dāng)藥物濃度較高而出現(xiàn)飽和時，濃度變化的速率可由米氏公式表示，dc/dt=－Vmax·C/Km＋C。在低濃度時為一級過程；在高濃度時為零級過程。如阿司匹林時量（時效）關(guān)系Michaelis-Menten（米氏）動力學(xué)決定血藥濃度的藥動學(xué)參數(shù)

吸收速率常數(shù)（ka）

生物利用度（F）

消除速率常數(shù)（K）

清除率（CL）

半衰期（t1/2）

表觀分布容積（Vd）等時量（時效）關(guān)系

吸收速率常數(shù)（ka）

為一級吸收常數(shù)，ka增大，血藥濃度的峰值也增大，而峰時卻縮短；相反ka縮小，峰濃度下降，甚至降至最低有效濃度以下決定血藥濃度的藥動學(xué)參數(shù)Ct圖7Ka不同時，血藥濃度的變化生物利用度F（bioavailability）

指經(jīng)過肝臟首關(guān)消除后能被吸收進入體循環(huán)的藥物相對量和速度

F=A/D×100%，D為服藥劑量，A為進入體循環(huán)的藥量。F與藥物劑型質(zhì)量有關(guān)，血藥濃度隨F增加而增加

決定血藥濃度的藥動學(xué)參數(shù)Ct圖8F不同時血藥濃度的變化

絕對生物利用度

絕對生物利用度=口服等量藥物后AUC/靜注等量藥物后AUC×100%

相對生物利用度

F=試藥AUC/標(biāo)準(zhǔn)藥AUC×100%。由于藥物劑型不同，口服吸收率不同，故可以某一制劑為標(biāo)準(zhǔn)，與試藥比較決定血藥濃度的藥動學(xué)參數(shù)

生物利用度還反映藥物吸收速度對藥效的影響。某藥劑量相等的三種試劑口服后得到的量效曲線，其AUC相等（表示F值相等），但Tpeak及Cmax不等，吸收快的Cmax可能已超過最低中毒濃度，吸收慢的Cmax可能還在有效濃度以下

決定血藥濃度的藥動學(xué)參數(shù)CtMTCMEC圖9某藥劑量相等的三種制劑的生物利用度比較

F（AUC）相等，但Tpeak及Cmax不等ⅠⅡⅢ

生物利用度是藥物制劑的一個重要指標(biāo)。

同一制劑由于各藥廠的工藝不同，甚至同一藥廠的批號不同，各制劑的生物利用度有較大的差異，進而導(dǎo)致藥效不同決定血藥濃度的藥動學(xué)參數(shù)

如試服4批地高辛片劑，來自3個廠家的藥品，血藥平均峰濃度相差7倍

以往認(rèn)為藥物的含量相同，其臨床效果也一定相同，不正確；化學(xué)上等價，并不一定生物學(xué)等價（即F相同）

即使F相同還要觀察其峰值濃度（Cmax）和達峰時間（Tmax）決定血藥濃度的藥動學(xué)參數(shù)表觀分布容積Vd（L）

指靜脈注射一定量（A）藥物待分布平衡后，按測得的血漿濃度計算該藥應(yīng)占有的血漿容積。單位用L·h-1表示，Vd=A/C0

從表觀分布容積可以判斷藥物在體內(nèi)的分布。V對血藥濃度的影響是反比關(guān)系，即Vd增大，血藥濃度下降，Vd減小，血藥濃度升高

決定血藥濃度的藥動學(xué)參數(shù)清除率CL（ml/min）

肝腎等的藥物清除率的總和，即單位時間內(nèi)將多少容積血漿中的藥物消除干凈

消除半衰期t1/2（h）

血漿藥物濃度下降一半時所需要的時間。經(jīng)過5個t1/2后體內(nèi)藥物已基本消除干凈。半衰期太短的藥物，有效濃度不易維持。半衰期太長則可能蓄積中毒，因而不能多次重復(fù)給藥

決定血藥濃度的藥動學(xué)參數(shù)Ct圖10K（消除速率常數(shù)）不同時，血藥濃度的變化

藥代學(xué)參數(shù)血藥濃度kaFKVdKa增大，血藥濃度的峰值也增大，而峰時卻縮短；相反Ka縮小，峰濃度下降，甚至降至最低有效濃度以下。

F與藥物劑型質(zhì)量有關(guān)，血藥濃度隨F增加而增加

K增大，血藥濃度下降；K減小血藥濃度升高。

Vd對血藥濃度的影響是反比關(guān)系，即Vd增大，血藥濃度下降，Vd減小，血藥濃度升高。決定血藥濃度的藥動學(xué)參數(shù)

醫(yī)生首先考慮：藥物的生物利用度，給藥途徑和方法

首先，所用的藥物制劑能被機體迅速而較完全的吸收，即生物利用度）要高

包括制劑本身的質(zhì)量與給藥途徑、給藥方法

不同藥廠生產(chǎn)的同一藥物制劑，特別是口服制劑，其生物利用度F（%）與血藥高峰濃度Cmax（mg/L）這兩個數(shù)值在不同藥廠的同一產(chǎn)品中都可有很大差別決定血藥濃度的藥動學(xué)參數(shù)

血藥濃度峰值高，穩(wěn)態(tài)濃度高才能使病變部位達到有效濃度

半衰期太短的藥物，有效濃度不易維持。半衰期太長則可能蓄積中毒，因而不能多次重復(fù)給藥

從表觀分布容積可以判斷藥物在體內(nèi)的分布

了解藥物在體內(nèi)的總清除率與腎清除率，肝清除率等參數(shù)可判斷藥物從體內(nèi)的消除情況，計算穩(wěn)態(tài)濃度、掌握有效血藥濃度維持情況及藥物清除率和肝腎功能之間的關(guān)系決定血藥濃度的藥動學(xué)參數(shù)

穩(wěn)態(tài)濃度Css（mg/L）

如果每隔一個t1/2給藥一次，則體內(nèi)藥量（或血藥濃度）逐漸累積，經(jīng)過5個t1/2后，消除速度與給藥速度相等，達到穩(wěn)態(tài)濃度Css（mg/L）

決定血藥濃度的藥動學(xué)參數(shù)

在多數(shù)臨床情況下，總是要求體內(nèi)藥物濃度維持在某一有效治療水平，通過靜脈恒速輸注或多次重復(fù)給藥，使之達到一個穩(wěn)態(tài)血藥濃度（Css）決定血藥濃度的藥動學(xué)參數(shù)τAUCDmD1Ct

圖11負(fù)荷劑量、給藥間隔與血藥濃度關(guān)系

Dm維持劑量所形成的CD1負(fù)荷劑量所形成的C

理想的給藥方案應(yīng)使Css-max略小于最小中毒濃度（MTC），而Css-min略大于最小有效濃度（MEC），即血藥濃度波動MTC與MEC于之間的治療窗。

Dm=（MTC-MEC）/Vd

決定血藥濃度的藥動學(xué)參數(shù)

確切的說是在平均穩(wěn)態(tài)濃度值上下波動，即處于最高穩(wěn)態(tài)血藥水平（Css-max）和最低穩(wěn)態(tài)血藥水平（Css-min）之間

而最高穩(wěn)態(tài)血藥水平（Css-max）應(yīng)略小于最小中毒濃度（MTC），Css-min略大于最小有效濃度（MEC）

即血藥濃度波動于MTC與MEC之間的治療窗（Therapeuticwindows）

決定血藥濃度的藥動學(xué)參數(shù)

臨床用藥可根據(jù)藥代動力學(xué)參數(shù)如Vd、CL、k、t1/2、及AUC（F）等按各公式計算劑量及涉及給藥方案以達到并維持有效血藥濃度。決定血藥濃度的藥動學(xué)參數(shù)平均血藥濃度時間有效濃度血藥峰值濃度作用強度治療范圍中毒濃度持續(xù)作用時間達峰時間圖4藥時曲線及藥物濃度-作用曲線

原形藥物濃度與藥物效應(yīng)直接相關(guān)，藥物的效果不是由劑量，而是由血藥濃度決定的，即量效關(guān)系

血藥濃度是隨時間而不斷變化的，即時量關(guān)系，但遵循一定規(guī)律

血藥濃度受藥物、機體等各種因素的影響，存在個體間差異和個體內(nèi)差異。通過藥物濃度的測定，可定量地描述藥物在某病人體內(nèi)的過程，提取有關(guān)的藥代動力學(xué)參數(shù)，制定適用于該病人的給藥方案

TDM的理論基礎(chǔ)個體化給藥

TDM的核心

臨床用藥安全有效監(jiān)測藥物在盡可能短的時間內(nèi)達到最理想的藥理效應(yīng)，使藥物的毒性作用最小

TDM的目的

TDM是一門新技術(shù)，整個內(nèi)容也是一門學(xué)科，有資料表明，僅測定血藥濃度對提高合理用藥的水平不大，只有以藥代動力學(xué)原理為指導(dǎo)才能有好的效果

臨床實踐證明：應(yīng)用藥代動力學(xué)原理調(diào)整給藥方案，可以取得良好的效果TDM的目的

測定血液中或其它體液中的藥物濃度，考察藥物治療的效果，必要時根據(jù)藥代動力學(xué)原理調(diào)整方案，使藥物治療達到比較理想的程度TDM工作內(nèi)容學(xué)習(xí)內(nèi)容TDM藥理學(xué)基礎(chǔ)影響體內(nèi)血藥濃度的因素治療藥物監(jiān)測的指征和原則□藥物方面的因素□機體方面的因素□環(huán)境因素□時間節(jié)律因素影響血藥濃度的因素影響血藥濃度的四方面因素

*生物利用度□藥物方面*藥代學(xué)藥物相互作用協(xié)同或拮抗藥效學(xué)

生理：年齡、性別、營養(yǎng)狀態(tài)□機體方面病理：胃腸、肝、腎、心臟等

遺傳：藥代學(xué)*代謝藥效學(xué)□環(huán)境因素□時間節(jié)律因素□

藥物的生物利用度

藥物的劑型、理化性質(zhì)、輔料、制劑的工藝

等因素影響藥物的F，從而影響藥物濃度藥物方面的因素□藥物相互作用（協(xié)同或拮抗）

由于藥物劑型不同，口服吸收率不同，某藥劑量相等的三種試劑口服后得到的量效曲線，其AUC相等（表示F值相等），但Tpeak及Cmax不等，吸收快的Cmax可能已超過最低中毒濃度，吸收慢的Cmax可能還在有效濃度以下，生物利用度是藥物制劑的一個重要指標(biāo)生物利用度□影響因素主要有兩方面：

制劑本身的質(zhì)量；給藥途徑及方法

應(yīng)掌握藥物的藥代動力學(xué)特性和與臨床關(guān)系密切的一些藥代學(xué)參數(shù)如清除率CL（ml/min）等

生物利用度

同一制劑由于各藥廠的工藝不同，甚至同一藥廠的批號不同，各制劑的生物利用度有較大的差異，進而導(dǎo)致藥效的不同

藥物化學(xué)上等價（含量），并不一定生物學(xué)等價（即F相同），而且即使F相同還要觀察其峰值濃度（Cmax）和達峰時間（Cmax）。

生物利用度

甲磺丁脲制成鈉鹽制劑后，其吸收比其酸性形式快，降糖作用明顯迅速

格列美脲的降糖作用比甲磺丁脲強700倍，前者其微粒型制劑的生物利用度明顯大于普通型

生物利用度□利用藥物間的協(xié)同作用（synergism）以增

加療效

□利用拮抗作用（antagonism）以減少不良反應(yīng)

□不恰當(dāng)?shù)穆?lián)合用藥往往由于藥物間相互作用

（interaction）而使療效降低或出現(xiàn)意外的毒

性反應(yīng)

藥物相互作用影響藥動學(xué)的相互作用

□吸收□血漿蛋白結(jié)合□肝臟生物轉(zhuǎn)化□腎排泄

藥物相互作用

□指藥物從給藥部位進入體循環(huán)的過程

吸收

藥物進入循環(huán)后首先與血漿蛋白結(jié)合，酸性藥物與白蛋白結(jié)合，堿性藥物多與α1-酸性糖蛋白結(jié)合，少數(shù)藥物與球蛋白結(jié)合血漿蛋白結(jié)合

□D+P=DP，[DP]/[PT]=[KD]+[D]

□藥物的血漿蛋白結(jié)合量（[DP]）受藥物濃度

[D]，血漿蛋白[P]，的質(zhì)和量以及解離常數(shù)

[KD]各藥不同

□結(jié)合率（血中與蛋白結(jié)合的藥物與總藥量的

比值）隨劑量增大而減少血漿蛋白結(jié)合

藥物與血漿蛋白結(jié)合是可逆的，處于動態(tài)平衡之中，結(jié)合后的藥物活性暫時消失，結(jié)合物分子變大，不能透過毛細血管暫時貯存在血液中，在吸收過程中游離藥物穿透毛細血管壁進入血液后，與血漿蛋白結(jié)合反應(yīng)平衡向右移，有利于吸收；在消除過程中（如肝攝取及腎小管分泌），血中的游離藥物被除去，反應(yīng)平衡左移，有利于消除血漿蛋白結(jié)合

藥物與血漿蛋白結(jié)合特異性低，而血漿蛋白結(jié)合點有限，兩個藥物與同一蛋白結(jié)合而發(fā)生置換現(xiàn)象，如某藥的血漿蛋白結(jié)合率為99%，當(dāng)被另一藥物競爭置換下降1%時，則游離型（具有藥理活性）藥物濃度將增加100%

藥物可能與內(nèi)源性代謝物競爭與血漿蛋白結(jié)合，磺胺藥置換膽紅素與血漿蛋白結(jié)合，在新生兒可能導(dǎo)致核黃疸血漿蛋白結(jié)合

血漿蛋白過少（如肝硬化）或變質(zhì)（如尿毒癥）時藥物血漿蛋白結(jié)合率下降，也容易發(fā)生毒性反應(yīng)。

對于那些與血漿蛋白結(jié)合率高、分布容積小、安全范圍窄的以及消除半衰期較長的藥物易受其它藥物置換，與血漿蛋白結(jié)合減少而致作用增強，被置換出來的藥物必須是高蛋白結(jié)合率的，而且其與白蛋白的親和力必須低于置換者。

如香豆素類抗凝藥及口服降血糖藥易受阿司匹林等解熱止痛藥置換而分別產(chǎn)生出血及低血糖反應(yīng)。血漿蛋白結(jié)合

白蛋白白蛋白甲藥乙藥圖12藥物競爭蛋白結(jié)合部位A單獨給甲藥B甲藥+乙藥A受體B

□肝藥酶誘導(dǎo)藥如苯巴比妥、利福平、苯妥英等

能增加在肝轉(zhuǎn)化藥物的消除而使藥效減弱。

□

肝藥酶抑制藥如異煙肼、氯霉素、西米替丁等

能減慢在肝轉(zhuǎn)化藥物的消除而使藥效加強。

肝臟生物轉(zhuǎn)化□堿化尿液可加速酸性藥物自腎排泄，減慢堿性

藥物自腎排泄

□酸化尿液可加速堿性藥物排泄，減慢酸性藥物

排泄

□水楊酸鹽競爭性抑制甲氨蝶呤自腎小管排泄而

增加后者的毒性反應(yīng)腎排泄□生理性拮抗或協(xié)同□受體水平的協(xié)同或拮抗□干擾神經(jīng)遞質(zhì)的轉(zhuǎn)運影響藥效學(xué)的相互作用

□服用催眠鎮(zhèn)靜藥后飲酒加重中樞抑制作用

□喝濃茶或咖啡會減輕中樞抑制作用，影響

療效

□抗凝血藥華法林和抗血小板藥阿司匹林合

用可能導(dǎo)致出血反應(yīng)

生理性拮抗或協(xié)同

□抗組胺藥，酚噻嗪類，三環(huán)抗抑郁藥類

都有抗M膽堿作用，如與阿托品合用可

能引起精神錯亂，記憶紊亂等不良反應(yīng)

□

β-受體阻斷藥與腎上腺素合用可能導(dǎo)致

高血壓危象等都是非常危險的反應(yīng)

受體水平的協(xié)同或拮抗

□三環(huán)類抗抑郁藥抑制兒茶酚胺再攝取，

可增加腎上腺素及其擬似藥如酪胺等的

升壓反應(yīng)

抑制可樂定及甲基多巴的中樞降壓作用

干擾神經(jīng)遞質(zhì)的轉(zhuǎn)運

生理、病理和遺傳三方面因素

機體方面的因素

藥代學(xué)和藥效學(xué)上的差異，在量反應(yīng)上表現(xiàn)為高敏性和耐受性；在質(zhì)反應(yīng)上表現(xiàn)為特殊藥理反應(yīng)（或稱特異質(zhì)反應(yīng)）

存在個體間差異，個體內(nèi)差異

機體方面的因素

引起個體間和個體內(nèi)差異的原因復(fù)雜

□機體對藥物處置

□藥物對機體的藥理效應(yīng)

機體方面的因素□年齡□性別□營養(yǎng)狀態(tài)□遺傳異常生理方面的因素

□小兒

□老年

年齡

小兒各種生理功能，包括自身調(diào)節(jié)功能尚未充分發(fā)育，對藥物的反應(yīng)一般比較敏感

新藥上市前不需要小兒臨床治療資料，缺少小兒的藥動學(xué)數(shù)據(jù)小兒□新生兒體液占體重比例較大，細胞外液較高（45%-50%），水鹽轉(zhuǎn)換率較快□血漿蛋白總量和藥物血漿蛋白結(jié)合率較低，苯妥英鈉在新生兒血漿中其游離藥物部分為成人的兩倍□肝腎功能尚未充分發(fā)育，藥物清除率低，在半歲以內(nèi)與成人相差很多□新生兒的腎功能只有成人的20%，慶大霉素的血漿半衰期長達18小時，為成人的9倍

小兒□小兒的體力和智力處于發(fā)育階段，易受藥物影響。如新生兒肝臟葡萄糖醛酸結(jié)合能力尚未發(fā)育，應(yīng)用氯霉素會導(dǎo)致灰嬰綜合征，用嗎啡致呼吸抑制□血腦屏障發(fā)育尚不完善，脂溶性藥物如全麻藥、鎮(zhèn)靜催眠藥、鎮(zhèn)痛藥等藥物易進入腦內(nèi)，長期應(yīng)用激素制劑和中樞抑制藥對體格和智力的發(fā)育均有影響。小兒

醫(yī)學(xué)上一般把65歲以上稱為老年人?！趵夏耆丝诜幬飼r消化道的吸收率降低□老年人體液少而脂肪多，故水溶性藥物分布容積較小，脂溶性藥物分布容積較大老年□血漿蛋白結(jié)合率偏低，某些高蛋白結(jié)合率

藥物的蛋白結(jié)合減少，游離藥物濃度增加

□老年人的肝腎功能的減弱，藥物消除速率

和量減少，血漿半衰期延長

老年

常規(guī)劑量的藥物往往會出現(xiàn)較高的血藥濃度，產(chǎn)生較強的藥理作用或毒副作用

如肝臟滅活的地西泮可自正常人的20-24h延長4倍；自腎排泄的氨基甙類抗生素可延長2倍以上老年

在藥效學(xué)方面，老人對許多藥物反應(yīng)特別敏感

而隨著年齡增長，老年人的靶受體功能和數(shù)目均有所降低，如對胰島素的生物效應(yīng)減弱，β受體數(shù)目減少老年

一般動物對藥物反應(yīng)的性別差異不大

男人對醋氨酚及阿司匹林的清除率分別高于婦女40%及60%

女性病人在月經(jīng)期、妊娠、分娩和哺乳時期對某些藥物具有特殊性

性別

50年代末在西歐因孕婦服用反應(yīng)停而產(chǎn)生了一萬余例海豹畸形嬰兒，引起了對孕婦用藥的警惕。

對于已知的致畸藥物例如鋰鹽、酒精、華法林、苯妥英及性激素等在妊娠第一期胎兒器官發(fā)育期內(nèi)應(yīng)嚴(yán)格禁用。

性別

胎盤及乳汁對藥物都沒有屏障作用，妊娠晚期及授乳期間應(yīng)考慮藥物對胎兒及嬰兒發(fā)育的影響性別

營養(yǎng)不良時，對藥物的處置能力下降，血藥濃度增高，對藥物的耐受性減弱，這可能與藥物和血漿蛋白結(jié)合減少，肝腎藥酶活性偏低，脂肪貯存減少有關(guān)

肥胖病人，脂肪多，脂溶性藥物蓄積，t1/2延長，易中毒；而極性藥物按體重算，劑量會偏高營養(yǎng)狀態(tài)

藥代動力學(xué)缺陷（pharmacokineticdefects）

系指遺傳因素對藥物在體內(nèi)吸收、分布、代謝和排泄過程的影響，并最終反映在藥效學(xué)上的差異

藥效學(xué)缺陷（pharmacodynamicdefects）

系因效應(yīng)器官、組織細胞或受體的遺傳性缺陷，使機體對藥物的反應(yīng)產(chǎn)生量和質(zhì)上的變異

遺傳異常

先天性遺傳異常對藥物效應(yīng)的影響近年來日益受到重視，至少已有一百多種與藥物效應(yīng)有關(guān)的遺傳異?；虮话l(fā)現(xiàn)。遺傳異常

特異體質(zhì)藥物反應(yīng)多數(shù)已從遺傳異常表型獲得解釋，形成--遺傳藥理學(xué)。

遺傳異常主要表現(xiàn)在對藥物代謝（體內(nèi)轉(zhuǎn)化）的異常。如：某些細胞色素P450（CYP）及其它代謝酶的多態(tài)性，可分為快代謝型及慢代謝型。遺傳異常

藥物代謝多態(tài)性，前者使藥物快速滅活，后者使藥物滅活較緩慢，影響藥物血漿濃度及效應(yīng)強弱久暫。

如奧美拉唑具有S-美芬妥英羥化（CYP2C19）多態(tài)性。其羥化代謝存在多態(tài)性，強、弱代謝兩種不同表型，奧美拉唑的藥代動力學(xué)存在明顯差異。

遺傳異常

不同個體對酒（含乙醇）的反應(yīng)性具有極大的差異性（中國人缺乏乙醛脫氫酶）；又如6-磷酸葡萄糖脫氫酶缺乏者對伯氨喹，磺胺藥、砜類等藥物易發(fā)生溶血反應(yīng)

遺傳異常只有在受到藥物激發(fā)時方出現(xiàn)異常，故不是遺傳性疾病

遺傳異常

疾病的嚴(yán)重程度與藥物療效有關(guān)，同時存在的其他疾病也會影響藥物的療效

正常人和病人對多種藥物反應(yīng)存在著明顯的區(qū)別，如正常人對常用量解熱鎮(zhèn)痛藥（APC）幾乎無反應(yīng)，而發(fā)熱者的可以出現(xiàn)明顯解熱降溫作用

病理情況

治療量的強心甙類藥，不引起正常心臟心輸出量增加，而心力衰竭患者出現(xiàn)心輸出量明顯增加

肝腎功能不全病人使多種藥物在體內(nèi)消除緩慢，易引起藥物蓄積性毒性作用等病理情況

病理因素使機體藥物處置和藥效改變□胃腸道疾病胃腸道功能改變（胃排空速率，胃腸道PH值，酶的改變等），而改變口服藥物的吸收速率和吸收數(shù)量

病理情況□體內(nèi)酸堿平衡失調(diào)時，弱酸性或弱堿性藥物的分布會發(fā)生改變，利多卡因在心肌梗死并發(fā)休克時，對其的攝取和效應(yīng)明顯下降，引起血濃升高，產(chǎn)生毒性反應(yīng)，此時必須減少利多卡因的靜注負(fù)荷量和維持量□嚴(yán)重的低蛋白血癥，如腎病綜合征、肝硬變，藥物的血漿蛋白結(jié)合率均低于正常人。使藥物血藥濃度升高，如苯妥英鈉

病理情況□肝病患者（慢活肝、肝硬變等），肝藥酶活性下降，使藥物消除變慢，半衰期延長，作用增強而長久。治療量的嗎啡、地西泮用于嚴(yán)重肝病患者，就有可能發(fā)生肝昏迷□腎功能不足時分別影響在肝轉(zhuǎn)化及自腎排泄藥物的清除率，藥物易蓄積中毒，可以適當(dāng)延長給藥間隔及（或）減少劑量加以解決。如氨基甙類抗生素

病理情況□心血管疾病，其血液動力學(xué)發(fā)生改變，肝臟內(nèi)血流減少，藥物清除減少，引起中毒，如利多卡因、普萘洛爾這些肝內(nèi)代謝高清除率的藥物，用藥應(yīng)減量□甲狀腺功能亢進或低下，也可影響體內(nèi)藥物代謝。一般規(guī)律是甲亢時藥物代謝加速，而甲低時藥物代謝降低

病理情況□神經(jīng)功能抑制時，如巴比妥類中毒時能耐受較大劑量中樞興奮藥而不致驚厥，驚厥時能耐受較大劑量苯巴比妥?！踝⒁饣颊哂袩o潛在性疾病影響藥物療效，如氯丙嗪誘發(fā)癲癇，非甾體抗炎類藥激活潰瘍病，氫氯噻嗪加重糖尿病，抗M膽堿藥誘發(fā)青光眼等。在抗菌治療時白細胞缺乏、未引流的膿瘍、糖尿病等都會影響療效。

病理情況

吸煙、喝酒和環(huán)境中接觸多種化學(xué)物質(zhì)對藥物作用的影響主要通過對肝藥酶的誘導(dǎo)或抑制作用

長期吸煙可誘導(dǎo)肝藥酶系統(tǒng)，能夠促進藥物代謝，加速藥物如氨茶堿、咖啡因等的消除，血藥水平降低而影響藥效

長期喝酒可誘導(dǎo)肝藥酶，促進藥物代謝，但急性酒精中毒時，可因改變肝血流或抑制藥酶活性，而抑制藥物代謝

環(huán)境因素

在生活工作環(huán)境中，存在多種化學(xué)物質(zhì)，如多氯聯(lián)苯、多環(huán)芳香烴類、重金屬及揮發(fā)性全麻藥等均能誘導(dǎo)肝藥酶，而使保泰松等藥物加速消除，t1/2縮短

鉛中毒時，可抑制肝藥酶，使藥物代謝減慢，t1/2延長

環(huán)境因素

人體的生理活動隨著季節(jié)和時間的改變發(fā)生有規(guī)律的周期性變化

時間藥理學(xué)的發(fā)展，推動了時間節(jié)律對藥動學(xué)和藥效學(xué)影響的研究

時間節(jié)律因素的影響藥物的吸收具有時間節(jié)律性

VitB12在下午1時吸收率最高

茶堿早上口服，血濃度高于其它給藥時間

早上服用水楊酸類藥物，腎臟排出量多于黃昏服；

早上應(yīng)用吲哚美辛血藥濃度高，達峰快；