β阻滯劑在預(yù)防猝死中的作用

β受體阻滯劑在猝死方面的作用TheNobelPriceCommitteeinrecognitionofSirBlack’sworkdeclared1988:“……-blockerswerethegreatestbreakthroughwhenitcomestopharmaceuticalsagainstheartillnesssincethediscoveryofdigitalis200yearsago……”“……自從200年前發(fā)現(xiàn)洋地黃以來，-受體阻滯劑是藥物防治心臟疾病的最偉大突破……”StressfulEvent-DefenceReaction1.Leadstovagalwithdrawal(CNS)2.Increasedsympatheticdrive(Heart)b1b1andIncreasedRiskforVFandSuddenDeathReduceselectricalstability

oftheheartHeartrate-Contractility-Systolicbloodpressure-DevelopmentofischemiaWikstrand&Kendall.EurHeartJ1992;13SupplD:111-120.?bladetal.JACC1991;17:165AHydrophilicβ-blockerLipophilicβ-blockerβ受體阻滯劑的應(yīng)用領(lǐng)域眾多臨床試驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)：冠心病高血壓心力衰竭心律失常肥厚型心肌病可以應(yīng)用的其它領(lǐng)域：二尖瓣脫垂夾層動脈瘤二尖瓣狹窄QT間期延長二尖瓣狹窄改善預(yù)后降低猝死Accountsfor63%ofallcardiacrelateddeathsintheUS1.Oneofthemostcommoncausesofdeathindevelopedcountries:1

MMWR.Vol51(6)Feb.15,2002.2MyerbergRJ,CatellanosA.CardiacArrestandSuddenCardiacDeath.In:BraunwaldE,ed.HeartDisease:ATextbookofCardiovascularMedicine.5thEd.NewYork:WBSaunders.1997:742-779.3

ZhengZ.Circulation.2001;104:2158-2163.4Vreede-SwagemakersJJetal.JAmCollCardiol1997;30:1500-1505.SuddenCardiac

ArrestGeographyIncidenceSurvivalWorldwide300萬2<1%2US45萬3~5%2W.Europe40萬4<5%4心臟猝死的病因Anestimated13millionpeoplehadCHDintheU.S.in2002.1Suddendeathwasthefirstmanifestationofcoronaryheartdiseasein50%ofmenand63%ofwomen.1CHDaccountsforatleast80%ofsuddencardiacdeathsinWesterncultures.31AmericanHeartAssociation.HeartDiseaseandStrokeStatistics—2003Update.Dallas,Tex.:AmericanHeartAssociation;2002.2AdaptedfromHeikkietal.NEnglJMed,Vol.345,No.20,2001.3MyerbergRJ.HeartDisease,ATextbookofCardiovascularMedicine.6thed.P.895.EtiologyofSuddenCardiacDeath2,3*ion-channelabnormalities,valvularorcongenitalheartdisease,othercauses80%

CoronaryHeartDisease15%

Cardiomyopathy5%Other*ArrhythmicCauseofSCDAlbertCM.Circulation.2003;107:2096-2101.12%

OtherCardiac

Cause88%

Arrhythmic

CauseBayésdeLunaA.AmHeartJ.1989;117:151-159.UnderlyingArrhythmiasof

SuddenCardiacArrestBradycardia

17%VT

62%PrimaryVF

8%TorsadesdePointes

13%1AdaptedfromCohnJN.NEnglJMed.1996;335:490–498.2HeJ,OgdenLG,BazzanoLA,etal.RiskFactorsforCongestiveHeartFailureinUSMenandwomen:NHANESIepidemiologicfollow-upstudy.ArchInternMed2001,161:996-1002.Pathologic

remodelingLowejection

fractionDeathSymptoms:

Dyspnea

Fatigue

EdemaChronic

heart

failureNeurohormonal

stimulationEndothelial

dysfunctionMyocardialtoxicityVasoconstrictionRenalsodium

retentionArrhythmiaPumpfailureCoronaryarterydiseaseHypertensionCardiomyopathyValvularDiseaseLeftventricular

injuryPathologicalProgressionofCVDisease1Underlyingetiologyin~60%ofCHF

1Underlyingetiologyin~40%ofCHF1SurvivalTrendsinHeartFailureTemporalTrendsinAge-AdjustedSurvivalaftertheOnsetofHeartFailureamongMen(PanelA)andWomen(PanelB).Valueswereadjustedforage(<55,55to64,65to74,75to84,and85years).Estimatesareshownforsubjectswhowere65to74yearsofage.Despitefavorabletrendsinsurvival,heartfailureremainshighlyfatal;amongsubjectwhoweregivenadiagnosisofheartfailureinthe1990s,morethan50%weredeadin5years.11LevyD,etal.Long-TermTrendsintheIncidenceofandSurvivalwithHeartFailure.NEnglJMed2002;347:1397-402.SeverityofHeartFailure

ModesofDeathMERIT-HFStudyGroup.EffectofMetoprololCR/XLinchronicheartfailure:MetoprololCR/XLrandomizedinterventiontrialincongestiveheartfailure(MERIT-HF).LANCET.1999;353:2001-07.

12%24%64%CHFOtherSuddenDeathn=103NYHAII26%15%59%CHFOtherSuddenDeathn=103NYHAIII56%11%33%CHFOtherSuddenDeathn=27NYHAIVThegreatestopportunityforSCDpreventionisinpatientsthathavemildtomoderateCHF.這種異常增高的猝死率與心衰患者高交感張力的狀態(tài)直接相關(guān)心臟猝死防治基礎(chǔ)疾病及誘發(fā)因素治療神經(jīng)體液調(diào)解ICD的治療經(jīng)典抗心律失常藥物β受體阻滯劑治療心血管疾病的

作用機(jī)制防止兒茶酚胺的心臟毒性作用抗心肌缺血作用改善心臟功能和左室結(jié)構(gòu)抗腎素血管緊張素系統(tǒng)（ＲＡＳ）的不良作用抗高血壓作用抗血小板聚集作用降低心肌氧化及應(yīng)激作用β受體阻滯劑對基礎(chǔ)心臟病的治療β受體阻滯劑對神經(jīng)體液的調(diào)解

AngiotensinII(Renin-AngiotensinSystem[RAS])

Norepinephrine(SympatheticNervousSystem[SNS])RASInhibition

-BlockadeDiseaseProgressionβ受體阻滯劑的抗心律失常作用β受體已成為多種心血管疾病的一線用藥和基礎(chǔ)用藥

β受體阻滯劑（尤其是靜脈制劑）在心律失常治療中的應(yīng)用與研究相對滯后對其在心律失常治療中的重要作用缺乏深刻的理解和認(rèn)識，使其臨床應(yīng)用受到了束縛和限制

β受體阻滯劑的抗心律失常作用兒茶酚胺與心肌細(xì)胞的β受體結(jié)合后，通過一系列的酶促作用，發(fā)生連鎖的瀑布反應(yīng)，最終導(dǎo)致 -Ca2+和Na+向細(xì)胞內(nèi)的內(nèi)流增加 -K+向細(xì)胞外的外流增多交感神經(jīng)興奮后，通過對離子通道的作用可引起： ①４相自動化除極速率加快，促使各種異常自 律機(jī)制（包括觸發(fā)活動）的形成，心室／心房 肌的自律性增強(qiáng) ②不應(yīng)期縮短、傳導(dǎo)性改變等使折返性心律失 常容易發(fā)生

③室顫閾值降低β受體阻滯劑的抗心律失常作用廣泛離子通道作用：－ β受體阻滯劑競爭性與受體結(jié)合后，能夠逆轉(zhuǎn) 交感神經(jīng)的激活或過度興奮 － 上述三種離子通道的不利作用同時也被逆轉(zhuǎn)。 減少Ca2+、Na+的內(nèi)流，減少K+的外流 － 對離子通道的廣泛作用，使其兼有另外三種抗 心律失常藥物的作用中樞性抗心律失常作用:

親脂性β受體阻滯劑能夠有效地通過血腦屏障，進(jìn)入中樞，并能抑制交感中樞β受體阻滯劑的抗心律失常作用抗室顫、降低猝死的作用 －室顫閾值升高60％～80％ －降低心率 －穩(wěn)定心電活動 －中樞性：阻斷交感神經(jīng)，使迷走神經(jīng)作用增強(qiáng)β受體阻滯劑的抗心律失常作用特殊情況下的特殊抗心律失常作用 － 交感神經(jīng)激活，高度興奮、甚至交感風(fēng)暴時， 抗心律失常藥物的作用可能被完全或部分逆轉(zhuǎn) － 特殊的抗心律失常作用：

部分是β受體阻滯劑本身的藥理作用

部分是β受體阻滯劑降低交感神經(jīng)興奮性水平后，抗心律失常藥物被逆轉(zhuǎn)的作用得到 恢復(fù)并再次起效

β受體阻滯劑的抗心律失常作用PCI心肌缺血CABGMI交感活性↑BBs溶栓心肌病基質(zhì)誘因RAS活性↑ACEIACEIHF低K+ARBARBEF↓Aldos

BBs電生理他汀類I，III類AAD，胺碘酮，BBsVT/VFICD可見AAD、ICD只是消極地中止VT/VF發(fā)作只有改善心律失?；|(zhì)，消除誘發(fā)因素，才能真正起到VT/VF的一級或二級預(yù)防作用

多項(xiàng)大型研究證實(shí)：

倍他樂克有效降低猝死危險利尿劑倍他樂克隨訪（年）510(p=0.017,n=3,234)高血壓MAPHY研究50累積發(fā)生數(shù)安慰劑倍他樂克(p=0.002,n=5,474)123心肌梗死五項(xiàng)研究匯總分析61218(p=0.0002,n=3,991)慢性心衰MERIT-HF研究12120累積發(fā)生數(shù)累積發(fā)生百分率(%)安慰劑倍他樂克隨訪（年）隨訪（月）RRR30％RRR42％RRR41％OlssonGetal.AmJHypertens1991OlssonGetal.EurHeartJ1992;13:28-32TheMERIT-HFStudyGroup.Lancet1999;353:2001-7P=0.001P=0.04P=0.0001P=0.0001P=0.0002P=0.0013.2%7.8%1.7%3.8%11.8%17.3%3.6%6.3%7.2%10.8%3.9%6.6%US卡維地洛(n=1014)CIBIS-II(n=2647)MERIT-HF(n=3991)總死亡率猝死率總死亡率猝死率

卡維地洛安慰劑

比索洛爾美托洛爾總死亡率猝死率-阻滯劑對心力衰竭患者總死亡率和猝死率的影響

RydénL,etal.NenglJMed1983;308:614-618.天數(shù)室顫發(fā)生次數(shù)P<0.01安慰劑倍他樂克44403632282420161281 3 5 7 9 11 13 15 >15哥德堡美托洛爾研究：

倍他樂克顯著降低室顫的發(fā)生率抗心律失常藥物對死亡率的影響試驗(yàn)名稱入選病例標(biāo)準(zhǔn)病例數(shù)藥物隨訪時間(月)死亡率P治療組對照組CASTⅠ心梗后LVEF降低1455英卡胺氟卡胺107.7%3.0%＜0.01CASTⅡ心梗后，LVEF＜40%1325莫雷西嗪1817%3.0%＜0.02SWORD心梗后，LVEF＜40%3121D-索他洛爾185.0%3.1%＜0.01EMIAT心梗后，LVEF＜40%1486胺碘酮2113.9%13.7%NSCAMIAT心梗后，LVEF＜40%1202胺碘酮216.2%8.3%NSGESICA心梗后，LVEF＜35%516胺碘酮2433.5%41.4%NSCHF-STAT心梗后，LVEF＜40%674胺碘酮4539%44%NSCASTGESICACHF-STATV-HEFTCIBIS-ⅡMERIT-HF↑↑ClassIc↓↓↓＋→±Amiodarone↓↓↓↓βB↓猝死、死亡率PVCs,NSVTβ受體阻滯劑與其它抗心律失常藥物比較心臟猝死一級預(yù)防常見誤區(qū)－－心律失常抑制與死亡率增加高?；颊逷VCs,NSVT的出現(xiàn)或增多是心衰加重或進(jìn)展的反映，并不一定是致死原因某些抗心律失常藥物的致心律失常作用，對心肌及傳導(dǎo)的抑制，死亡率↑心臟性猝死的二級預(yù)防首選ICD,明確優(yōu)于藥物藥物治療－－胺碘酮、β阻滯劑β受體阻滯劑在室性心律失常

治療中的作用

有效控制包括應(yīng)激或與交感神經(jīng)興奮相關(guān)的室性心