三、四代頭孢菌素能否有效治療產(chǎn)ESBL腸桿菌感染

三、四代頭孢菌素能否有效治療產(chǎn)ESBL腸桿菌感染？1940年，首先在大腸埃希菌發(fā)現(xiàn)青霉素酶，1956年，在芽孢桿菌發(fā)現(xiàn)頭孢菌素酶，90年代產(chǎn)β內(nèi)酰胺酶腸桿菌菌愈演愈烈。而β內(nèi)酰胺酶也由普通酶進展至廣譜酶(ESBL)產(chǎn)ESBL腸桿菌感染患者死亡率高，危害嚴重我國CHINET細菌耐藥性監(jiān)測結(jié)果顯示：產(chǎn)ESBL腸桿菌對三、四代頭孢菌素的耐藥率高達85.8%和36.9%面對產(chǎn)ESBL腸桿菌感染的挑戰(zhàn)，三、四代頭孢是否能從容應(yīng)對？產(chǎn)ESBL大腸埃希菌和克雷伯菌屬檢出率呈上升趨勢2005年-2009年CHINET細菌耐藥性監(jiān)測產(chǎn)ESBL菌株檢出率(%)1.汪復(fù)等.中國感染與化療雜志.2006;6(5):289-295.2.汪復(fù)等.中國感染與化療雜志.2008;8(1):1-9.3.汪復(fù)等.中國感染與化療雜志.2008;8(5):325-333.4.汪復(fù)等.中國感染與化療雜志.2009;9(5):321-329.5.汪復(fù)等.中國感染與化療雜志.2010;10(5):325-334.產(chǎn)ESBL腸桿菌血流感染患者21天死亡率高，危害嚴重產(chǎn)ESBL腸桿菌血流感染患者21天死亡率高達38.2%TumbarelloMetal.AntimicrobAgentsChemother.2007;51(6):1987-94.對意大利某醫(yī)院1999年1月-2004年12月186例產(chǎn)ESBL腸桿菌(大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、奇異變形桿菌)血流感染患者的回顧性隊列研究，患者采用β-內(nèi)酰胺/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑、氟喹諾酮、抗假單胞菌頭孢菌素、氨基糖苷類或碳青霉烯治療死亡率產(chǎn)ESBL菌株降低致病菌對抗菌藥物的敏感率，增加治療困難頭孢他啶頭孢噻肟頭孢吡肟氨曲南阿莫西林/克拉維酸哌拉西林/他唑巴坦阿米卡星亞胺培南敏感率(%)MehrganHetal.JInfectDevCtries2010;4(3):132-138.產(chǎn)ESBL肺炎克雷伯菌對大多數(shù)抗菌藥物的敏感率明顯下降，但對亞胺培南依然高度敏感對2005-2007年自Milad醫(yī)院入院時間≥48h患者檢出的202株肺炎克雷伯菌中產(chǎn)ESBL菌株檢出率及敏感率調(diào)查產(chǎn)ESBL腸桿菌檢出率逐漸上升，對多種抗菌藥物耐藥產(chǎn)ESBL腸桿菌感染患者死亡率高，危害嚴重面對以上產(chǎn)ESBL腸桿菌感染的挑戰(zhàn)，傳統(tǒng)第三、四代頭孢菌素能否有效治療產(chǎn)ESBL腸桿菌感染？研究顯示：采用第三代頭孢菌素治療是產(chǎn)ESBL腸桿菌感染的獨立危險因素，且明顯增加患者死亡率而第四代頭孢菌素治療產(chǎn)ESBL腸桿菌感染患者的療效不佳，患者治療失敗率高產(chǎn)ESBL大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌血流感染患者的高危因素及臨床預(yù)后BinDu,etal.IntensiveCareMed.2002;28:1718–1723研究介紹研究背景在院內(nèi)感染中，G-菌耐藥問題日趨嚴重據(jù)英國統(tǒng)計：ICU中，肺炎克雷伯菌和大腸埃希氏菌對第三代頭孢菌素耐藥率較高因為很難區(qū)分定植與感染，所以目前對產(chǎn)ESBL菌感染的危險因素和臨床意義的闡述仍然存在爭議BinDu,etal.IntensiveCareMed.2002;28:1718–1723研究目的和設(shè)計闡明產(chǎn)ESBL大腸埃希氏菌和肺炎克雷伯菌院內(nèi)感染的危險因素和死亡率一項由北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院執(zhí)行的回顧性單中心研究數(shù)據(jù)來源于：1997年1月至1999年12月因大腸埃希氏菌或肺炎克雷伯菌感染入院就診患者的臨床微生物學(xué)報告研究目的研究設(shè)計BinDu,etal.IntensiveCareMed.2002;28:1718–1723主要研究結(jié)果BinDu,etal.IntensiveCareMed.2002;28:1718–1723既往使用頭孢菌素尤其是三代頭孢治療的患者，產(chǎn)ESBL腸桿菌感染的風險增加BinDu,etal.IntensiveCareMed.2002;28:1718–1723變量ESBL(+)n=23ESBL(-)n=62P值既往使用抗菌藥物19420.176既往使用β內(nèi)酰胺類14260.120既往使用頭孢菌素13170.013既往使用三代頭孢菌素12130.005既往使用其他抗菌藥物131.000頭孢菌素對細菌的選擇性壓力是腸桿菌出現(xiàn)耐藥菌株的主要原因敏感菌株被殺滅，僅存活耐藥菌株三代頭孢菌素是目前最常用的抗菌藥物，因此也成為對耐藥菌株產(chǎn)生選擇性壓力的主要藥物本研究證實，頭孢菌素的過度使用導(dǎo)致產(chǎn)ESBL菌株出現(xiàn)；因此，為了減少細菌耐藥，應(yīng)限制頭孢菌素的應(yīng)用BinDu,etal.IntensiveCareMed.2002;28:1718–1723既往使用三代頭孢菌素治療是產(chǎn)ESBL腸桿菌感染的獨立危險因素BinDu,etal.IntensiveCareMed.2002;28:1718–1723多變量回歸分析顯示，既往使用三代頭孢菌素治療是導(dǎo)致患者產(chǎn)ESBL腸桿菌感染的獨立風險因素OR=4.146(95%CI:1.448-11.875,P=0.008)采用三代頭孢菌素治療腸桿菌感染，患者死亡風險增加BinDu,etal.IntensiveCareMed.2002;28:1718–1723風險因素存活(n=64)死亡(n=21)95%CIP值未充分治療7(10.9%)7(33.3%)4.701(1.227,13.514)0.016采用三代頭孢菌素治療26(40.6%)14(66.7%)2.923(1.038,8.232)0.038采用亞胺培南治療18(28.1%)1(4.8%)0.128(0.016,1.024)0.033治療失敗8(12.5%)15(71.4%)17.500(5.260,58.226)0.000死亡的患者中，采用三代頭孢菌素治療的患者占66.7%；而采用亞胺培南治療的患者僅占4.8%數(shù)據(jù)還顯示，采用三代頭孢菌素治療的40例患者，其中14例(35%)死亡；而采用亞胺培南治療的19患者，僅1例(5.3%)患者死亡采用三代頭孢菌素治療腸桿菌感染，患者死亡風險增加BinDu,etal.IntensiveCareMed.2002;28:1718–1723采用三代頭孢菌素治療,患者死亡率明顯增加死亡率14/407/45P=0.038采用亞胺培南治療,患者死亡率明顯下降死亡率1/1920/66P=0.033采用三代頭孢菌素治療產(chǎn)ESBL腸桿菌感染，增加患者死亡率死亡率(%)2/71/13N=8523例產(chǎn)ESBL腸桿菌既往使用抗菌藥物情況：7例采用第三代頭孢菌素治療，13例采用亞胺培南治療BinDu,etal.IntensiveCareMed.2002;28:1718–1723亞胺培南治療產(chǎn)ESBL腸桿菌的優(yōu)勢與其對各種β內(nèi)酰胺酶(包括ESBL和AmpC酶)的穩(wěn)定性密切相關(guān)結(jié)論既往使用三代頭孢菌素治療是產(chǎn)ESBL腸桿菌感染的獨立風險因素采用頭孢菌素治療腸桿菌感染增加患者死亡風險因此，慎用頭孢菌素尤其是三代頭孢菌素，有利于降低產(chǎn)ESBL腸桿菌感染，改善患者預(yù)后BinDu,etal.IntensiveCareMed.2002;28:1718–1723研究介紹G.Zanetti,etal.AntimicrobialAgentsAndChemotherapy.2003;47(11):3442-3447四代頭孢菌素(頭孢吡肟)與亞胺培南治療ICU院內(nèi)肺炎的療效對比研究背景ICU中，院內(nèi)肺炎是院內(nèi)感染最常見的疾病，發(fā)病率為10-25%，病死率高達22-71%，所以在明確診斷前，足量的廣譜抗菌素經(jīng)驗性治療是至關(guān)重要的頭孢吡肟是四代頭孢菌素，雖然既往有小樣本研究對比了頭孢吡肟與其他頭孢菌素治療社區(qū)獲得性下呼吸道感染的療效，但目前尚缺乏研究證實頭孢吡肟治療院內(nèi)肺炎的療效G.Zanetti,etal.AntimicrobialAgentsAndChemotherapy.2003;47(11):3442-3447研究簡介目的ICU中，比較頭孢吡肟和亞胺培南治療有或無機械通氣院內(nèi)肺炎患者的療效設(shè)計一項隨機、對照、開放性、雙盲研究符合標準的患者，隨機給予頭孢吡肟(n=108,2g,每天3次)或亞胺培南(n=101,500mg,每天4次)治療主要終點療效評估指標：臨床應(yīng)答率安全性評估：所有至少接受一次治療的患者，治療期間每周2次，治療結(jié)束后72小時內(nèi)再評估一次G.Zanetti,etal.AntimicrobialAgentsAndChemotherapy.2003;47(11):3442-3447主要研究結(jié)果G.Zanetti,etal.AntimicrobialAgentsAndChemotherapy.2003;47(11):3442-3447導(dǎo)致院內(nèi)肺炎的主要病原體病原體亞胺培南(n=101)頭孢吡肟(n=108)G-菌55(55)59(55%)銅綠假單胞菌2923肺炎克雷伯菌1618鮑曼不動桿菌812流感嗜血桿菌35大腸埃希菌27其他1725G+菌8(8%)8(8%)金黃色葡萄球菌66肺炎鏈球菌32其他1G-菌和G+菌混合感染9(8%)8(8%)亞胺培南有效治療ICU院內(nèi)肺炎G.Zanetti,etal.AntimicrobialAgentsAndChemotherapy.2003;47(11):3442-3447亞胺培南治療ICU院內(nèi)肺炎的臨床有效率達74%，治療銅綠假單胞菌所致院內(nèi)肺炎的臨床有效達72%臨床有效率23/3275/101四代頭孢菌素對