臨床研究中實(shí)驗(yàn)室的全面質(zhì)量管理 童明慶

藥物臨床研究中

臨床實(shí)驗(yàn)室的全面質(zhì)量管理

(GLP)

南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院抗菌藥藥效動力學(xué)研究室童明慶臨床實(shí)驗(yàn)室的定義臨床實(shí)驗(yàn)室是以為診斷、預(yù)防、治療人體疾病或評估人體健康提供信息為目的，對來自人體的材料進(jìn)行生物學(xué)、微生物學(xué)、免疫學(xué)、化學(xué)、血液免疫學(xué)、血液學(xué)、生物物理學(xué)、細(xì)胞學(xué)、病理學(xué)等檢驗(yàn)的實(shí)驗(yàn)室(參見ISO15189)。臨床實(shí)驗(yàn)室

在新藥臨床研究中的重要性新藥臨床研究的目的：了解藥物是否安全、有效藥物安全、有效的許多重要信息均來自于臨床實(shí)驗(yàn)室檢查。例如:為了觀察藥物對受試者肝臟、腎臟和血液的影響,我們常常需要在受試者給藥前后檢查肝功能、腎功能、尿常規(guī)和血常規(guī).再如:為了評價抗菌藥物對感染菌的抗菌活性,我們要培養(yǎng)、分離致病菌并做藥物敏感試驗(yàn)。我們可以毫不過分地這么說:離開臨床實(shí)驗(yàn)室檢查,似乎不可能對藥物是否安全、有效作出評價。為了對藥物進(jìn)行正確評價，必須實(shí)行臨床實(shí)驗(yàn)室的全面質(zhì)量管理(GLP)

實(shí)行臨床實(shí)驗(yàn)室全面質(zhì)量管理

所依據(jù)的文件《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》(GCP)《藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范》(GLP)ISO15189：2007《醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)室－質(zhì)量和能力的專用要求》(我國的等同文件CNAL/CL02-2007),在2003的基礎(chǔ)上對溝通和信息管理提出了要求GB/T19001－2000/ISO9001：2008質(zhì)量管理體系

要求，2000的基礎(chǔ)上強(qiáng)調(diào)了過程方法：組織內(nèi)諸過程的系統(tǒng)的應(yīng)用，連同這些過程的識別和相互作用及其管理，可稱之為“過程方法”。

GB/T15481－2000/ISO/IEC17025：1999檢測和校準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)室能力的通用要求

有關(guān)質(zhì)量管理的幾個概念質(zhì)量：一組固有特性滿足要求的程度。Deming:好的質(zhì)量并不一定意味著高的質(zhì)量，而是在低的成本上，使符合市場要求的質(zhì)量達(dá)到一致和可靠的程度。質(zhì)量是“對目的的適用性”。有關(guān)質(zhì)量管理的幾個概念質(zhì)量管理：在質(zhì)量方面，指揮和控制之組織的協(xié)調(diào)活動。管理是和別人一起，或通過別人使活動完成得更有效的過程。管理的五大要素：計(jì)劃、組織、指揮、協(xié)調(diào)和控制。有關(guān)質(zhì)量管理的幾個概念質(zhì)量管理體系：在質(zhì)量方面，指揮和控制之組織建立質(zhì)量方針和目標(biāo)，并實(shí)現(xiàn)這些目標(biāo)的體系；為實(shí)施質(zhì)量管理所需的組織結(jié)構(gòu)、程序、過程和資源。有關(guān)質(zhì)量管理的幾個概念質(zhì)量控制：質(zhì)量管理的一部分，致力于滿足質(zhì)量要求。質(zhì)量保證：質(zhì)量管理的一部分，致力于提供質(zhì)量要求會得到滿足的信任。臨床實(shí)驗(yàn)室

全面質(zhì)量管理的人員要求人員的管理：人事政策、工作指導(dǎo)（制度等）、組織和規(guī)劃；人員的評價：背景、經(jīng)驗(yàn)、能力；實(shí)驗(yàn)室的工作的人員：應(yīng)熟悉GCP、GLP和ISO15189的有關(guān)要求,具有嚴(yán)謹(jǐn)?shù)目茖W(xué)作風(fēng)和職業(yè)道德,具有相關(guān)的教育背景和專業(yè)資格,應(yīng)有一定的培訓(xùn)和工作經(jīng)歷，具有從事試驗(yàn)檢測的業(yè)務(wù)能力,應(yīng)能嚴(yán)格履行職責(zé)和各項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程。臨床實(shí)驗(yàn)室

全面質(zhì)量管理的人員要求實(shí)驗(yàn)室領(lǐng)導(dǎo)人：具有基礎(chǔ)教育，研究生教育，繼續(xù)教育，以及若干年的臨床實(shí)驗(yàn)室培訓(xùn)或工作經(jīng)驗(yàn)的背景。實(shí)驗(yàn)室負(fù)責(zé)人的職責(zé)應(yīng)包括專業(yè)、學(xué)術(shù)、咨詢、組織、管理以及教育事務(wù),制定、實(shí)施并監(jiān)控臨床實(shí)驗(yàn)室的服務(wù)和質(zhì)量改進(jìn)標(biāo)準(zhǔn)。實(shí)驗(yàn)室負(fù)責(zé)人應(yīng)能對臨床提供試驗(yàn)的選擇，實(shí)驗(yàn)室服務(wù)的應(yīng)用，以及實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的解釋等方面的建議。臨床實(shí)驗(yàn)室

全面質(zhì)量管理的人員要求其他關(guān)鍵人員：技術(shù)主管：是實(shí)驗(yàn)室主任在各個部門的助手，他們的工作職責(zé)是：監(jiān)督和保證本部門職工能按質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和在規(guī)定時間內(nèi)完成檢驗(yàn)任務(wù)，改進(jìn)實(shí)驗(yàn)室的規(guī)定和程序并報(bào)經(jīng)主任批準(zhǔn)執(zhí)行，保證本部門工作遵守政府和(或)國家實(shí)驗(yàn)室認(rèn)可委員會的規(guī)定，安排并評價職工的工作……。臨床實(shí)驗(yàn)室

全面質(zhì)量管理的人員要求其他關(guān)鍵人員：質(zhì)量主管(或質(zhì)量內(nèi)審員等其他稱謂):監(jiān)督質(zhì)量管理體系的執(zhí)行,根據(jù)質(zhì)量管理體系的規(guī)定對體系的所有管理及技術(shù)要素進(jìn)行定期的內(nèi)部審核，以證實(shí)體系運(yùn)作持續(xù)符合質(zhì)量管理體系的要求。授權(quán)簽字人：可以簽發(fā)報(bào)告的人。能對檢測、校準(zhǔn)和檢查結(jié)果作出正確的評價。質(zhì)量管理體系的建立質(zhì)量管理體系的框架

質(zhì)量手冊A

程序文件（族）B

SOP，作業(yè)指導(dǎo)書

卡片文件C質(zhì)量管理體系的建立質(zhì)量手冊:質(zhì)量手冊應(yīng)對臨床實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行概述，闡明其法律地位、資源以及主要職責(zé)(包括實(shí)驗(yàn)室提供的服務(wù)范圍)；對質(zhì)量管理體系及其所用文件的架構(gòu)進(jìn)行描述；明確質(zhì)量方針,即臨床實(shí)驗(yàn)室總的質(zhì)量宗旨和方向；應(yīng)該包括或指明含技術(shù)程序在內(nèi)的支持性程序；質(zhì)量手冊中還應(yīng)規(guī)定技術(shù)管理層及質(zhì)量主管的權(quán)力和職責(zé)，包括確保遵循相關(guān)文件、標(biāo)準(zhǔn)的責(zé)任。還包括文件控制、質(zhì)量控制、設(shè)施和環(huán)境、安全、信息、檢驗(yàn)及其結(jié)果的確認(rèn)和報(bào)告等的說明……質(zhì)量管理體系的建立程序文件：是指臨床實(shí)驗(yàn)室各項(xiàng)活動或過程的實(shí)施途徑,將這些途經(jīng)寫成文件即為程序文件。

執(zhí)行程序文件可以規(guī)范各級人員的行為。臨床實(shí)驗(yàn)室主要的程序文件有:操作規(guī)程建立與修改程序、質(zhì)控程序、合同評審程序(對檢驗(yàn)任務(wù)、方法、人力、物力、信息資源、質(zhì)量保證計(jì)劃等的評審)、試劑和儀器選購程序、內(nèi)部審核程序、臨床抱怨解決程序、管理評審程序等。

質(zhì)量管理體系的建立標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOP）或作業(yè)指導(dǎo)書:標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程是指具體檢驗(yàn)項(xiàng)目的操作指導(dǎo)書標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程可來自國際、國家、地區(qū)的法規(guī)中規(guī)定的程序,可來自公認(rèn)或權(quán)威教科書,來自同行評議的書刊和雜志,亦可來自試劑盒制造商(SFDA批準(zhǔn)的)的說明書；自建的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程要用經(jīng)確認(rèn)的程序進(jìn)行驗(yàn)證,經(jīng)過一定的評審程序評審后才可授權(quán)使用。

自建操作的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（方法）的評價（Validation）靈敏度（Sensitivity），即最低檢出限（Limitofquantitation，LOQ）：批間變異為20％的最小檢測值；最低定量限指的是具有不確定度的最低檢出限。精密度（Precision）：批內(nèi)、批間CV＜15％，LOQ附近CV＜20％；準(zhǔn)確度（Accuracy）：回收率100％±15％，在LOQ附近為100％±20％；線性（Linerity）和線性范圍：r≥0.99；（分析）特異性和敏感性（specificityandsencitivity）診斷特異性和診斷敏感性指的是真陽性和真陰性率標(biāo)本的穩(wěn)定性（Samplestability）干擾（Interferences）來源質(zhì)控（Qualitycontrol）：質(zhì)控樣品占5％。經(jīng)專家會議按審評程序?qū)徳u（要有記錄），證明所建方法能滿足臨床研究要求后（必要時做臨床預(yù)試驗(yàn)）方可應(yīng)用。安全和有效性評價方法的挑戰(zhàn)關(guān)注特殊安全性評價方法根據(jù)文獻(xiàn)和臨床前毒理學(xué)研究的結(jié)果增加新的安全性評價檢測項(xiàng)目。如：抗凝和促凝，心肌損傷，免疫原性等。建立特殊的藥效評價方法根據(jù)藥物的療效特點(diǎn)建立客觀可靠的實(shí)驗(yàn)觀察指標(biāo)。如：戒煙藥的評價，溶栓藥的評價，BV治療藥的評價等。合同評審：人機(jī)料環(huán)境技術(shù)方法檢測工作獨(dú)立性授權(quán)質(zhì)量管理體系的建立標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程通常包括以下內(nèi)容：a)

檢驗(yàn)?zāi)康?；b)

用于檢驗(yàn)程序的原理；c)性能參數(shù)（如線性、精密度、以測量不確定度表示的準(zhǔn)確性、檢出限、測量區(qū)間、測量真實(shí)性、敏感性和特異性）；d)

原始樣品系統(tǒng)（如血漿、血清和尿液）；e)

容器和添加劑類型；f)

所需設(shè)備和試劑；g)

校準(zhǔn)程序（計(jì)量學(xué)溯源性）；h)

程序步驟；質(zhì)量管理體系的建立i)

質(zhì)量控制程序；j)

干擾（如乳糜血、溶血、膽紅素血）和交叉反應(yīng)；k)

結(jié)果計(jì)算程序的原理，包括測量不確定度；l)

生物參考區(qū)間；m)

患者檢驗(yàn)結(jié)果的可報(bào)告區(qū)間；n)

警告/危急值（當(dāng)適用時）；o)

實(shí)驗(yàn)室解釋；p)

安全性預(yù)警措施；q)變異的潛在來源。檢驗(yàn)前的質(zhì)量控制1.檢驗(yàn)申請書的填寫,至少要含有如下內(nèi)容:a)

患者的唯一標(biāo)識；b)醫(yī)師或經(jīng)依法授權(quán)提出檢驗(yàn)申請或使用醫(yī)學(xué)資料的其他人員的姓名或其它唯一標(biāo)識，以及最終檢驗(yàn)報(bào)告的目的地。如果提出檢驗(yàn)申請的醫(yī)師的地址與接收檢驗(yàn)申請的實(shí)驗(yàn)室所在的地址不同，則應(yīng)提供其地址，作為申請表內(nèi)容的一部分；檢驗(yàn)前的質(zhì)量控制1.檢驗(yàn)申請書的填寫,至少要含有如下內(nèi)容:c)

原始樣品的類型和原始解剖部位（適當(dāng)時）；d)

申請的檢驗(yàn)項(xiàng)目；e)

患者的相關(guān)臨床資料，至少應(yīng)包括性別和出生日期，以備解釋檢驗(yàn)結(jié)果用；f)

原始樣品采集日期和時間；g)實(shí)驗(yàn)室收到樣品的日期和時間。檢驗(yàn)前的質(zhì)量控制2.標(biāo)本采集的SOP,至少要含有如下內(nèi)容:a)

知情同意書（適當(dāng)時）b)

原始樣品采集之前，向患者提供有關(guān)自我準(zhǔn)備的信息和指導(dǎo)c)

患者準(zhǔn)備（例如，為護(hù)理人員或負(fù)責(zé)靜脈穿刺的醫(yī)生提供指導(dǎo)）d)

原始樣品的確認(rèn)e)

原始樣品采集（如靜脈穿刺，皮膚穿刺，血，尿及其它體液），注明原始樣品采集量及所用的容器和必須的添加劑檢驗(yàn)前的質(zhì)量控制2.標(biāo)本采集的SOP,至少要含有如下內(nèi)容:f)

特殊采集時機(jī)（如需要）g)從樣品采集到實(shí)驗(yàn)室接收樣品期間所需的任何特殊的處理（如運(yùn)輸要求、冷藏、保溫、立即送檢等）；h)

臨床資料（如用藥史）；i)

原始樣品采集人員的身份標(biāo)識；j)對樣品采集過程中所使用的材料進(jìn)行安全處置。檢驗(yàn)前的質(zhì)量控制3.實(shí)驗(yàn)室應(yīng)監(jiān)控樣品向?qū)嶒?yàn)室的運(yùn)送，以使其運(yùn)送達(dá)到如下要求：a)根據(jù)申請檢驗(yàn)項(xiàng)目的性質(zhì)在一定時間內(nèi)運(yùn)送，同時應(yīng)考慮實(shí)驗(yàn)室的相關(guān)規(guī)定；b)在原始樣品采集手冊中規(guī)定的溫度范圍內(nèi)運(yùn)送，并使用指定的保存劑以保證樣品的完整性；c)應(yīng)以確保對運(yùn)送人員、公眾及接收實(shí)驗(yàn)室都安全的方式運(yùn)送，并且應(yīng)遵循國家、地區(qū)及當(dāng)?shù)胤ㄒ?guī)的要求。

檢驗(yàn)前的質(zhì)量控制4.應(yīng)制定有關(guān)接受或拒收原始樣品的準(zhǔn)則，形成文件。如果接受了不合格的原始樣品，最終的報(bào)告中應(yīng)說明問題的性質(zhì)，在解釋檢驗(yàn)結(jié)果時應(yīng)注意。

試驗(yàn)中的質(zhì)量控制在要求操作人員必須按SOP進(jìn)行操作的同時，實(shí)驗(yàn)室應(yīng)建立內(nèi)部質(zhì)量控制體系，以保證檢驗(yàn)結(jié)果達(dá)到預(yù)期的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。應(yīng)設(shè)計(jì)并實(shí)施測量系統(tǒng)校準(zhǔn)和真實(shí)性驗(yàn)證的計(jì)劃，以確保結(jié)果可溯源到SI單位，或可參比到一個自然常數(shù)或其它規(guī)定的參考值。

試驗(yàn)中的質(zhì)量控制校準(zhǔn)：在規(guī)定條件下，為確定測量儀器或測量系統(tǒng)所指示的量值，或?qū)嵨锪烤呋騾⒖嘉镔|(zhì)所代表的量值，與對應(yīng)的由標(biāo)準(zhǔn)復(fù)現(xiàn)的量值之間關(guān)系的一組操作。溯源性（traceability）：通過一條具有規(guī)定不確定度的不間斷的比較鏈，使測量結(jié)果或計(jì)量標(biāo)準(zhǔn)的值能夠與規(guī)定的參考標(biāo)準(zhǔn)，通常是國家計(jì)量基（標(biāo)）準(zhǔn)或國際計(jì)量基（標(biāo)）準(zhǔn)聯(lián)系起來的特性。［VIM：1993，定義6.10］

試驗(yàn)中的質(zhì)量控制測量不確定度（uncertaintyofmeasurement）：與測量結(jié)果（最佳估計(jì)值）相聯(lián)系的一個參數(shù)，以表征合理地賦予被測量之值（真值）的分散性［VIM：1993，定義3.9］

。試驗(yàn)中的質(zhì)量控制如果同樣的檢驗(yàn)應(yīng)用不同的程序或設(shè)備(如多種儀器測定同一項(xiàng)目)，或在不同地點(diǎn)(如多中心藥物研究中的各中心)進(jìn)行，或以上各項(xiàng)均不同時，應(yīng)該有明確的機(jī)制來判斷在整個臨床適用區(qū)間內(nèi)檢驗(yàn)結(jié)果的可比性。解決辦法：通過校準(zhǔn)和溯源、通過（實(shí)驗(yàn)室）能力驗(yàn)證或?qū)嶒?yàn)室間比對試驗(yàn)中的質(zhì)量控制（實(shí)驗(yàn)室）能力驗(yàn)證（proficiencytesting）:利用實(shí)驗(yàn)室間的比對，對實(shí)驗(yàn)室的校準(zhǔn)和檢驗(yàn)工作進(jìn)行判定。實(shí)驗(yàn)室間比對（inter-laboratorycomparison）:按照預(yù)先規(guī)定的條件，由兩個或多個實(shí)驗(yàn)室對相同或類似的被測物品進(jìn)行檢測的組織、實(shí)施和評價。試驗(yàn)中的質(zhì)量控制室內(nèi)質(zhì)控——統(tǒng)計(jì)過程控制（statisticalprocesscontrol，SPC）：用統(tǒng)計(jì)學(xué)方法使過程處于受控狀態(tài)所進(jìn)行的活動。過程（process）：一個將輸入轉(zhuǎn)化為輸出的相互關(guān)聯(lián)或相互作用的活動。試驗(yàn)中的質(zhì)量控制質(zhì)控圖UCLμ＋3σCL