EPO低反應(yīng)的誘因和臨床處理策略

EPO低反應(yīng)的誘因和臨床處理策略張俊韋士泰血液透析所WeishitaiHemodialysisInstitute腎性貧血的概述PART01近一半以上CKD透析前患者存在貧血不同分期NDD-CKD患者貧血患病率P<0.001患病率（%）一項(xiàng)多中心、橫斷面研究，以KDIGO2012診斷標(biāo)準(zhǔn)，納入上海25家醫(yī)院2420例CKD患者（18-75歲），評(píng)估貧血患病率、知曉率和治療率情況。根據(jù)2001WHO的標(biāo)準(zhǔn)，貧血定義為：女性：Hb≤12g/dL；男性：Hb≤13g/dL。透析患者是CKD貧血的高發(fā)人群CKD透析與非透析患者貧血患病率搜集2023年1月至3月在復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院腎臟科門診及住院的CKD患者的臨床和試驗(yàn)室檢驗(yàn)資料，納入患者845例，調(diào)查CKD患者貧血（男性Hb<135g/dL，女性Hb<120g/dL）患病率。CKD患者貧血發(fā)生率很高腎性貧血是CKD早期的重要并發(fā)癥貧血是導(dǎo)致CKD患者發(fā)生并發(fā)癥和死亡的重要危險(xiǎn)因素Hb水平隨著腎功能惡化進(jìn)行性下降1342透析患者是CKD貧血的高發(fā)人群透析患者為什么會(huì)貧血EPO缺乏鐵及維生素缺乏透析不充分、失血、自身免疫性疾病等繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)CKD貧血的病理生理NationalkidneyFoundation.AmJKidneyDis.2006;47(Suppl3):S11-S146;AlleyneM,HomeMK,MillerJL.AmJMed.2008;121:943-948;WeissG.andL.T.Goodnough(2005).”Anemiaofchronicdisease.”NEnglJMed352(10):1011-23感染鐵缺乏炎癥手術(shù)失血維生素缺乏EPO缺乏惡性腫瘤/化療用藥貧血營(yíng)養(yǎng)不良貧血的危害增加患者死亡率住院增加心腦血管疾病風(fēng)險(xiǎn)對(duì)腎臟的影響增加住院率、延長(zhǎng)住院時(shí)間、降低生活質(zhì)量左心室厚度增加的獨(dú)立危險(xiǎn)因素、增加心血管事件的發(fā)生、增加腦卒中的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)是CKD進(jìn)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素、增加ESRD的風(fēng)險(xiǎn)增加患者全因死亡的風(fēng)險(xiǎn)EBPG指南推薦CKD患者應(yīng)當(dāng)給予EPO治療達(dá)到或維持Hb>11g/dL糾正貧血的益處提高生存率延緩腎功能惡化改善左室肥厚和心臟功能提高生活質(zhì)量。糾正貧血EBPG指南：歐洲最佳血液透析實(shí)踐指南胸悶、氣促、乏力、納差、頭暈輸血時(shí)代促紅素時(shí)代HIF-PHI時(shí)代腎性貧血治療的歷史演變輸血治療相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)無(wú)法回避輸血死亡率增加溶血反應(yīng)發(fā)熱反應(yīng)過敏反應(yīng)急性肺損傷疾病傳播和血液污染抑制物抗宿主病枸櫞酸鹽中毒和高鉀血癥EPO治療PART02EPO是治療CKD貧血的有力武器

降低輸血需求

降低發(fā)病率和死亡率

改善患者生活質(zhì)量（乏力、精力水平、身體機(jī)能）有效升高Hb132Hb達(dá)標(biāo)與維持穩(wěn)定是腎性貧血治療的主要目標(biāo)EPO起始治療時(shí)機(jī)密切監(jiān)測(cè)Hb水平及時(shí)調(diào)整藥物劑量Hb達(dá)標(biāo)Hb維持穩(wěn)定腎性貧血治療目標(biāo)EPO使用應(yīng)在醫(yī)生的指導(dǎo)下使用可皮下或靜脈注射每周分2~3次給藥，或每周單次給藥給藥劑量和次數(shù)需依據(jù)病人貧血程度、年齡及其他相關(guān)因素調(diào)整如何評(píng)價(jià)EPO的治療反應(yīng)網(wǎng)織紅細(xì)胞

3-7天Hct、Hb

達(dá)到目標(biāo)值，每2-4周測(cè)Hct、Hb一次開始治療后，每1-2周測(cè)Hct、Hb一次Hct、Hb10-14天不同指南基于綜合考量下推薦ESAs治療的原則治療靶目的Hb110-120g/L不超出130g/L，2023年中國(guó)教授共識(shí)Hb不推薦>130g/L以上。自然Hb>130g/L（生活質(zhì)量好）與EPO治療Hb>130g/L（心血管事件）不同。起始ESA治療維持治療KDIGOERBPKDOQINICE加拿大腎病學(xué)會(huì)未透析患者：Hb<10g/dl透析患者：Hb9-10g/dl（避免Hb<9g/dl）Hb11.5g/dlHb<10g/dlHb10-12g/dlHb<10g/dlHb10-11g/dl（可接受9.5-11.5g/dl）Hb9-10g/dl（避免Hb<9g/dl）Hb<11g/dlHb<10g/dlHb10-12g/dlKDIGO:改善全球腎臟病預(yù)后組織；ERBP:歐洲腎臟病最佳實(shí)踐；KDOQI:腎臟疾病預(yù)后和生存質(zhì)量；NICE:英國(guó)國(guó)立健康與臨床優(yōu)化研究所紅細(xì)胞生成刺激劑（ESAs）EPO低反應(yīng)的誘因和對(duì)策PART03EPO低反應(yīng)在體內(nèi)鐵儲(chǔ)備充足的情況下Hct未達(dá)到或不能維持目標(biāo)值（33-36%）靜脈用450IU/kg/week或皮下用300IU/kg/week的EPO治療4-6個(gè)月Hct正常值：男：0.40～0.50；女：0.35～0.45。EPO反應(yīng)低下的處理評(píng)估患者是初始或獲得性EPO反應(yīng)低下，且治療導(dǎo)致EPO反應(yīng)低下的原因?qū)ふ褻XD治療的新靶點(diǎn)糾正可治療因素后仍然持續(xù)反應(yīng)低下的患者，建議個(gè)體化方案治療輸血治療EPO低反應(yīng)需要考慮的影響因素鐵缺乏，是導(dǎo)致EPO低反應(yīng)最常見的原因促紅素的給藥方式促紅素的劑量不足透析不充分感染/炎癥透析用水的質(zhì)量造血原料的缺乏其他因素的影響抗體介導(dǎo)的PRCA(純紅細(xì)胞再生障礙貧血)鐵缺乏鐵缺乏是導(dǎo)致EPO低反應(yīng)最常見的原因尤其是在血液透析的病人，約1/3的病人在剛開始透析時(shí)即被發(fā)現(xiàn)存在鐵缺乏，透析時(shí)血液的丟失又進(jìn)一步加重鐵儲(chǔ)存的耗竭當(dāng)開始EPO治療時(shí)，由于紅細(xì)胞生成增加、鐵儲(chǔ)存轉(zhuǎn)移至新生的紅細(xì)胞內(nèi)，造成鐵需求超過骨髓的供應(yīng)補(bǔ)鐵對(duì)于促紅素治療來(lái)說是首要的血透患者缺鐵的原因每次治療期間，部分血液殘留在透析器的纖維及膜上；反復(fù)采集血液標(biāo)本。食欲減退、胃腸道酸化、能力減弱、應(yīng)用磷結(jié)合劑等引起鐵吸收減少。凝血障礙引起無(wú)癥狀胃腸道出血、月經(jīng)量過多，接受促紅素治療，鐵儲(chǔ)備急劇減少。010302紅細(xì)胞生成需要底物和合成信號(hào)的共同參與造血干細(xì)胞紅系集落形成單位（BFU-E）紅系祖細(xì)胞集落形成單位（CFU-E）幼紅細(xì)胞網(wǎng)織紅細(xì)胞紅細(xì)胞EPO依賴鐵依賴鐵狀態(tài)評(píng)估MCV<80fl，MCH<27pg，MCHC<32%血清鐵，不可信，隨時(shí)間變化大轉(zhuǎn)鐵蛋白，代表轉(zhuǎn)運(yùn)過程中的鐵，嚴(yán)重缺鐵時(shí)上升轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度（血清鐵/總鐵結(jié)合力），較好的指標(biāo)，<20%代表鐵缺乏鐵蛋白，代表儲(chǔ)存鐵，是否缺鐵的指標(biāo)，體內(nèi)炎癥狀態(tài)時(shí)會(huì)上升低色素紅細(xì)胞比例>10%骨髓鐵染色細(xì)胞內(nèi)外鐵均減少，細(xì)胞外鐵減少明顯，鐵粒幼細(xì)胞<15%轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度：20-50%鐵蛋白：男性約15－200ug/L女性約12－150ug/L負(fù)責(zé)運(yùn)載由消化道吸收的鐵和由紅細(xì)胞降解釋放的鐵。絕對(duì)性鐵缺乏整個(gè)身體鐵儲(chǔ)存的耗竭血清鐵<100μg/L轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度低下靜脈補(bǔ)鐵時(shí)，血紅蛋白濃度可以顯著上升鐵狀態(tài)評(píng)估儲(chǔ)備正常，轉(zhuǎn)運(yùn)低下雖然有足夠的鐵儲(chǔ)存，但不能迅速、足夠地釋放鐵以滿足骨髓造血的需求鐵北螯合在網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞系統(tǒng)中，其可利用速度無(wú)法滿足EPO治療需求血清鐵蛋白正常100-500ng/ml或者更高轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度低下，<20%低色素紅細(xì)胞比例增加，5-10%試用靜脈鐵劑有效功能性缺鐵體內(nèi)鐵總含量正常，甚至增多，而有紅系缺鐵。鐵被巨噬細(xì)胞封閉，而釋放障礙，從而使紅系鐵利用障礙

臨床主要見于慢性炎癥性疾病，腫瘤和長(zhǎng)期血透的腎衰竭病人補(bǔ)鐵治療目標(biāo)鐵劑總需求量（mg）=體重（kg）x(目標(biāo)Hb-實(shí)際Hb)（g/L）x0.24+儲(chǔ)存鐵（mg）鐵儲(chǔ)備應(yīng)達(dá)到血清鐵蛋白應(yīng)≥200ng/ml轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度≥20%血清鐵蛋白不應(yīng)≥500ng/ml轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度不應(yīng)≥50%補(bǔ)鐵方式1、口服補(bǔ)鐵對(duì)于接受EPO治療的患者來(lái)說

往往

是不夠有效的2、應(yīng)該采取靜脈補(bǔ)鐵的方式3、輕度貧血的CKD患者可首選口服鐵劑，腹透的患者口服鐵劑也是中方便的選擇4、患者合并急性系統(tǒng)性感染時(shí)，避免使用靜脈鐵劑治療。靜脈注射抗壞血酸在HD鐵超負(fù)荷、EPO抵抗病人有效可促進(jìn)網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞鐵的釋放提高鐵的利用對(duì)HDEPO低反應(yīng)的病人是一種有效的輔助治療EPO低反應(yīng)需要考慮的影響因素鐵缺乏，是導(dǎo)致EPO低反應(yīng)最常見的原因促紅素的給藥方式促紅素的劑量不足透析不充分感染/炎癥透析用水的質(zhì)量造血原料的缺乏其他因素的影響抗體介導(dǎo)的PRCA促紅素的給藥方式給藥途徑：EpoetininBeta皮下注射較靜脈注射所需劑量減少GAIN研究：1573例患者觀察12月比較兩種給藥途徑的用量EPO劑量減少SCvsIV(%)促紅素的給藥方式每單位促紅素產(chǎn)生的效應(yīng)皮下給藥優(yōu)于靜脈給藥皮下給藥較靜脈給藥可減少約14%-25%的促紅素用量肥胖病人過多的皮下組織會(huì)限制EPO吸收從而減少生物利用度調(diào)整用法量EPO低反應(yīng)需要考慮的影響因素鐵缺乏，是導(dǎo)致EPO低反應(yīng)最常見的原因促紅素的給藥方式促紅素的劑量不足透析不充分感染/炎癥透析用水的質(zhì)量造血原料的缺乏其他因素的影響抗體介導(dǎo)的PRCAEPO治療期用藥每周分次給藥MHD患者100~150IU/kg/week，非透析病人75~100IU/kg/week若紅細(xì)胞壓積每周增加少于0.5vol%，可于4周后按15-30IU/公斤增加劑量最高增加劑量不可超過30IU/公斤體重/周紅細(xì)胞壓積應(yīng)增加至30-33vol%，但不宜超過36%12345每周分次給藥MHD患者100~150IU/kg/week，非透析病人75~100IU/kg/week若紅細(xì)胞壓積每周增加少于0.5vol%，可于4周后按15-30IU/公斤增加劑量最高增加劑量不可超過30IU/公斤體重/周紅細(xì)胞壓積應(yīng)增加至30-33vol%，但不宜超過36%3EPO維持期用藥每周分次給藥后，如果紅細(xì)胞壓積達(dá)到30-33%或血紅蛋白達(dá)到100-110克/L，則進(jìn)入維持治療階段推薦劑量調(diào)整至治療期劑量的2/3每2-4周檢查紅細(xì)胞壓積以調(diào)整劑量，避免紅細(xì)胞生成過速維持紅細(xì)胞壓積和血紅蛋白在適當(dāng)水平增加劑量初始劑量要足初始EPO治療反應(yīng)低下，避免反復(fù)增加EPO劑量超過公斤體重計(jì)算的初始劑量的兩倍維持期EPO治療反應(yīng)低下，避免反復(fù)增加EPO劑量超過穩(wěn)定劑量的兩倍維持期EPO治療反應(yīng)低下穩(wěn)定劑量的EPO治療后，為維持穩(wěn)定的HB水平，需要兩次增長(zhǎng)EPO劑量且增長(zhǎng)的劑量超出穩(wěn)定劑量的50%取得性EPO反應(yīng)低下，提議防止反復(fù)增長(zhǎng)EPO劑量超出穩(wěn)定劑量的兩倍EPO低反應(yīng)需要考慮的影響因素鐵缺乏，是導(dǎo)致EPO低反應(yīng)最常見的原因促紅素的給藥方式促紅素的劑量不足透析不充分感染/炎癥透析用水的質(zhì)量造血原料的缺乏其他因素的影響抗體介導(dǎo)的PRCA透析不充分血紅蛋白DialysisPatients透析患者透析不充分是影響EPO療效的主要原因URR由60.7%提高到72%，EPO劑量不變，Hct≥30%的患者由40%升高到70%（Hct<65%時(shí)EPO療效差）毒素直接損害紅細(xì)胞KT/V<1.2患者的Hct明顯低于KT/V>1.2者（透析劑量與Hct值呈正相關(guān)）毒素干擾紅細(xì)胞生成透析方式和充分性研究發(fā)現(xiàn)研究發(fā)現(xiàn)對(duì)策初透析的病人更容易發(fā)生貧血；較高的URR與血紅蛋白的增長(zhǎng)呈線性相關(guān)腹膜透析的病人的血紅蛋白水平、鐵儲(chǔ)存都要高于血液透析的病人，需要更少劑量的促紅素。減少透析過程中血液丟失；改變透析模式、增加透析劑量可以加強(qiáng)對(duì)毒素的清除，增加對(duì)促紅素的敏感性。EPO低反應(yīng)需要考慮的影響因素鐵缺乏，是導(dǎo)致EPO低反應(yīng)最常見的原因促紅素的給藥方式促紅素的劑量不足透析不充分感染/炎癥透析用水的質(zhì)量造血原料的缺乏其他因素的影響抗體介導(dǎo)的PRCA感染/炎癥炎癥因子釋放增加EPO療效網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的巨噬細(xì)胞吞噬作用↑→阻滯鐵的釋放和轉(zhuǎn)運(yùn)到骨髓合成紅細(xì)胞降低紅系祖細(xì)胞對(duì)EPO的敏感性某些病原體或其毒素可以直接損害紅細(xì)胞引起溶血研究發(fā)現(xiàn)血CRP濃度與EPO治療劑量呈正相關(guān)，血清鐵和血白蛋白與血CRP和EPO治療劑量負(fù)相關(guān)。促紅素可有效改善不同微炎癥狀態(tài)MHD患者的腎性貧血，但微炎癥因子水平越高則貧血治療效果越差。感染/炎癥已知研究發(fā)現(xiàn)對(duì)策尿毒癥本身是一個(gè)慢性炎癥狀態(tài)，微炎癥狀態(tài)常發(fā)生于ESRD患者，還有些患者會(huì)合并MIA綜合征，貧血，炎癥，營(yíng)養(yǎng)不良三者會(huì)相互影響，成為“惡性循環(huán)”存在感染時(shí)，由于免疫激活，骨髓中的微炎癥因子釋放增加，可以阻抑促紅素發(fā)揮效應(yīng)積極治療各種感染并發(fā)癥和采用控制炎癥狀態(tài)的藥物EPO低反應(yīng)需要考慮的影響因素鐵缺乏，是導(dǎo)致EPO低反應(yīng)最常見的原因促紅素的給藥方式促紅素的劑量不足透析不充分感染/炎癥透析用水的質(zhì)量造血原料的缺乏其他因素的影響抗體介導(dǎo)的PRCA水污染物對(duì)人體的毒性作用污染物產(chǎn)生血液透析毒性最低濃度(mg/L)對(duì)人體的毒性鋁0.06小細(xì)胞性貧血、腦病、癡呆、骨病鈣、鎂88惡心、嘔吐、頭痛、虛弱、高血壓銅0.49惡心、頭痛、溶血、貧血、肝炎鋅0.2貧血、惡心、嘔吐、發(fā)熱鈉300高血壓、肺水腫、口渴、頭痛、昏迷、昏亂氯胺0.25溶血、貧血、甲基血紅蛋白血癥氟1.0骨軟化硝酸鹽21惡心、低血壓、溶血、發(fā)紺、甲基血紅蛋白血癥硫酸根200惡心、嘔吐、酸中毒微生物致熱源200cfu/ml惡心、嘔吐、發(fā)熱、低血壓、休克內(nèi)毒素5EU/kg透析相關(guān)淀粉樣變性透析的用水量研究發(fā)現(xiàn)強(qiáng)調(diào)對(duì)策化學(xué)和生物污染可以導(dǎo)致或加重腎性貧血，使促紅素的需要量增加用于配置透析液的水質(zhì)量是非常關(guān)鍵的使用無(wú)致熱源的“超純”透析液可以減少促紅素的用量EPO低反應(yīng)需要考慮的影響因素鐵缺乏，是導(dǎo)致EPO低反應(yīng)最常見的原因促紅素的給藥方式促紅素的劑量不足透析不充分感染/炎癥透析用水的質(zhì)量造血原料的缺乏其他因素的影響抗體介導(dǎo)的PRCA造血原料的缺乏注意對(duì)策對(duì)策防止由于造血原料的缺乏而導(dǎo)致的促紅素低反應(yīng)充分補(bǔ)充鐵劑同時(shí)注意補(bǔ)充葉酸、維生素B12等造血原料EPO低反應(yīng)需要考慮的影響因素鐵缺乏，是導(dǎo)致EPO低反應(yīng)最常見的原因促紅素的給藥方式促紅素的劑量不足透析不充分感染/炎癥透析用水的質(zhì)量造血原料的缺乏其他因素的影響抗體介導(dǎo)的PRCA貧血知曉率和治療率低研究發(fā)現(xiàn)對(duì)策對(duì)策CKD1-5期總的知曉率為67.5%，中國(guó)CKD透析前期患者總體治療率為44.9%，22.7%患者在Hb<7g/dL時(shí)才起始治療！加強(qiáng)宣教，提高知曉率，培養(yǎng)病人的忠誠(chéng)度同一組/個(gè)醫(yī)生能夠規(guī)律檢測(cè)→及時(shí)發(fā)現(xiàn)→及時(shí)處理EPO存儲(chǔ)運(yùn)輸和保存均需冷藏2~8℃避光保存門診病人自備/配送保溫箱/袋，科室配送冰塊血透病人只領(lǐng)出已經(jīng)繳費(fèi)的處方交給透析室，由透析室統(tǒng)一領(lǐng)取、存儲(chǔ)EPO強(qiáng)調(diào)對(duì)策對(duì)策鋁負(fù)荷過量或中毒

鋁抑制內(nèi)源EPO生成，干擾外源EPO的作用

采用去鐵銨治療鋁中毒效果好的患者，發(fā)現(xiàn)循環(huán)中EPO水平增高，表明鋁對(duì)EPO有直接的抑制作用鋁可以干擾鐵的吸收，阻礙鐵的利用與運(yùn)輸干擾血紅素合成酶功能，抑制Hb的合成增加轉(zhuǎn)鐵蛋白與鋁結(jié)合藥物的使用ACEI可能降低EPO療效具有骨髓抑制作用的免疫抑制劑抗細(xì)菌和抗病毒藥物鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑1234性別、年齡和并發(fā)癥研究顯示研究顯示對(duì)策促紅素治療的患者中女性所達(dá)到的血紅蛋白水平低于男性0.25g/dl；高齡患者往往需要更高的劑量并發(fā)癥可以導(dǎo)致促紅素難以糾正的貧血溝通，評(píng)估，緩解并發(fā)癥EPO低反應(yīng)需要考慮的影響因素鐵缺乏，是導(dǎo)致EPO低反應(yīng)最常見的原因促紅素的給藥方式促紅素的劑量不足透析不充分感染/炎癥透析用水的質(zhì)量造血原料的缺乏其他因素的影響抗體介導(dǎo)的PRCA抗體介導(dǎo)的PRCAPRCA純紅細(xì)胞再生障礙貧血使用EPO超過4周，同時(shí)有下訴情況網(wǎng)織紅細(xì)胞<10X109/LHb每周下降超過5g/L，并且白血病和血小板正常，并且PRCA臨床表現(xiàn)末梢血骨髓1.正細(xì)胞嚴(yán)重貧血2.網(wǎng)織紅細(xì)胞缺如（<5000/mm3）3.白血病和血小板正常1.粒系和巨核細(xì)胞增生正常2.幼稚紅細(xì)胞顯著減少或缺如（<5%）EPO抗體導(dǎo)致PRCA的診斷EPO治療突然無(wú)效排除EPO無(wú)效的其他原因骨髓穿刺，抗體測(cè)定EPO抗體引起PRCA機(jī)制EPO抗體RBC減少RBC不能產(chǎn)生嚴(yán)重貧血阻斷EPO作用破壞幼稚紅細(xì)胞抗體介導(dǎo)的PRCA應(yīng)該停止EPO治療必要時(shí)輸血治療免疫抑制治療血漿置換尋找CKD治療的新靶點(diǎn)CKD治療新靶點(diǎn)PART04EPO的應(yīng)用局限性依從性須靜脈或皮下注射給藥，運(yùn)輸保存均需冷藏，增加了治療成本，又限制了患者用藥，尚未進(jìn)入透析的CKD貧血患者無(wú)法得到有效治療。療效無(wú)法改變鐵吸收和利用；合并炎癥狀態(tài)患者療效不佳；rHuEPO抵抗-15%使用后反應(yīng)低下安全性引起高血壓（25%）、透析通路血栓形成和卒中等心血管事件；國(guó)外研究rHuEPO使用劑量與死亡率正相關(guān)ESA治療時(shí)高水平的Hb導(dǎo)致心血管風(fēng)險(xiǎn)增加的可能機(jī)制ESAs給藥后，當(dāng)血紅蛋白水平≥13g/dl時(shí)，患者發(fā)生死亡，嚴(yán)重心血管事件和中風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)增加風(fēng)險(xiǎn)增加血壓升高血容量增加血小板凝集功能增強(qiáng)血管通透性增加和內(nèi)皮細(xì)胞損傷鐵劑使用增加后的副作用非生物性ESAs治療的相關(guān)毒副作用體重增加過多的血透患者血液高度濃縮靜脈鐵劑治療