急性腦動脈性梗塞溶栓治療的研究進展

急性腦動脈性梗塞溶栓治療的研究進展

急性缺血性腦病是一種危及生命和四肢功能的疾病，由于腦動脈的突然堵塞，導致大腦水腫和壞死。及時給予的溶栓藥能部分或完全溶解新鮮血栓或栓塞,重建梗塞區(qū)血供,則有可能挽救該供血區(qū)域尚未完全壞死的腦組織,達到減輕腦組織壞死面積和程度的目的。急性缺血性腦血管病溶栓治療的研究始于20世紀80年代,經(jīng)過10余年多項大規(guī)模多中心雙盲安慰劑對照臨床試驗,已經(jīng)證實溶栓應該作為急性腦血管病超早期治療的首選方法,雖然進一步的研究還在繼續(xù),但在溶栓藥物和病人的選擇、溶栓時間窗的確定、溶栓方法等諸多方面已逐漸達成一致認識。一、纖溶系統(tǒng)及酶系統(tǒng)病理和現(xiàn)代影像學研究發(fā)現(xiàn)腦動脈急性堵塞后該供血區(qū)域腦組織存在“缺血半暗帶”。動物試驗已經(jīng)證實,局部腦缺血在6~12h內(nèi)腦梗塞面積逐漸擴大,而2h內(nèi)可以不出現(xiàn)腦梗塞,因此,如能及時恢復血液供應,則可以挽救缺血半暗帶,縮小梗塞體積。人體內(nèi)有纖溶和凝血兩大系統(tǒng),正常情況下兩大系統(tǒng)處于動態(tài)平衡。纖溶系統(tǒng)主要由纖溶酶原、纖溶酶原激活物(PA)、纖溶酶以及纖溶酶原激活物抑制劑組成,是清除體內(nèi)纖維蛋白凝塊的酶系統(tǒng)。溶栓治療即通過人為輸入大量纖容酶原激活物,激活纖溶酶原,啟動纖溶系統(tǒng),使纖溶酶原轉變?yōu)槔w溶酶,纖溶酶使血栓或栓塞內(nèi)纖維蛋白降解為纖維蛋白降解產(chǎn)物,從而使血栓或栓塞溶解。二、溶閉時間窗口盡管溶栓時間窗的確立是影響療效的關鍵,但時間窗的確定與溶栓方法的選擇有一定的關系,與癥狀發(fā)生在前或后循環(huán)也有一定的關系。1.溶栓的療效與并發(fā)癥國際幾項大樣本系列研究是溶栓時間窗確立的依據(jù)。最初的ECASS(急性腦卒中研究歐洲協(xié)作組)發(fā)現(xiàn)6h內(nèi)溶栓患者的癥狀性顱內(nèi)出血增加ATLANTIS試驗也發(fā)現(xiàn)3~6h內(nèi)給藥者癥狀性顱內(nèi)出血增加。NINDS(美國國立神經(jīng)病與卒中研究院)研究發(fā)現(xiàn)3h內(nèi)給藥者,療效明顯而死亡率并不增加?；谏鲜鲅芯?美國FDA于1996年6月推薦靜脈內(nèi)使用rt-PA,0.9mg/kg,發(fā)病<3h。中國有一項關于尿激酶(UK)的臨床試驗,共240例急性缺血性卒中病人,發(fā)病6h內(nèi)用藥,UK150萬組86例,100萬組74例,安慰劑組80例。溶栓后1、3、7、14、30d療效優(yōu)于安慰劑組。癥狀性腦出血三組分別為4、3和0例。死于腦出血例數(shù)分別為2例,1例和0例。死于大面積腦梗死分別為2例,6例和4例。上述研究得出的結論是國產(chǎn)尿激酶(UK)治療早期缺血性中風有效且相對比較安全。2.尿激酶原組與對照組的轉染率及癥狀性腦出血PROACTII試驗,共180例大腦中動脈閉塞病人,平均NIHSS17分,6h內(nèi)溶栓,平均起病時間5.3h,90d后觀察,尿激酶原組好轉率40%,對照組25%,P=0.043。癥狀性腦出血為10.2%比1.8%,但90d后死亡率無差異。因此,現(xiàn)在認為大動脈閉塞病人在發(fā)病6h內(nèi)做動脈溶栓是安全有效的。3.溶栓時間的選擇由于椎基底動脈系統(tǒng)血栓形成的預后很差,溶栓時間可適當延長。但究竟可以延長到什么時間并沒有一個確切的上限,某些病人在24h后溶栓也能收到不錯的效果。4.dwi和pwi在腦缺血治療及預防半暗帶的聯(lián)合應用根據(jù)影像學上所顯示的缺血半暗帶確定時間窗,如核磁灌注(PWI)和彌散加權核磁共振(DWI)之間是否匹配來確定溶栓時間窗。溶栓治療的前提是可逆性缺血半暗帶的存在,DWI和PWI的聯(lián)合應用有助于確定半暗帶是否存在,把握時間窗,使治療個體化,并可除外短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)。半暗帶是否存在與側支循環(huán)好壞及代謝有關,因此,治療時間窗存在明顯的個體差異,有些病人,雖在時間窗內(nèi)(即使3h內(nèi)),但DWI=PWI,CT有早期改變以及末端血管閉塞,此時缺血損傷可能已經(jīng)很完全,溶栓無效并增加出血風險,而有些病人,雖已超過時間窗,仍存在可挽救的缺血半暗帶。如果PWI>DWI或DWI面積<1/3MCA分布區(qū),仍可以溶栓。三、動脈溶栓療效分析溶栓有靜脈溶栓和動脈溶栓兩種,現(xiàn)在也已開展動靜脈聯(lián)合溶栓的研究。動靜脈溶栓的優(yōu)缺點:靜脈溶栓的優(yōu)點為快;缺點為對頸內(nèi)動脈和大腦中動脈主干閉塞再通率低,頸內(nèi)動脈閉塞再通率10%,大腦中動脈主干閉塞再通率不足30%,因全身抗凝,故副作用大。動脈溶栓優(yōu)點是再通率較高。缺點是耽誤時間,動脈溶栓較靜脈溶栓耽誤約2h,而溶栓治療每延遲20~30min,療效就會降低10%。無血管影像資料的情況下,很難說得清動脈或靜脈溶栓哪一個更好,影像學指導下則有助于動靜脈溶栓的選擇,如果在行DWI和PWI后發(fā)現(xiàn)不匹配(PWI>DWI),則行MRA檢查,如果MRA顯示大動脈主干閉塞,則采用動脈溶栓能增加血管再通的幾率,如果MRA未發(fā)現(xiàn)大動脈主干閉塞,則靜脈溶栓即可。1.最大用量10.0rt-PA0.9mg/kg(最大用量90mg);或尿激酶100~150萬,10%靜脈推注(>1min),余下部分靜脈點滴1h。2.物濃度的確定介入放射技術的發(fā)展為動脈內(nèi)溶栓創(chuàng)造了條件,導管可以進入到腦內(nèi)主要動脈,高選擇性地在血管堵塞最近處注入溶栓藥,提高局部藥物濃度使血栓快速溶解。目前尚無統(tǒng)一方法。常用的方法有:導管盡量接近血管堵塞部位,第一次注入10mgrt-PA,或重復血管造影后不通再追加5mg,總量不超過20mg?；蚴状窝▋?nèi)注入5mg,然后每分鐘1~2mg滴注,維持20~30min,總量10~20mg。尿激酶的首次劑量10~20萬單位,重復造影后可追加10~20萬,總劑量不超過50萬。四、抗血小板溶栓的并發(fā)癥1.溶栓時需要注意的一些問題:(1)神經(jīng)系統(tǒng)評估:輸溶栓藥期間每15min評估一次,隨后6h內(nèi)每30min一次,24h后每4h一次;(2)若病人出現(xiàn)劇烈頭痛、急性高血壓、惡心、嘔吐,則暫停輸液,急診CT掃描;(3)血壓監(jiān)測:2h內(nèi)15min測量一次,6h內(nèi)30min測量一次,此后1h一次至治療后24h,若收縮壓>180mmHg(1mmHg=0.133kPa)或舒張壓>105mmHg,增加血壓測量頻率,給予抗高血壓藥物控制不超過此水平;(4)鼻飼管和尿管的放置時間推后,盡量在24h后放置。2.溶栓時其他藥物的合并應用:溶栓治療的24h內(nèi)不能應用抗凝或抗血小板藥物,24h后頭顱CT檢查無異常可給予抗血小板或抗凝治療。禁用普通肝素、蛇毒制劑及其他抗凝或溶栓藥。3.溶栓的出血合并癥,尤其是顱內(nèi)出血,是溶栓最主要和嚴重的并發(fā)癥。造成顱內(nèi)出血的發(fā)病機制有以下幾點:缺血后血管壁損傷,當血管再通血流恢復會引起血液外滲;繼發(fā)于纖溶亢進及止血、凝血功能障礙;血流再通后灌注壓增高。發(fā)病6h后溶栓;溶栓時收縮壓超過180mmHg或舒張壓超過110mmHg以及繼發(fā)性纖溶亢進和止血、凝血功能障礙是并發(fā)出血的最主要原因。潛在危險因素包括:年齡>70歲;溶栓藥劑量過大;聯(lián)合用藥不當;心肺疾病等。如溶栓過程中出現(xiàn)顱內(nèi)出血,應立即中止溶栓,可輸新鮮凍血漿,使纖維蛋白>1g/L,也可輸1單位的血小板,特別是近期使用抗血小板治療的病人。密切觀察病情,并請外科會診,決定是否手術治療。4.溶栓后血管再閉塞或癥狀持續(xù)加重,在頭顱CT排除腦出血的情況下,給予低分子肝素治療。五、中心病例的人生經(jīng)歷溶栓適應證:(1)急性缺血性卒中;(2)溶栓時間窗內(nèi);(3)年齡≥18歲。溶栓禁忌證:(1)病史和體檢符合蛛網(wǎng)膜下腔出血;(2)兩次降壓后血壓仍明顯增高(收縮壓>185mmHg且舒張壓>110mmHg);(3)治療前CT檢查發(fā)現(xiàn)有出血、占位效應、水腫、腫瘤和AVM;(4)3個月內(nèi)有頭部外傷和卒中;(5)既往3個月內(nèi)有重大手術史;(6)既往21d內(nèi)有胃腸道出血和泌尿道出血史;(7)既往14d內(nèi)有重大手術史;(8)既往7d內(nèi),在非壓迫部位有動脈穿刺史;(9)既往有顱內(nèi)出血病史;(10)體檢時發(fā)現(xiàn)活動性出血和急性創(chuàng)傷(骨折);(11)服用口服抗凝藥,且INR>1.5;(12)既往48h內(nèi)接受過肝素治療;(13)血小板計數(shù)<100×109/L;(14)血糖<2.7mmol/L;(15)卒中發(fā)作時有癲癇;(16)妊娠;(17)嚴重內(nèi)科疾病;(18)頭顱CT顯示多腦葉性