結晶工藝優(yōu)化及過程控制關鍵技術課件

工業(yè)結晶工藝及

結晶過程控制關鍵技術工業(yè)結晶工藝及

結晶過程控制關鍵技術致謝本報告內容是在借鑒國內外同行及本課題組工作基礎上進行的，沒有他們的貢獻，就沒有本報告。特此表示感謝！由于人員較多，不一一列出。致謝本報告內容是在借鑒國內外同行及本課題組工作基礎上進行的，天津科技大學工業(yè)結晶與顆粒過程研究室.芒硝冷凍過程的控制技術研究和340米3/小時鹵水冷凍法除硝工程的基礎設計，（企業(yè)項目），2007.5-2008.12；乳酸鈣結晶過程研究（企業(yè)項目），2009.1-2010.1

氯化鍶防結塊研究（企業(yè)項目），年產(chǎn)4萬噸亞氨基二乙腈連續(xù)結晶工藝研究與工業(yè)設計（企業(yè)項目），2008-200水合肼蒸發(fā)及冷卻結晶工藝研究與工業(yè)設計（企業(yè)項目），2008-2009酸鉀連續(xù)結晶工藝設計（企業(yè)項目），2009-2010草甘膦連續(xù)結晶工藝開發(fā)及設備設計（企業(yè)項目），2009-2010

提釩除鉻廢水蒸發(fā)工藝開發(fā)及設備設計（企業(yè)項目），2009-2010氯化亞錫連續(xù)結晶工藝設計（企業(yè)項目），2009-200提高谷胱甘肽溶解速率工藝開發(fā)（企業(yè)項目），2009-今氯化鈉廢水蒸發(fā)結晶工藝開發(fā)及設備設計多套（企業(yè)項目），2010抗氧劑BHT連續(xù)結晶工藝開發(fā)及設備設計（企業(yè)項目），2010

三氯化鋁升華結晶工藝開發(fā)及設備設計（企業(yè)項目），2010檸檬酸連續(xù)結晶工藝開發(fā)及成套設備設計（企業(yè)項目），2010

西藏鹽湖鹵水鋰資源綜合利用研究（企業(yè)項目），2010亞硫酸鈉廢水蒸發(fā)處理工藝研究（企業(yè)項目），2012替勃龍晶型工藝控制及設備設計（企業(yè)項目），2012阿莫西林晶體粒度控制研究（企業(yè)項目），2012甜菊糖Ra,St多晶型研究醋酸尤利斯特多晶型研究熔融結晶（聯(lián)苯、2,4-二氯苯酚、DMA…）成功開發(fā)30余套工業(yè)結晶工藝及設備設計天津科技大學工業(yè)結晶與顆粒過程研究室.芒硝冷凍過程的控制技術主要內容半科學半藝術主要內容半科學半藝術主要內容應用粒數(shù)衡算熱量衡算物料衡算主要內容應用粒數(shù)衡算基本概念結晶：物質以晶體狀態(tài)從蒸氣、溶液或熔融物中析出的過程。工業(yè)結晶：

它是研究“大批結晶”過程，是在大批量晶體同時形成和成長過程的控制技術：工業(yè)結晶：過飽和度產(chǎn)生和消除的控制科學。工業(yè)結晶過程的研究，不僅僅是對晶體本身的研究，更重要的是外界操作條件和過程控制對結晶過程的影響，從而獲得所需要的晶體特征?；靖拍罱Y晶：物質以晶體狀態(tài)從蒸氣、溶液或熔融物中析出的過程大批量結晶過程-----不是考察單一晶體晶體成核與晶體成長，聚并，破碎隨過程同時進行過飽和度的產(chǎn)生與消耗處于一種平衡狀態(tài)，這種狀態(tài)決定的結晶過程的進程。外界操作條件對結晶過程的影響非常重要。操作條件可能變化范圍較大

工業(yè)結晶過程的特點：

有序+美大批量結晶過程-----不是考察單一晶體工業(yè)結晶過程的特點固體型態(tài)固體型態(tài)固體結晶產(chǎn)品質量指標

1、純度(或生化活性指標、效價、吸光值、澄清度)2、超分子結構的要求：

晶型(如晶系、晶格常數(shù))

晶習(晶形-即外觀形狀，如片狀、針狀、棒狀或晶粒狀)

立方四方六方立交單斜三斜三方

3、粒度分布（堆密度或比容等）4、溶解速度

固體結晶產(chǎn)品質量指標

1、純度(或生化活性指標、效價、吸光值晶體粒度與粒度分布晶體粒度與粒度分布（MS、CV）是晶體產(chǎn)品的重要指標之一，其主要影響：生產(chǎn)過程的固液分離過程產(chǎn)品的干燥過程產(chǎn)品的純度產(chǎn)品的流動性和外觀產(chǎn)品的功效（藥物的溶解速率及活性）特定產(chǎn)品的特定要求（粒度均一，小而分散）收率晶體粒度與粒度分布晶體粒度與粒度分布（MS、CV）是晶體產(chǎn)品結晶熱力學物料衡算結晶熱力學物料衡算過飽和度與可能發(fā)生現(xiàn)象間關系圖溫度溶析劑濃度溶解度曲線初態(tài)臨界介穩(wěn)線介穩(wěn)區(qū)生長二次成核初級非均相成核非晶態(tài)？油析？初級均相成核過飽和度與可能發(fā)生現(xiàn)象間關系圖溫度濃度溶解度曲線初態(tài)臨界介穩(wěn)藥物溶解度（超溶解度）

測定、關聯(lián)及預測測定：靜態(tài)法、動態(tài)法關聯(lián)：VantHoff；多項式C*=ASexp(-BS/RT)or,lnC*=lnAS–BS/RTC*=ASexp(CSX)or,lnC*=lnAS+CSX藥物溶解度（超溶解度）

測定、關聯(lián)及預測測定：靜態(tài)法、動態(tài)法結晶工藝優(yōu)化及過程控制關鍵技術課件結晶工藝優(yōu)化及過程控制關鍵技術課件結晶工藝優(yōu)化及過程控制關鍵技術課件相圖相圖III53.2℃81.0℃III53.2℃81.0℃晶體結構（多晶型）控制單變關系互變關系TTGG固-固轉變《Polymorphisminpharmaceuticalsolids》1.H.G.BRITTAIN（2009，2e）；2.RolfHilfiker（2006）晶體結構（多晶型）控制單變關系互變關系TTGG固-固轉變《P晶體結構（多晶型）控制STSTST晶型I晶型II晶體結構（多晶型）控制STSTST晶型I晶型II藥物溶解度的預測比較成功的熱力學模型：NRTL-SACCOSMO-SACTungH,H,TaboraJ,VariankavalN,BakkenD,ChenC,C.PredictionofpharmaceuticalsolubilityViaNRTL-SACandCOSMO-SAC.[J].JPharmSci.2008,97(5):1813-1820;藥物溶解度的預測比較成功的熱力學模型：TungH,H,T結晶工藝優(yōu)化及過程控制關鍵技術課件影響極限過飽和度的因素物質本身性質雜質攪拌（能量輸入）各種場設備尺寸絕對過飽和度△C相對過飽和度δ過飽和系數(shù)S工業(yè)上，結晶過飽和系數(shù)S在1.02-1.05影響極限過飽和度的因素物質本身性質絕對過飽和度△C工業(yè)上，結結晶動力學結晶動力學工業(yè)結晶的基本過程任何結晶過程發(fā)生的基本（必須）條件：過飽和決定過程的進行速率決定著什么過程發(fā)生結晶過程的基本階段：過飽和度的產(chǎn)生過程晶體的成核過程晶體的成長過程工業(yè)結晶過程包括的基本物理過程晶體的成核晶體的破碎晶體的成長晶體的聚并總稱晶體成核總稱晶體成長過飽和度的消除過程工業(yè)結晶的基本過程任何結晶過程發(fā)生的基本（必須）條件：總稱晶結晶過程第一階段是形成過飽和溶液，因為自發(fā)出現(xiàn)一個新相只有在體系處于非平衡狀態(tài)才會發(fā)生。在下一階段（成核），溶解在溶液中的分子開始聚集（濃度推動），最終導致形成可以作為結晶中心的晶核。晶核可以被界定為一個新相能夠獨立存在的最小粒度晶體。這些處于最初的亞穩(wěn)相的小晶核的出現(xiàn)就是所謂成核，這是一階相轉變的一個重要機制。結晶過程第一階段是形成過飽和溶液，因為自發(fā)出現(xiàn)一個新相只有在成長階段，緊接在成核之后，由被稱為生長基元的粒子擴散到已出現(xiàn)的核的表面并嵌入到晶格的結構中。成長階段，緊接在成核之后，由被稱為生長基元的粒子擴散到已出現(xiàn)層生長過程層生長層生長過程層生長螺旋生長過程石墨底面上的生長螺紋螺旋位錯生長螺旋生長過程石墨底面上的生長螺紋螺旋位錯生長溶液結晶的早期階段在決定晶體性能方面發(fā)揮了決定性的作用，主要是晶體結構和粒度分布。因此，對結晶更高層次的控制離不開理解成核的基本知識。然而，對此過程的準確描述仍然缺失，而結晶過程的設計往往更多是基于經(jīng)驗基礎。溶液結晶的早期階段在決定晶體性能方面發(fā)揮了決定性的作用，主要結晶動力學過飽和度與粒度分布的關系結晶動力學過飽和度與粒度分布的關系結晶類型結晶類型CT來源：dynochemmodellibraryCT來源：dynochemmodellibrary基礎物性熱量衡算基礎物性熱量衡算工業(yè)連續(xù)結晶系統(tǒng)信息反饋圖GIULIETTI,M.etal.INDUSTRIALCRYSTALLIZATIONANDPRECIPITATIONFROMSOLUTIONS:STATEOFTHETECHNIQUE.Braz.J.Chem.Eng.[online].2001,vol.18,n.4[cited

2013-05-03],pp.423-440

工業(yè)連續(xù)結晶系統(tǒng)信息反饋圖GIULIETTI,M.et結晶工藝開發(fā)策略結晶工藝開發(fā)策略工藝開發(fā)流程工藝開發(fā)流程結晶方式參考文獻：Kramer,H.J.M.,S.K.BerminghamandG.M.vanRosmalen(1999).Designofindustrialcrystallizersforagivenproductquality.J.CrystalGrowth.

GIULIETTI,M.etal.INDUSTRIALCRYSTALLIZATIONANDPRECIPITATIONFROMSOLUTIONS:STATEOFTHETECHNIQUE.Braz.J.Chem.Eng.[online].2001,vol.18,n.4[cited

2013-05-03],pp.423-440

在所有的結晶方式中，如有可通過加入溶劑能降低原溶質在體系中的溶解度，并且所加溶劑和原溶劑混溶的話，可以考慮溶析結晶經(jīng)濟！結晶方式參考文獻：Kramer,H.J.M.,S.K.常用結晶器FCDTB常用結晶器FCDTB結晶工藝優(yōu)化及過程控制關鍵技術課件結晶工藝優(yōu)化及過程控制關鍵技術課件OSLOOSLO結晶器選型基本原則結晶器選型基本原則結晶過程控制關鍵技術晶體結構和形態(tài)控制晶體尺寸和分布控制純度控制過程工業(yè)化技術結晶過程控制關鍵技術晶體結構和形態(tài)控制晶體結構和形狀控制晶體的結構和形態(tài)控制不僅僅是功效的要求，在一定的情況下，是實現(xiàn)晶體純度控制的關鍵實現(xiàn)晶體結構和形狀控制一般使用的方法操作條件控制控制結晶過程不同過飽和狀態(tài)不同混合強度結晶溫度溶劑添加劑溶質添加劑苯基丙氨酸晶體結構和形狀控制晶體的結構和形態(tài)控制不僅僅是功效的要求，在連續(xù)結晶過程的粒度與粒度分布控制控制手段控制結晶過程的過飽和度成長速率成核速率攪拌強度固體的懸浮狀態(tài)成核速率細晶排除分級排料分級排料+細晶排除連續(xù)結晶過程的粒度與粒度分布控制控制手段間歇操作的粒度與粒度控制控制手段最佳操作時間表晶種添加添加量添加晶種的粒度過飽和度控制曲線晶種添加與過飽和度控制曲線間歇操作的粒度與粒度控制控制手段晶體產(chǎn)品純度控制

晶體本身的純度度很高，其雜質主要是由于晶體包裹和表面粘接母液而造成的小晶體、分布寬，固液分離不完全增大顆粒粒徑，減小顆粒分布寬度晶體形狀不規(guī)則，造成分離困難控制晶體的形狀和晶習。包晶造成母液在晶體內控制過飽和度和晶體成長速度晶體的聚并，造成包晶現(xiàn)象控制成核速率，減小聚并現(xiàn)象晶體產(chǎn)品純度控制晶體本身的純度度很高，其雜質主要是由于晶體結晶過程的放大技術晶體過程工業(yè)化技術實驗方法的放大實驗室內進行結晶條件的研究。中間試驗，工業(yè)放大計算流體力學放大結晶過程的放大技術晶體過程工業(yè)化技術

研究開發(fā)工業(yè)化

研究開發(fā)工業(yè)化計算流體力學簡介計算流體力學是基于用計算機進行計算的方法對流體的流動狀態(tài)及其在流動中發(fā)生的傳質、傳熱和化學反應進程進行仿真模擬，從而了解在復雜流動過程中，各種過程的進展情況。計算流體力學簡介計算流體力學是基于用計算機進行計算的方法對流設備的形狀和結果的研究什么樣的設備形狀和結構能滿足過程的要求？計算流體力學是一個非常有效的工具來回答這樣一個問題在設備設計中能使用計算流體力學幫助確定適宜的設備結構和形狀。設備放大后，還能達到要求的生產(chǎn)強度和能否完成要求的產(chǎn)品質量和回收率？計算流體力學的最大優(yōu)點是它的計算結果不因設備的大小而改變。設備的形狀和結果的研究什么樣的設備形狀和結構能滿足過程的要求在流化床結晶器內的晶體分布無導流筒h/H=0.282d/D=0.4h/H=0.282d/D=0.28h/H=0.385d/D=0.28喂料速率2000m3/h,晶體尺寸0.4mm在流化床結晶器內的晶體分布無導流筒h/H=0.282h/H在流化床結晶器內的晶體分布1500m3/h2000m3/h2500m3/h3000m3/h晶體尺寸0.4mm在流化床結晶器內的晶體分布1500m3/h2000m3/在不同結晶器內的流場在不同結晶器內的流場在不同結晶