毒性反應-醫(yī)藥大學堂

藥理學主

編

張

虹

秦紅兵副主編樊一橋

秦志華

曹建民

蔣紅艷全國高職高專院校藥學類與食品藥品類專業(yè)“十三五”規(guī)劃教材編委會（以姓氏筆畫為序）王靜（鹽城衛(wèi)生職業(yè)技術學院）王福剛（泰山醫(yī)學院）尹龍武（長沙衛(wèi)生職業(yè)學院）向敏（蘇州衛(wèi)生職業(yè)技術學院）楊光（通遼職業(yè)學院）張何（遼寧醫(yī)藥職業(yè)學院）張虹（山西藥科職業(yè)學院）陳湘玲（山西藥科職業(yè)學院）邵靖宇（黑龍江護理高等?？茖W校）鄭姍（貴陽護理職業(yè)學院）屈飛（江西中醫(yī)藥大學）秦紅兵（鹽城衛(wèi)生職業(yè)技術學院）秦志華（天津醫(yī)學高等?？茖W校）夏小婧（信陽職業(yè)技術學院）高寧（江蘇省常州技師學院）高瑛（河南應用技術職業(yè)學院）高春艷（首都醫(yī)科大學燕京醫(yī)學院）黃瀚（湖南食品藥品職業(yè)學院）黃莊霖（福建生物工程職業(yè)技術學院）曹建民（楚雄醫(yī)藥高等?？茖W校）蔣紅艷（重慶醫(yī)藥高等?？茖W校）樊一橋（中國藥科大學）目錄理論篇第一章總論第二章作用于中樞神經系統(tǒng)的藥物第三章傳出神經系統(tǒng)藥物第四章作用于心血管系統(tǒng)的藥物第五章作用于消化系統(tǒng)的藥物第六章作用于呼吸系統(tǒng)的藥物第七章作用于泌尿生殖系統(tǒng)的藥物第八章作用于血液及造血系統(tǒng)的藥物

第九章抗過敏藥第十章作用于內分泌系統(tǒng)的藥物第十一章鈣磷代謝調節(jié)藥第十二章維生素和腸外腸內營養(yǎng)藥第十三章抗病原微生物藥第十四章抗寄生蟲藥第十五章抗惡性腫瘤藥第十六章影響免疫功能藥物第十七章生物制品第十八章眼科疾病用藥第十九章耳鼻喉科和口腔科疾病用藥第二十章皮膚科用藥目錄理論篇項目一藥品分類管理及藥品說明書的解讀項目二合理用藥與藥學咨詢服務項目三新藥研究與開發(fā)項目四藥理實驗技能實驗一常用實驗動物的基本操作實驗二實驗動物給藥劑量的設計、計算及劑量對

藥物作用的影響實驗三不同給藥途徑對藥物作用的影響實驗四肝功能狀態(tài)對藥物作用的影響目錄實踐技能篇實驗五傳出神經系統(tǒng)藥物對家兔瞳孔和血壓的影響實驗六有機磷酸酯類中毒及其解救實驗七藥物的抗驚厥作用實驗八藥物的鎮(zhèn)痛作用實驗九硝酸甘油的擴張血管作用實驗十強心苷對離體蛙心的作用實驗十一利尿藥和脫水藥對家兔尿量的影響實驗十二藥物對凝血時間的影響實驗十三硫酸鎂急性中毒及鈣劑的解救作用實驗十四糖皮質激素對炎癥的影響實驗十五鏈霉素的毒性反應及其解救目錄實踐技能篇第一章

總論第一節(jié)緒論第一節(jié)緒論藥物(drug)影響機體生理功能、生化代謝和病理過程，用于預防、治療和診斷疾病的化學物質。

藥物是人類防治疾病、維護身體健康的重要物質，是臨床治療的重要手段之一。拓展閱讀藥食同源藥物、食物與毒物之間并無絕對的界線，如微量元素（鐵、鈣、鋅、硒）與維生素均為食物成分。但在人體缺乏上述物質時，鐵劑、鈣劑和維生素等就成了藥物。所有的藥物應用過量都會引起毒副作用。因此，藥物與毒物之間僅存在劑量的差別。一、藥理學的研究對象、任務與內容

藥理學藥物機體Pharmacology藥物（毒物）＋道理（規(guī)律）藥理學是研究藥物與機體（包括病原體）之間相互作用及其規(guī)律的一門學科。藥理學藥理學的研究內容包括藥物效應動力學和藥物代謝動力學兩方面。藥物機體防治作用與不良反應藥效學藥動學吸收、分布、代謝、排泄藥物效應動力學藥物效應動力學（Pharmacodynamics）---簡稱藥效學。研究藥物對機體的作用及其機制，即在藥物的作用下，機體發(fā)生器官生理功能及細胞代謝活動的變化規(guī)律。---藥理作用、作用原理、臨床應用、不良反應。藥物代謝動力學藥物代謝動力學（Pharmacokinetics）：---簡稱藥動學。研究機體對藥物的作用，即藥物在體內的過程（包括吸收、分布、代謝、排泄）及其動態(tài)變化的規(guī)律。藥理學的任務1.闡明藥物與機體的相互作用，提高用藥的安全性，為臨床合理用藥提供科學依據。2.為開發(fā)研究新藥或新劑型提供實驗資料。3.為探索細胞生理生化及病理過程，揭示生命活動的奧妙提供實驗資料和研究方法。二、藥理學的學習目的和方法

藥理學是連接藥學與醫(yī)學、基礎醫(yī)學與臨床醫(yī)學的橋梁學科，是醫(yī)學、藥學類專業(yè)的一門主干課程。

藥學基礎醫(yī)學臨床醫(yī)學藥理學學習目的1.掌握藥物的有效性、安全性及應用的合理性，確保臨床用藥安全有效。2.能對藥物的有效性、安全性做出正確評價，為藥物的研制、生產、使用、管理提供科學依據；3.建立藥理學的基本思維方式和方法，為今后進行知識更新奠定基礎。學習方法1.緊密聯(lián)系相關課程知識，運用生理學、生物化學、微生物學和免疫學等知識理解藥物的作用、作用機制和不良反應。2.采用比較、歸納的學習方法，在重點掌握代表藥的基礎上，比較同類藥物的異同點，歸納總結其共同規(guī)律和個性特點，有效掌握藥物。3.通過實驗和實訓，幫助對學習內容的理解和掌握，掌握實踐操作技能，培養(yǎng)觀察、分析問題的能力，養(yǎng)成良好的職業(yè)素善意養(yǎng)。第二節(jié)藥物效應動力學第二節(jié)藥物效應動力學藥物效應動力學簡稱藥效學。主要研究藥物對機體的作用及其作用機制，以闡明藥物防治疾病的規(guī)律。研究的主要內容包括：藥物對機體的作用、作用機制以及藥物劑量與效應之間關系的規(guī)律。藥效學既是藥物作用的理論基礎，也是臨床合理用藥的依據。一、藥物基本作用（一）藥物作用的性質和方式1.藥物作用與藥理效應---藥物作用是指藥物與機體生物大分子（酶、受體、離子通道等）間的初始作用。---藥理效應是藥物作用所引起的機體功能的繼發(fā)性變化。藥物作用與藥理效應腎上腺素血壓上升腎上腺素激動血管平滑肌受體、心肌細胞的β受體（作用）血管平滑肌收縮、心肌收縮力增強血壓上升（效應）藥物作用是動因，藥理效應是結果。由于兩者意義相近，所以常相互通用。2.藥物作用的性質（1）機體功能的改變減弱

抑制(inhibition)興奮(excitation)增強

興奮---能產生興奮作用的藥物稱為興奮藥，如咖啡因能提高中樞神經系統(tǒng)的功能活動，使人精神振奮，思維活躍；抑制---具有抑制作用的藥物稱為抑制藥，如地西泮能降低中樞神經系統(tǒng)的功能活動，引起鎮(zhèn)靜催眠。（2）抑制或殺滅病原體和腫瘤細胞—化學治療（3）補充療法,又稱替代療法：用藥目的在于補充體內營養(yǎng)物或代謝物質的不足。---如維生素C治療壞血病，不能清除原發(fā)病灶，與對因治療還有一定區(qū)別。2.藥物作用的性質3.藥物作用的方式★（1）局部作用——藥物吸收入血以前，在用藥局部產生的作用。---外用藥局部使用，局麻藥；口服氫氧化鋁在胃內產生的中和胃酸作用。★（2）吸收作用或全身作用——藥物從給藥部位吸收入血后，分布到機體各組織器官而產生的作用。---是絕大多數藥物在體內的作用方式。---如口服阿司匹林產生的解熱鎮(zhèn)痛作用；舌下含服硝酸甘油出現的抗心絞痛作用等。（二）藥物作用的選擇性和雙重性1.選擇性(selectivity)——藥物在一定劑量下，對某組織和器官產生特別明顯的作用。而對其它組織或器官的作用不明顯，稱為選擇性作用。原因：組織器官對藥物的反應性高或親和力。意義：選擇性是藥物分類的基礎，也是臨床選擇用藥的依據。一般臨床應用的有藥物中，幾乎沒有單一作用的藥物。選擇性特點選擇性是相對的、和用藥劑量有關。---如小劑量的阿司匹林有抗血小板聚集作用，大劑量則有解熱鎮(zhèn)痛作用。---如治療量的強心苷選擇性作用于心臟，隨著劑量增加也可作用于神經系統(tǒng)，引起頭痛、失眠、視覺障礙等不良反應。選擇性高的藥物針對性強；選擇性低的藥物，應用時針對性差，不良反應較多，但作用范圍廣。2.藥物作用的兩重性

藥物進入機體后，既可產生對機體有利的防治作用，又可能產生對機體不利的不良反應。藥物作用的雙重性防治作用（治?。┎涣挤磻ㄖ虏。╊A防作用如接種乙肝疫苗治療作用如抗菌，降壓副作用、毒性反應、變態(tài)反應、后遺效應、繼發(fā)反應、特異質反應、依賴性等（1）藥物的防治作用防治作用---符合用藥目的、有利于防治疾病的作用。防治作用

預防作用治療作用預防作用---是指提前用藥以防止疾病或癥狀發(fā)生的作用。例如服用維生素D預防佝僂病。治療作用---是指符合用藥目的或能達到治療效果的作用。對癥治療---用藥目的在于改善癥狀，減輕病人痛苦（治標）。對因治療---用藥目的在于消除原發(fā)致病因子，徹底治愈疾病（治本）。對癥治療治療作用

對因治療？案例禹某，男，78歲。2005年夏季的一天早上五時許，禹某在自己地中的簡易住房里被人用鋼管致傷四肢后，急送醫(yī)院搶救，于當天晚上八時許死亡。死亡診斷：創(chuàng)傷性休克、呼吸循環(huán)衰竭。討論：對因治療與對癥治療哪種更重要？（2）藥物不良反應不良反應（adversedrugreaction，ADR）---是指不符合用藥目的，并引起患者其他病痛或危害的反應。藥源性疾?。╠ruginduceddisease）---是由于藥物所引起的、較嚴重、較難恢復的不良反應。如氨基糖苷類抗生素引起的永久性耳聾。副作用（sidereaction）是指藥物在治療劑量下出現的與用藥目的無關的作用。產生的原因---藥物的選擇性低，作用范圍廣。特點---藥物固有的作用?？梢灶A料，難以避免，可設法糾正，隨用藥目的不同而改變。---例如，用麻黃堿治療支氣管哮喘時會引起中樞興奮而失眠，同時服用催眠藥可糾正。---副作用和治療作用可隨治療目的不同而相互轉化。例如阿托品有松弛內臟平滑肌和抑制腺體分泌作用。---當用于治療內臟絞痛時，其松弛內臟平滑肌為治療作用，而抑制腺體分泌引起的口干為副作用；---當用于麻醉前給藥時，其抑制腺體分泌作用為防治作用，而松弛內臟平滑肌引起的腹脹和尿潴留則成了副作用。毒性反應（toxicreaction）是指用藥劑量過大或用藥時間過長，藥物在體內蓄積過多時發(fā)生的危害機體的反應。急性毒性---呼吸、循環(huán)及神經等系統(tǒng)。慢性毒性---肝、腎、骨髓、內分泌。特殊毒性---三致：致癌、致畸、致突變。產生原因---用藥劑量過大或用藥時間過長。特點---反應比副作用大，對人體健康危害大，可預料和避免的。變態(tài)反應（allergicreaction）特點：（1）反應與藥物原有效應無關（2）反應性質、嚴重度差異很大，與劑量和給藥途經無關。（3）停藥后反應逐漸消失，再用時可能再發(fā)。（4）臨床用藥前常做皮膚過敏試驗但仍有少數假陽性或假陰性反應。又稱過敏反應，指機體受藥物刺激所產生的異常免疫反應，可引起機體生理功能障礙或組織損傷。特別提示變態(tài)反應大多不易預知，因此對于易致變態(tài)反應的藥物或過敏體質的病人，用藥前應詳細詢問病人的過敏史，并做皮膚過敏試驗，凡有過敏史或過敏試驗陽性者，禁用有關藥物。繼發(fā)反應（secondaryreaction由于藥物治療作用引起的不良后果，又稱治療矛盾。---如長期應用廣譜抗生素，由于敏感菌被抑制，一些不敏感的細菌大量繁殖而引起繼發(fā)性感染，稱二重感染。后遺效應（residualeffect）指停藥后血漿藥物濃度已降至最低有效濃度以下時仍殘存的藥理效應。如應用長效巴比妥類催眠藥后，次晨仍有困倦、頭昏、乏力等“宿醉”現象。停藥反應（withdrawalreaction）指長期服用某種藥物，突然停藥后原有疾病復發(fā)或加重的反應。如長期服用普萘洛爾治療高血壓，若突然停藥會導致血壓急劇回升。臨床對這類藥物，如需停藥，應逐步減量，以免發(fā)生危險。特異質反應（idiosyncraticreaction）

指某些藥物可使少數患者出現與常人不同的特異性不良反應。如少數紅細胞葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏的病人，在應用有氧化作用的伯氨喹、磺胺等藥物時，可能引起溶血。特異質反應大多是由于機體生化機制異常所致，與遺傳有關，屬于遺傳性生化缺陷?！局R拓展】世界上幾起重大藥害事件1.20世紀60年代初期，德國、加拿大、日本、英國、澳大利亞等17個國家發(fā)生了震驚世界的“反應停事件”。12000名孕婦因用沙立度胺（反應停）導致“海豹肢畸形”。2.治療旅行者腹瀉。20世紀60年代末70年代初，日本利用氯碘羥喹治療阿米巴病和腸炎，使7865人發(fā)生了亞急性脊髓視神經病（SMON），嚴重者失明。3.20世紀50年代默利爾公司在美國上市使用的三苯乙醇降脂，引起皮膚干燥、脫皮、脫發(fā)、乳房增大、陽痿和白內障（發(fā)生率1%）1000余例。4.20世紀70年代，美國使用己烯雌酚治療先兆流產，導致所生下的女兒在少女期發(fā)生陰道腺癌300余例?！局R拓展】世界上幾起重大藥害事件二、藥物作用機制

(mechanism(principle）ofaction)說明藥物為什么能起作用以及如何產生作用，是藥效學研究的重要內容。明確藥物的作用機制，有助于理解藥物的治療作用和不良反應的本質，為臨床合理用藥提供理論基礎。是通過化學反應或物理作用改變細胞周圍的理化條件而產生藥理效應。主要與藥物的理化性質如溶解度、解離度、滲透壓、表面張力等有關。---口服氫氧化鋁等抗酸藥中和胃酸；---靜脈注射甘露醇提高血漿滲透壓引起組織脫水；---用二巰基丙醇等絡合劑與砷、汞等發(fā)生絡合反應，解救其中毒等。（一）非特異性藥物作用機制

（二）特異性藥物作用機制

通過藥物結構的特異性，影響酶、受體、離子通道、載體分子等靶點而產生生理、生化反應。1.影響酶的活性（1）抑制酶的活性---新斯的明競爭性抑制AChE;---奧美拉唑抑制胄粘膜H+-K+-ATP酶，抑制胃酸分泌。---卡托普利抑制血管緊張素轉換酶，抗高血壓作用。（2）增強酶的活性---激活：如尿激酶激活血漿溶纖酶原;---增加：如苯巴比妥誘導肝微粒體酶;---復活：如碘解磷定能使AChE復活。2．影響離子通道---作用于Na+、K+、Ca2+、Cl-等通道，產生藥理作用。---鈣拮抗劑，阻滯鈣離子內流，擴張血管。---局麻藥抑制Na+通道，阻斷神經傳導，產生局麻作用。3.影響生理物質---影響自體活性物質、神經遞質和激素等。---解熱鎮(zhèn)痛藥抑制前列腺素的生物合成；---磺酰脲類促進胰島素釋放產生降血糖作用。4.影響代謝---參與或干擾細胞代謝過程。有些藥物補充生命代謝物質的不足，治療相應缺乏癥。---如維生素C治療壞血病、鐵劑治療貧血等。---胰島素治療糖尿病、甲狀腺激素治療甲功低下等。另有一些藥物化學結構與正常代謝物非常相似，可進入代謝過程而呈現抗代謝效應。---抗癌藥通過干擾細胞DNA或RNA代謝過程。

7.作用于受體---從分子水平闡明生命現象的生理和病理過程，現已證實許多藥物是通過激動或拮抗相應的受體而發(fā)揮作用的。---免疫增強藥：如丙種球蛋白；---免疫抑制藥：如環(huán)孢霉素。5．影響免疫6.影響核酸代謝---如磺胺類藥物通過抑制細菌核酸的合成，而抑制細菌的生長繁殖。三、藥物與受體（一）受體概念----受體是存在于細胞膜、細胞內的大分子蛋白質。---能識別、結合特異性配體并引起特定的生理效應。極高的識別能力配體---是指能與受體特異性結合的物質。a)內源性：激素、神經遞質、血管活性物質b)外源性：主要是藥物---特異性。受體對配體具有高度的識別能力。---可逆性。受體與配體的復合物可以解離，也可被置換---靈敏性。受體對配體具有高度的親和力，微量的配體就能與受體結合而產生明顯的效應。---飽和性

受體的數量有限，當藥物達到一定濃度后，其效應不會隨其濃度的增加而繼續(xù)增強。---多樣性

同一受體可分布于不同的組織細胞；不同組織或同一組織的不同區(qū)域，受體密度不同。---競爭性可置換（二）受體的特性（三）受體類型---門控離子通道型受體---G蛋白偶聯(lián)型受體---具有酪氨酸激酶活性受體---細胞內受體根據受體的結構、位置及作用特點等，可將受體分為四種類型。1.離子通道受體---此類受體組成貫通細胞膜內外的離子通道。---當受體激動時，離子通道開放，促進細胞內、外離子跨膜轉運，使細胞膜去極化或超極化，引起興奮或抑制效應。---如N膽堿受體、GABA受體等。

2.G-蛋白偶聯(lián)受體---G蛋白是鳥甘酸結合調節(jié)蛋白的簡稱，存在于細胞膜內側。G-蛋白偶聯(lián)受體是通過G蛋白連接細胞內效應系統(tǒng)的膜受體。---其主要特點是，受體與激動劑結合后，經過G-蛋白的轉導而將信號傳遞至效應器引起藥理效應。---如腎上腺素受體、多巴胺受體、前列腺素受體等。3.具有酪氨酸激酶活性的受體---

鑲嵌于細胞膜上，由三部分組成。具酪氨酸激酶活性，能激活細胞內蛋白激酶，增加DNA和RNA合成，加速蛋白質合成，從而產生細胞生長、分化等效應。---如胰島素受體、表皮生長因子受體等。4.調節(jié)基因表達的受體---又稱細胞內受體。其配體較易通過細胞膜的脂質雙層結構，與細胞內的受體結合并發(fā)生反應，產生誘導蛋白質而呈現效應。---如腎上腺皮質激素受體、甲狀腺素受體等。（四）受體與藥物的作用藥物與受體結合產生效應，必須具備兩個條件，即親和力和內在活性。---親合力：藥物與受體結合的能力。---內在活性：藥物與受體結合時能激動受體的能力。根據藥物與受體結合后所產生的效應不同，可將作用于受體的藥物分為二類。完全激動劑---是指與受體既有較強親和力，又有較強內在活性的藥物，能與受體結合產生最大效應。---如嗎啡激動阿片受體，產生強效鎮(zhèn)痛作用。完全激動劑部分激動劑激動藥1.受體激動藥部分激動劑---是指與受體有較強的親和力，但僅有較弱的內在活性的藥物。---其與受體結合后只能產生較弱的效應，即使?jié)舛仍黾樱膊荒苓_到最大效應，卻因占據受體而能拮抗激動藥的部分效應，即表現為部分阻斷作用。---如噴他佐辛可產生較弱的鎮(zhèn)痛效應，當其與嗎啡合用時，可對抗后者鎮(zhèn)痛作用的發(fā)揮。---是指與受體有較強親和力，但無內在活性的藥物?？蓪辜铀幍淖饔谩?--如普萘洛爾與β受體結合，能阻斷腎上腺素與β受體結合，呈現拮抗腎上腺素的作用，使心臟抑制。競爭性拮抗藥非競爭性拮抗藥拮抗藥2.受體拮抗藥競爭性拮抗藥---可與激動藥相互競爭與同一受體結合，產生競爭性抑制作用。---使激動藥量效曲線平行右移，Emax不變。---說明在競爭性拮抗藥存在的情況下，可通過增加激動藥劑量的方法使其效應恢復到原先單用激動藥時的水平，即保持最大效應不變。非競爭性拮抗藥---不與激動藥競爭相同的受體，但與受體結合后，妨礙激動藥與特異性受體結合，使激動藥與受體的親和力和內在活性均降低。---激動藥的量-效曲線右移，最大效應降低。---即使增加激動藥的劑量，也不能達到單獨應用激動藥時的最大效應。（五）受體的數目的調節(jié)受體調節(jié)---受體數量、親和力和效應力在生理、病理和藥理等因素影響下而發(fā)生的變化。受體的數目的調節(jié)向上調節(jié)向下調節(jié)---受體數量增多，親和力加大及效應力增強。---向上調節(jié)的受體對藥物非常敏感，可使藥效增強，此現象稱為受體超敏。---受體超敏可因長期使用受體拮抗藥而造成。如長期應用β受體拮抗藥后，可使β受體向上調節(jié)，一旦突然停藥，會出現反跳現象。1.向上調節(jié)---受體的數量減少、親和力減弱及效應力降低。---向下調節(jié)的受體對藥物反應遲鈍，藥物效應減弱，此現象稱為受體脫敏。---受體脫敏可因多次使用受體激動藥引起，是產生耐受性的原因之一。如長期應用β受體激動藥異丙腎上腺素，可導致該藥療效逐漸變弱。2.向下調節(jié)四、藥物的構效關系與量效關系（Dose-effectrelationship）（一）藥物的構效關系構效關系---是指藥物的化學結構與藥理效應或毒性之間的關系。藥物作用的性質取決于藥物的化學結構，結構相似的藥物可通過作用于同一靶點，引起相似或相反的效應。（二）量效關系量效關系---藥理效應與劑量的關系。在一定范圍內，藥物劑量的大小與血藥濃度高低成正比，效應隨著劑量的增加而增強。但若劑量過大，則可引起毒性反應。1.藥物劑量

藥物劑量是指用藥的分量，是決定血藥濃度和藥物效應的主要因素。無效量：不出現效應的劑量。最小有效量（閾劑量）：剛引起效應的劑量。最大有效量（maximaleffectivedose）:藥物產生最大效應所需使用的劑量。極量（maximumdose）能產生最大治療作用，但尚未引起毒性反應的劑量。國家藥典規(guī)定允許使用的最高劑量。

治療量（常用量）：比閾劑量大，比極量小的劑量。最小中毒量：剛引起中毒的劑量。致死量（lethaldose）:

導致死亡的劑量。

作用強度最小有效量最大治療量最小中毒量致死量常用量無效量劑量安全范圍

治療量中毒量極量最小致死量2.藥物反應（效應）藥物的藥理效應按所觀察的指標不同，可分為量反應和質反應兩種類型。量反應---指藥理效應的強弱可用連續(xù)增減的數量或最大效應的百分率表示，如心率、血壓、尿量、血糖濃度、平滑肌收縮或松弛的程度等。質反應---觀察的藥理效應只能用全或無、陽性或陰性表示，結果以反應的陽性率或陰性率作為統(tǒng)計量的反應類型，如死亡、驚厥、睡眠、麻醉等。3.量效曲線以藥物的效應為縱坐標，藥物劑