醫(yī)學(xué)免疫學(xué)教學(xué)課件：第十四章 固有免疫系統(tǒng)及其應(yīng)答1

固有免疫系統(tǒng)及其應(yīng)答固有免疫

Innateimmunity定義（119頁）組織屏障固有免疫細胞固有免疫分子內(nèi)容組織屏障及其作用固有免疫細胞固有免疫分子固有免疫應(yīng)答組織屏障皮膚粘膜屏障——第一道防線物理屏障化學(xué)屏障微生物屏障——濫用抗生素的壞處體內(nèi)屏障血-腦屏障血-胎屏障防止突破了第一道防線的病原體通過循環(huán)系統(tǒng)攻擊重要器官或胎兒固有免疫細胞受體模式識別受體有限多樣性抗原識別受體吞噬細胞DCNK固有樣淋巴細胞PRRandPAMP（120頁表）病原體相關(guān)模式分子——PAMP高度保守，廣泛存在于病原微生物中，宿主中無，是明顯的“非己”標志（書上有個錯誤）模式識別受體——PRR，識別PAMPMR——甘露糖、鹽藻糖SR——乙酰化低密度脂蛋白、磷脂酰絲氨酸等TLR——11種，胞內(nèi)的是識別核酸的分泌型——MBL，C反應(yīng)蛋白模式識別受體膜型分泌型Toll樣受體（TLR）甘露糖受體（MR）清道夫受體（SR）MBLC-反應(yīng)蛋白脂多糖結(jié)合蛋白肽聚糖脂蛋白酵母多糖HSP雙鏈RNA非甲基化CpG甘露糖殘基磷脂酰絲氨酸磷壁酸LPS甘露糖殘基磷壁酸LPS激活補體單核巨噬細胞普通光鏡：單核細胞體積較大，蹄狀核透射電鏡：單核細胞高爾基體發(fā)達、線粒體豐富、胞漿顆粒（溶酶體）明顯掃描電鏡：腹腔巨噬細胞粘附于玻璃表面單核細胞（血液）巨噬細胞（組織）單核巨噬細胞定居——不同組織有不同名字，表面分子、功能等也不完全相同游走——分布廣泛，長壽，運動和吞噬殺傷能力很強單核巨噬細胞的體內(nèi)分布小膠質(zhì)細胞肺泡巨噬細胞庫普弗細胞巨噬細胞表面受體PRR調(diào)理性受體——FcR、CR細胞因子受體不同組織巨噬細胞表面具有不同的調(diào)理性受體和細胞因子受體組合，可以刺激它們產(chǎn)生不同的共刺激分子組合及分泌不同細胞因子，從而告訴被招募來的淋巴細胞入侵者的類型，并制定出因地制宜的“作戰(zhàn)計劃”以指導(dǎo)淋巴細胞更好地清除入侵者單核巨噬細胞表面的調(diào)理性受體巨噬細胞的主要生物學(xué)功能識別吞噬、吞飲殺滅、消化氧依賴殺菌系統(tǒng)（ROI,reactiveoxygenintermediates;RNI,reactivenitrogenintermediates）氧非依賴殺菌系統(tǒng)

（pH、溶菌酶、抗菌肽）進一步消化與清除（水解酶）

大部分經(jīng)胞吐排出

小部分由MHC分子提呈1.吞噬、殺滅、消化和清除病原體IFN-γ和TNF等可促進NO的合成2、殺傷胞內(nèi)寄生菌和腫瘤細胞接受Th細胞的刺激進入“超活化”狀態(tài)，增殖停止，體積變大，吞噬殺傷能力增強，并可分泌細胞因子如TNF等來殺傷胞內(nèi)寄生菌和腫瘤細胞ADCC——FcR介導(dǎo)3、參與與促進炎癥反應(yīng)——發(fā)出“危險信號”趨化作用——MIP-1/,macrophageinflamatoryprotein-1;MCP-1,macrophagechemokineprotein-1、IL-8等受體介導(dǎo)充血水腫——分泌多種CK、炎癥介質(zhì)殺菌與損傷——CK、胞外酶刺激神經(jīng)、發(fā)熱等紅腫熱痛4、加工提呈抗原——啟動特異性免疫應(yīng)答可有交叉遞呈，以激活招募來的CTL細胞5、免疫調(diào)節(jié)：分泌多種CK，調(diào)節(jié)多種細胞中性粒細胞1、主要膜分子

(1)、補體受體：CR1、CR3和CR4(2)、Fc受體：lgGFc受體(FcγRⅠ/Ⅱ/Ⅲ）、IgAFc受體(3)、PRR

(4)、細胞因子受體：IL-8R等(5)、LFA-1等粘附分子中性粒細胞的主要免疫學(xué)功能數(shù)量多，短命，更新快，平常在血液中，在急性炎癥中被趨化至炎癥部位，起關(guān)鍵作用。是機體抗細菌和真菌的主要效應(yīng)細胞，是絕大多數(shù)病原體見到的最后一個細胞。清除侵入機體的病原微生物

(1)、直接吞噬清除病原微生物——MPO系統(tǒng)

(2)、通過抗體受體和補體受體

IgG-AgFcγR→吞噬、殺傷；

細菌莢膜→機體→

IgM抗體→激活補體→

CR→吞噬樹突狀細胞

（dendriticcells,DC）cDCpDC抗原遞呈能力弱高表達TLR7/9，識別病毒核酸，產(chǎn)生大量I型干擾素，參與抗病毒固有免疫三、自然殺傷細胞

（naturalkillercells,NKcells）特點大顆粒淋巴細胞(largegranularlymphocyte,LGL）——胞漿中含嗜天青顆粒不表達抗原受體，表達CD56和CD16無需抗原預(yù)先作用，就可直接殺傷腫瘤及病毒感染的靶細胞分布

約占外周血中淋巴細胞總數(shù)的5％～10％；脾中占1％～2％；淋巴結(jié)、骨髓和肝臟中也有NK細胞NK細胞活性的調(diào)節(jié)⑴、識別HLAI類分子的NK細胞受體殺傷細胞免疫球蛋白樣受體（KIR）Killerimmunolobulin-likereceptor

KIR2DL

胞內(nèi)段含ITIM傳遞抑制信號

KIR3DL

KIR2DS

與DAP12形成復(fù)合物，

DAP12胞內(nèi)段含ITAM

傳遞活化信號

KIR3DSDAP12KIR2DLKIR2DSKIRKAR2個KIR的不同含義殺傷細胞凝集素樣受體（KLR

）Killerlectin-likereceptorCD94/NKG2A

——胞內(nèi)段含ITIM傳遞抑制信號

KIRCD94/NKG2C

——與DAP12形成復(fù)合物，DAP12胞內(nèi)段含ITAM傳遞活化信號

KARCD94NKG2ACD94NKG2C⑵、識別非HLAI類分子的活化性受體NKG2D

與DAP10形成復(fù)合物，DAP10含ITAM

識別MICA、MICB后，傳入活化信號

MICA、MICB主要表達在上皮性腫瘤細胞表面自然細胞毒性受體（NCR）（123頁）

NKP46/CD3

NKP30/CD3

含ITAM，傳遞活化信號

NKP44/DAP12攻擊病毒感染細胞NK細胞對靶細胞的識別、活化和細胞毒作用抗體依賴性細胞介導(dǎo)的細胞毒作用

（ADCC）NK細胞的功能1、直接接觸殺傷

穿孔素/顆粒酶途徑——分泌穿孔素和顆粒酶

Fas，F(xiàn)asL途徑——表達FasL與Fas結(jié)合，介導(dǎo)凋亡

TNF-

——分泌TNF-

，與TNFR-I結(jié)合，介導(dǎo)凋亡

2、抗體依賴性細胞介導(dǎo)的細胞毒作用（ADCC）3、NK細胞參與免疫調(diào)節(jié)分泌細胞因子（如IFN-γ、TNF-α、GM-CSF、IL-3、M-CSF等）

促進TL、BL、APC等功能促進或抑制造血細胞發(fā)育固有樣淋巴細胞NKT、γδT、B1特點：介于適應(yīng)性免疫細胞和固有免疫細胞間分布范圍狹窄，為某些特殊部位抗原識別受體有有限多樣性（“泛特異性”）可在未經(jīng)克隆增殖的條件下，趨化至抗原入侵部位，迅速活化并攻擊入侵者NKT細胞特點表達CD56和TCR-CD3的T細胞大多為CD4-CD8-，少數(shù)為CD4+TCR的多樣性低、抗原識別譜窄識別CD1提呈的磷脂類和糖脂類抗原無MHC限制功能細胞毒作用——病毒、寄生蟲感染和腫瘤細胞免疫調(diào)節(jié)——誘導(dǎo)Th2分化、誘導(dǎo)IgE類別轉(zhuǎn)換誘導(dǎo)Th1分化分泌趨化因子參與炎癥γδT細胞特點是上皮細胞間淋巴細胞，主要分布于黏膜和上皮組織中多為CD4、CD8雙陰性T細胞只表達一種相同的TCRγδ，具有相同的抗原識別特異性具有抗感染和抗腫瘤作用γδT細胞可直接識別：

感染后產(chǎn)生的熱休克蛋白

CD1分子遞呈的抗原某些病毒蛋白某些腫瘤細胞表面高表達的MICA/MICB

具有殺傷活性和免疫調(diào)節(jié)功能B1細胞B1細胞的表面標記大多為CD5+、CD11+

、CD23-、mIgM+識別抗原包括某些細菌表面共有的TI-2型多糖抗原G-細菌表面共有的TI-1型多糖抗原某些自身抗原B1細胞抗體應(yīng)答特點B1細胞可通過表面抗原受體，直接與相應(yīng)多糖抗原配體交聯(lián)結(jié)合而被激活，IL-5等細胞因子作為細胞活化的第二信號，可協(xié)助和增強TI-2型多糖抗原對B1細胞的激活作用和分泌作用；B1細胞主要產(chǎn)生IgM抗體，而且產(chǎn)生速度很快B1細胞在增殖分化過程中不產(chǎn)生Ig的類型轉(zhuǎn)換不產(chǎn)生記憶性肥大細胞和嗜堿性粒細胞特點

含有嗜堿性顆粒分布

嗜堿粒細胞——血液

肥大細胞——呼吸道、泌尿生殖道和胃腸道的上皮下及皮膚下的結(jié)締組織內(nèi)靠近血管處膜分子

1、FcεRⅠ（IgE的Fc受體）

2、C3aR和C5aR活化方式

1、IgE-Ag——和FcεRⅠ交叉連接

2、和C3a、C5a結(jié)合嗜堿性粒細胞嗜堿性粒細胞光學(xué)顯微鏡圖片嗜堿性粒細胞透射電鏡圖片肥大細胞組織中的肥大細胞肥大細胞和嗜堿性粒細胞細胞活化產(chǎn)物

1.釋放生物活性介質(zhì)組胺、白三烯C4、前列腺素D22.分泌細胞因子腫瘤壞死因子（TNF）；

IL-8

血小板活化因子（PAF）生物學(xué)功能

1.阻止穿過上皮組織屏障的病原體的感染（第一道防線）

2.對IgE抗體結(jié)合的抗原迅速發(fā)生應(yīng)答，引起急性超敏反應(yīng)性炎癥反應(yīng)

3.抗寄生蟲感染嗜酸性粒細胞

表達分子

高親和性FcεRⅠ細胞因子受體——IL-5、趨化因子受體

嗜酸性粒細胞嗜酸粒細胞活化產(chǎn)物

釋放毒性顆粒蛋白——主要堿性蛋白生物活性介質(zhì)——白三烯和血小板活化因子細胞因子——IL-3和IL-5等嗜酸性粒細胞生物學(xué)功能

殺傷寄生蟲和微生物參與變態(tài)反應(yīng)性炎癥損傷，與肥大細胞和嗜堿粒細胞相互作用，擴大炎癥性免疫應(yīng)答固有體液免疫分子補體系統(tǒng)急性期蛋白——引起炎癥反應(yīng)，激活補體細胞因子其他抗菌物質(zhì)防御素溶菌酶乙型溶素固有免疫的應(yīng)答特點抗原識別受體：PRR或泛特異性趨化募集，人海戰(zhàn)術(shù)（適應(yīng)性應(yīng)答是特異性選擇精兵強將）固有免疫細胞壽命較短，所以應(yīng)答維持時間也較短無克隆性擴增，迅速應(yīng)答不產(chǎn)生免疫記憶，無再次應(yīng)答可對適應(yīng)性應(yīng)答進行指導(dǎo)，調(diào)節(jié)補體的結(jié)合是固有免疫系統(tǒng)給抗原打上的一個“威脅”的標志。B細胞共受體里的CR1結(jié)合到Ag上可以大大提高BCR對該抗原的敏感性這就是先天免疫系統(tǒng)“指導(dǎo)性”功能的一個很好的例子。一般來說，入侵者是否危險通常是由先天免疫系統(tǒng)決定，而不是由獲得性免疫系統(tǒng)決定的。固有免疫應(yīng)答的作用時相即刻固有免疫應(yīng)答階段（0～4h

）屏障、補體、巨噬細胞、中性粒細胞、……早期固有免疫應(yīng)答階段（4～96h

）炎癥加強（血管、細胞、血凝）、發(fā)熱、急性期反應(yīng)、M￠、B1、

T、NKT活化誘導(dǎo)適應(yīng)性免疫應(yīng)答階段（96h以后）M

、DC激活（提呈抗原、表達協(xié)同刺激分子）、遷移到外周免疫器官——誘導(dǎo)T細胞活化一周到10天以后，活化的T/B細胞會遷移至感染部位，放大或抑制固有免疫應(yīng)答的效應(yīng)固有免疫應(yīng)答與適應(yīng)性免疫應(yīng)答的關(guān)系1.啟動——APC提呈抗原與表達共刺激分子2.固有免疫影響適應(yīng)性免疫應(yīng)答類型M

分泌IL-12、IFN-等，誘導(dǎo)Th1分化，產(chǎn)生細胞免疫NKT、肥大細胞分泌IL-4，誘導(dǎo)Th2，產(chǎn)生體液免疫3.固有免疫可以指導(dǎo)效應(yīng)T細胞進