G蛋白和信息傳導(dǎo)系統(tǒng)

G蛋白和信息轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)的分子機(jī)制第一組顧晨，張業(yè)華目錄1、概論2、G蛋白與GPCRs3、受體門(mén)控離子通道4、受體絡(luò)氨酸激酶信號(hào)系統(tǒng)5、非細(xì)胞膜外表的信息傳遞體系概述機(jī)體間的信息傳遞是維持機(jī)體正常功能的根本生物學(xué)機(jī)制之一細(xì)胞間的信息交換主要是通過(guò)各化學(xué)信使物質(zhì)實(shí)現(xiàn)的根據(jù)細(xì)胞外信息物質(zhì)的物理化學(xué)性質(zhì)分為：親脂性物質(zhì)和親水性物質(zhì)蛋白磷酸化是調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)生物功能的重要方式之一第二信使分子G蛋白與GPCRsG蛋白：是鳥(niǎo)苷酸結(jié)合蛋白〔guanosinenucleotide-bindingprotein〕的簡(jiǎn)稱(chēng)，是指能與GTP或GDP結(jié)合，與膜受體偶聯(lián)而具有信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)作用的蛋白質(zhì)。與細(xì)胞膜受體偶聯(lián)的G蛋白由3個(gè)不同的亞基組成，又稱(chēng)為異三聚體G蛋白。發(fā)現(xiàn)G蛋白的意義：它揭示了細(xì)胞外信號(hào)如何轉(zhuǎn)換為細(xì)胞內(nèi)信號(hào)的真正機(jī)制，從而開(kāi)辟了細(xì)胞信號(hào)跨膜轉(zhuǎn)導(dǎo)研究的新時(shí)代。G蛋白根本結(jié)構(gòu)位于細(xì)胞膜的胞漿側(cè)。G蛋白由三個(gè)亞基組成：Gα、Gβ、GγG：分子量39~46kD，有4種。G：36kD，7種。G：7~8kD，12種。G蛋白有兩種構(gòu)象形式：活化型：G與GTP結(jié)合，與G別離。非活化型：G與GDP結(jié)合，與G結(jié)合成三聚體。一般將G蛋白根據(jù)單位分成4個(gè)亞族：Gs型、Gi型、Gt型、Gq型。1：Gs，主要激活腺苷酸環(huán)化酶，產(chǎn)生重要的細(xì)胞內(nèi)信使cAMP〔環(huán)化磷酸腺苷〕，繼而激活依賴(lài)于cAMP的蛋白激酶A，還可以激活磷脂酶C和鈣通道。2：Gi，抑制腺苷酸環(huán)化酶，并調(diào)控一些離子的轉(zhuǎn)運(yùn)和磷脂肌醇的代謝。3：Gt，分布在視網(wǎng)膜的感光細(xì)胞，與視紫紅質(zhì)結(jié)合，激活cGMP-PDE〔磷酸二酯酶〕，傳遞光反響沖動(dòng)。4：Gq，介導(dǎo)了磷脂酶C的激活和多種胞內(nèi)第二信使的產(chǎn)生及蛋白激酶C的激活，其活性不受細(xì)胞毒素的修飾。G蛋白參與調(diào)節(jié)的跨膜信息轉(zhuǎn)導(dǎo)效應(yīng)體系〔一〕G蛋白通過(guò)AC〔腺苷酸環(huán)化酶〕的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制1.信號(hào)分子結(jié)合改變受體構(gòu)象；2.受體與G蛋白結(jié)合并使其激活；3.GTP取代GDP，G游離；4.G結(jié)合并激活A(yù)C，產(chǎn)生cAMP；5.GTP水解，G與再結(jié)合?！捕矴蛋白通過(guò)PLC的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制

G蛋白激活PLC〔磷脂酶C〕，PLC催化膜磷脂PIP2產(chǎn)生IP3〔三磷酸肌醇〕和DG〔甘油二酯〕兩種第二信使，再分別調(diào)節(jié)細(xì)胞中Ca2＋的濃度和PKC〔蛋白激酶C〕的活性?！踩矴蛋白通過(guò)某些受體門(mén)控離子通道的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制

G蛋白神經(jīng)遞質(zhì)受體ACcAMPPKA離子通道

receptorGproteinSubunitbreaksaway,bindswithionchannelandopensitReceptoractivatesGproteinMoleculeoftransmittersubstancebindswithreceptorIonsentercell,producepostsynapticpotential

Tonucleusorotherpartsofcellsubunitbreaksaway,activatesenzyme,whichproducessecondmessengerIonchannelopensMoleculeoftransmittersubstancebindswithreceptorIonsentercell,producepostsynapticpotentialGproteinReceptoractivatesGprotein〔四〕G蛋白通過(guò)cGMP-PDE的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制

Gt光刺激視紫紅質(zhì)PDEcGMP5-GMPG蛋白通過(guò)調(diào)節(jié)cGMP磷酸二酯酶活性來(lái)調(diào)節(jié)視網(wǎng)膜感光傳導(dǎo)〔四〕G蛋白通過(guò)cGMP-PDE的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制盤(pán)狀體視紫紅質(zhì)調(diào)節(jié)感光G蛋白偶聯(lián)受體的下調(diào)和失敏機(jī)制

通過(guò)激活GTP酶活性中止G蛋白信號(hào)的機(jī)制：

1.磷脂酶G蛋白磷脂酶C

磷脂酶A2第二信使GTP酶G蛋白偶聯(lián)受體的下調(diào)和失敏機(jī)制2.G蛋白信號(hào)調(diào)節(jié)因子〔regulatorofG-proteinsignaling，RGS〕RGS能在Mg2＋的存在下，激活G蛋白的GTP酶，因此又叫GTP酶激活蛋白〔GTPaseactivatingprotein，GAP〕。G蛋白的βγ亞基直接參與信息傳遞的調(diào)節(jié)活化的βγ亞基復(fù)合物也可直接激活胞內(nèi)靶分子，具有傳遞信號(hào)的功能。如心肌細(xì)胞中G蛋白偶聯(lián)受體在乙酰膽堿刺激下，活化的βγ亞基復(fù)合物能開(kāi)啟質(zhì)膜上的K+通道，改變心肌細(xì)胞的膜電位。受體門(mén)控離子通道電壓門(mén)控性通道離子通道包括磷酸化門(mén)控性通道壓力門(mén)控性通道受體門(mén)控性通道離子通道的特性1、無(wú)論是電壓門(mén)控通道還是受體門(mén)控通道其“開(kāi)放〞和“關(guān)閉〞都是突然發(fā)生的。2、通道只有“開(kāi)〞和“關(guān)〞兩種狀態(tài)很少有“半開(kāi)〞或局部“開(kāi)〞的情況。3、離子通過(guò)通道都是被動(dòng)的，不消耗能量。4、通過(guò)通道的離子流有飽和性。5、通道可被某些物質(zhì)阻斷。6、離子通道有電荷選擇性〔特異性〕。受體絡(luò)氨酸激酶信號(hào)系統(tǒng)受體酪氨酸激酶(RTKs)RTKs是最大的一類(lèi)酶聯(lián)受體，它既是受體，又是酶，能夠同配體結(jié)合，并將靶蛋白的酪氨酸殘基磷酸化。所有的RTKs都是由三個(gè)局部組成的：含有配體結(jié)合位點(diǎn)的細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域、單次跨膜的疏水α螺旋區(qū)、含有酪氨酸蛋白激酶〔RTK〕活性的細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域。受體酪氨酸激酶的分類(lèi)1、表皮生長(zhǎng)因子〔EGF〕受體；2、血小板生長(zhǎng)因子〔PDGF〕受體和巨噬細(xì)胞集落刺激生長(zhǎng)因子〔M-CSF〕；3、胰島素和胰島素樣生長(zhǎng)因子-1〔IGF-1〕受體；4、神經(jīng)生長(zhǎng)因子〔NGF〕受體；5、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子〔FGF〕受體；6、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子〔VEGF〕受體和肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子〔HGF〕受體等。Loremipsumdolorsitamet,consecteturadipisicingelit.RTKs的功能RTKs在沒(méi)有同信號(hào)分子結(jié)合時(shí)是以單體存在的，沒(méi)有活性；當(dāng)信號(hào)分子與受體的細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域結(jié)合，兩個(gè)單體受體分子在膜上形成二聚體，兩個(gè)受體的細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域的尾部接觸，激活它們的蛋白激酶的功能，使尾部的酪氨酸殘基磷酸化。磷酸化導(dǎo)致受體細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域的尾部裝配成一個(gè)信號(hào)復(fù)合物。磷酸化的酪氨酸部位成為細(xì)胞內(nèi)信號(hào)蛋白的結(jié)合位點(diǎn)，可能有10～20種不同的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)蛋白被激活。信號(hào)復(fù)合物通過(guò)幾種不同的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，擴(kuò)大信息，激活細(xì)胞內(nèi)一系列的生化反響；或者將不同的信息綜合起來(lái)引起細(xì)胞的綜合性應(yīng)答。非細(xì)胞膜外表的信息傳遞體系甾類(lèi)激素介導(dǎo)的信號(hào)通路兩步反響階段：初級(jí)反響階段：直接活化少數(shù)特殊基因轉(zhuǎn)錄的，發(fā)生迅速；次級(jí)反響：初級(jí)反響產(chǎn)物再活化其它基因產(chǎn)生延遲的放大作用。脂溶性化學(xué)信號(hào)(如類(lèi)固醇激素、甲狀腺素、前列腺素、維生素A及其衍生物和維生素D及其衍生物等)的受體位于細(xì)胞漿或細(xì)胞核內(nèi)。激素進(jìn)入細(xì)胞后，有些可與其胞核內(nèi)的受體相結(jié)合形成激素-受體復(fù)合物,有些那么先與其在胞漿內(nèi)的受體結(jié)合,然后以激素-受體復(fù)合物的形式進(jìn)入核內(nèi)。NO的細(xì)胞信使作用NO是可溶性的有毒氣體，研究說(shuō)明，NO分子具有多種生物學(xué)功能，并且是一種能夠進(jìn)入細(xì)胞直接作用于酶并引起快速反響的氣體信號(hào)分子。在一些組織中作為局部介質(zhì)引起信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，使血管壁的平滑肌細(xì)胞松弛，血液流通順暢。體內(nèi)NO來(lái)源NO合酶〔nitricoxidesynthase〕催化精氨酸生成NO。NO合酶催化NO的形成NO的信使作用內(nèi)皮細(xì)胞中NO合酶被Ca2+離子激活后可利用精氨酸生成N