他汀類藥物導(dǎo)致的肌病及其致病機(jī)制研究進(jìn)展

他汀類藥物導(dǎo)致的肌病及其致病機(jī)制研究進(jìn)展

他汀類藥物他汀類藥物是一類具有萘酯環(huán)骨架結(jié)構(gòu)的羥甲戊二酰輔酶A還原酶抑制劑，他汀類藥物具有良好的降血脂及心血管保護(hù)作用，自1987年洛伐他汀應(yīng)用于臨床始，他汀類藥物迅速成為臨床上的首選降血脂藥，至今仍是使用最廣泛的治療和預(yù)防高血脂的藥物。他汀類作用調(diào)節(jié)血脂抗炎作用斑塊穩(wěn)定改善內(nèi)皮功能抗氧化作用提高胰島素敏感性降低血小板凝聚改善血液動(dòng)力學(xué)雖然他汀類藥物對(duì)心臟病及高血脂患者有良好的療效，但在20多年的臨床應(yīng)用中，他汀類藥物也表現(xiàn)出多種毒副作用，其肌毒性尤其突出。本文對(duì)他汀類藥物引起的肌病及其致病機(jī)制進(jìn)行了綜述，希望引起人們對(duì)他汀類藥物安全性的重視，更加審慎地用藥。他汀類藥物的主要副作用他汀類藥物的毒副作用主要包括肝毒性、肌毒性及神經(jīng)毒性等，其發(fā)生率分別為1%~3%、1.5%~3%、0.045%。在他汀類藥物的毒副作用中，肌毒性在臨床上表現(xiàn)得尤為嚴(yán)重。自2001年德國(guó)拜耳制藥公司因拜斯亭(西立伐他汀，cerivastatin)致橫紋肌溶解癥等不良反應(yīng)，停止銷售且收回拜斯亭起，他汀類藥物的肌毒性引起了廣泛的關(guān)注。他汀類藥物所致肌病包括：肌痛(Myalgias)：肌組織疼痛或者無(wú)力，但肌酸激酶(Creatinekinase，CK)水平無(wú)明顯升高；肌炎(Myositis)：肌組織有疼痛癥狀，并且肌酸激酶(CK)水平明顯上升；橫紋肌溶解癥(Rhabdomyolysis)：肌組織有明顯疼痛癥狀，肌酸激酶(CK)水平大幅上升(往往高于正常值10倍以上)，并且可能伴有肌肉組織內(nèi)其他酶類含量水平的升高。

皮肌炎與肌炎皮肌炎(dermatomyositis，DM)和多發(fā)性肌炎(polymyositis，PM)目前認(rèn)為屬于自身免疫病范疇。DM表現(xiàn)為皮膚和肌肉的彌漫性炎癥，皮膚出現(xiàn)紅斑、水腫，肌肉表現(xiàn)為無(wú)力、疼痛及腫脹，可伴有關(guān)節(jié)痛和肺、心肌等多臟器損害；PM無(wú)皮膚損害。他汀類藥物導(dǎo)致肌病的可能作用機(jī)制2.1影響輔酶Q10及線粒體功能輔酶Q10在細(xì)胞呼吸鏈中起轉(zhuǎn)移質(zhì)子及傳遞電子的作用，結(jié)合于線粒體內(nèi)膜上，是細(xì)胞能量供應(yīng)的重要組成部分。長(zhǎng)期服用較高劑量的他汀類藥物會(huì)抑制線粒體中輔酶Q10的合成，損害線粒體的功能，由此便產(chǎn)生了各種肌病。目前多數(shù)學(xué)者支持輔酶Q10在他汀類藥物致肌病機(jī)理中具有重要作用的觀點(diǎn)。2.2影響細(xì)胞膜Nishimoto研究了多種他汀類藥物對(duì)橫紋肌瘤細(xì)胞和骨骼肌細(xì)胞的作用，發(fā)現(xiàn)它們都在不同程度上阻斷了膽固醇的合成，導(dǎo)致細(xì)胞膜膽固醇與磷脂比例下降，細(xì)胞膜性質(zhì)發(fā)生改變，特別是細(xì)胞膜的流動(dòng)性改變，從而影響細(xì)胞膜上的離子通道，進(jìn)而影響細(xì)胞的極化和復(fù)極化，骨骼肌細(xì)胞發(fā)生損害。2.3影響酶的異戊烯化和糖基化Mullen等采用肝癌細(xì)胞HepG2和C2C12肌細(xì)胞進(jìn)行體外試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)辛伐他汀并不引起這兩種細(xì)胞株的總膽固醇和輔酶Q10水平的明顯變化，但顯著影響C2C12肌細(xì)胞內(nèi)蛋白的異戊烯化和N-糖基化，尤其是蛋白的N-糖基化大大降低。故Mullen等認(rèn)為，他汀類藥物致肌病的主要原因不是改變總膽固醇和輔酶Q10的水平，而是影響肌細(xì)胞內(nèi)蛋白的修飾，如蛋白的異戊烯化和N-糖基化。2.4影響離子通道信號(hào)Sirvent等研究了辛伐他汀對(duì)人骨骼肌細(xì)胞Ca2+信號(hào)的影響，發(fā)現(xiàn)他汀類藥物進(jìn)入到肌肉纖維的線粒體后，改變了線粒體膜電位，引起Ca2+的釋放，雖然其大部分可為肌肉細(xì)胞內(nèi)質(zhì)