靜脈注射免疫球蛋白治療阿爾茨海默病的現(xiàn)狀

靜脈注射免疫球蛋白治療阿爾茨海默病201501011唐旭東基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院阿爾茨海默病占全部癡呆的60%?70%。AD的發(fā)病機(jī)制主要與8淀粉樣沉淀，tau蛋白磷酸化、金屬離子失調(diào)和炎癥以及膽固醇和谷氨酸鹽的參與有關(guān)。8淀粉樣蛋白（A8）是老年斑的主要成分在AD發(fā)病中起關(guān)鍵作用。清除A8己成為防治AD的重要策略之一。近年，其靜脈注射丙種球蛋白（IVIG）,就是基于其中包含著天然存在的抗AB抗體這一猜想（旦這一抗體能夠特定地識別和抑制AB的毒性）。IVIG己被應(yīng)用于其治療AD患者的小規(guī)模臨床試驗(yàn)中。另外，關(guān)于IVIG在AD患者中發(fā)揮作用的各種機(jī)制方面的研究已在臨床前期實(shí)驗(yàn)和臨床研究有許多報(bào)道。關(guān)鍵詞：靜脈注射免疫球蛋白（IVIG）8-淀粉樣蛋白（AB）阿爾茨海默病（Alzheimer'sdisease,AD）主動(dòng)和被動(dòng)免疫治療都己顯示對清除斑塊，轉(zhuǎn)移8-淀粉物質(zhì)以及促進(jìn)AD動(dòng)物模型的行為改善方面都有一定效果。靜脈注射用免疫球蛋白（intravenousimmunoglobulins,IVIG）是一*種血漿中提取的血液制品，主要成分為IgG,含有天然來源的多克隆抗體。現(xiàn)在己廣泛用于多種免疫缺陷病和自身免疫性疾病的治療，且療效可觀。隨著對IVIG免疫治療機(jī)制的深入研究，近年來，各方面研究人員的實(shí)驗(yàn)研究證明，IVIG具有治療AD和其它神經(jīng)退行性疾病的潛力，是一種大有前途的治療方法。IVIG在AD患者中的應(yīng)用關(guān)于IVIG在AD患者中應(yīng)用的首個(gè)報(bào)道是Kountouris在1998年對16例AD患者進(jìn)行為期一年的研究。結(jié)果顯示接受IVIG的患者癥狀有明顯改善。但這個(gè)實(shí)驗(yàn)并沒有留下相關(guān)原理，評估資料以及臨床數(shù)據(jù)［1］。2004年，Dodel等［2］做了一項(xiàng)包括五個(gè)AD患者病例的前瞻性研究，他們每個(gè)月接受為期3天的IVIG注射，用量1.2g-Kg"1-d-總治療期為6個(gè)月。其原理基于在健康個(gè)體和AD患者中發(fā)現(xiàn)天然存在的抗AB抗體，并旦這些抗體在AD患者中減少，而IVIG正是攜有抗AB的自身抗體，這使得這樣的補(bǔ)充療法成為可能。結(jié)果顯示IVIG治療后AB有從中樞向外周血液系統(tǒng)轉(zhuǎn)移的跡象，即治療6個(gè)月后，腦脊液中AB-40濃度顯著減少，同時(shí)血清濃度增加,而AEy2的濃度沒有發(fā)生明顯變化。研究中阿爾茨海默病評估表認(rèn)知分量表（AD-As-Cog）的評分并未顯示患者病情有進(jìn)展。這個(gè)研究提示了用IVIG治療AD的可能性，并由此啟動(dòng)了一個(gè)大規(guī)模的III期臨床實(shí)驗(yàn)，即用KI0VIG（一種免疫球蛋白商業(yè)制品）治療AD患者［3］。這個(gè)試驗(yàn)對象為390例輕、中度AD患者并將其隨機(jī)分配到三個(gè)治療組中，每例患者注射0.4g?KgT.2wTlVIG,連續(xù)70周或0.2g?KgT?2wT持續(xù)70周。還有一個(gè)對照組，初期和I【期的結(jié)果評估，包括了認(rèn)知功能和綜合功能，通過AD-AS-Cog和ADCS-ADL進(jìn)行估測。結(jié)果顯示患者在認(rèn)知和綜合功能有一定改善，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。IVIG的作用機(jī)理IVIG主要通過作用于Fc受體介導(dǎo)免疫調(diào)節(jié)作用，抑制補(bǔ)體介導(dǎo)的損傷，調(diào)控細(xì)胞因子的產(chǎn)生，調(diào)控獨(dú)特型抗體網(wǎng)絡(luò)，中和病理性自身抗體等。FcY受體IgG由抗原結(jié)合片段（Fab）組成，這些片段能夠識別抗原的靶位，使抗體具有特異性，并提供了一個(gè)能夠使抗體與巨噬細(xì)胞等細(xì)胞表位的Fey受體（FcYR）相結(jié)合的Fc區(qū)域。Fey受體包括FcYRI、FcYRII和FcYRill，它們又分別包括了一些亞型，其中FcyRllB是唯一的抑制型受體?；罨院鸵种菩訤cY表達(dá)的比值不同決定了最后免疫效應(yīng)的不同。FeyRIIA和FcYR【【C的大量表達(dá)可激活巨噬細(xì)胞的吞噬作用和抗體依賴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用，而FcYRIIB大量表達(dá)則有抑制作用。一句效應(yīng)細(xì)胞的類型，IVIG與激活的Fey受體結(jié)合后發(fā)揮一系列功能，例如殺菌、細(xì)胞脫粒、抗體依賴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用，細(xì)胞因子的釋放和調(diào)節(jié)抗體的產(chǎn)生。所以這些受體連接自身體液反應(yīng)和天然的免疫效應(yīng)細(xì)胞,所以FcY受體失調(diào)己經(jīng)成為當(dāng)前自身免疫性疾病發(fā)生機(jī)制的一個(gè)基本看法。IgG的Fc片段可以封閉FeyRUI受體，這也導(dǎo)致細(xì)胞對自身抗原抗體免疫復(fù)合物的敏感性卜降［4］。此外，IVIG使內(nèi)皮細(xì)胞上新生的FcY受體(FcRn)飽和，以此阻滯FcY受體在溶酶體的降解過程中內(nèi)化和保護(hù)IgG自身或異體抗體的能力，還能加速病理性抗體的降解。補(bǔ)體IgG的Fc片段在補(bǔ)體系統(tǒng)的調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用。例如，能夠促進(jìn)巨噬細(xì)胞上FcYIH受體的上調(diào)以及FcYI【B受體功能的下調(diào)，即IVIG能夠通過中和Csa而發(fā)揮抗炎作用，因?yàn)镃5a是通過更高水平的FcYIIB受體的表達(dá)生成［5］。IVIG能夠結(jié)合活化片段Cab和C^，加速降解C3b為無活性的C3bi，阻止其與靶細(xì)胞的結(jié)合，從而阻斷膜攻擊復(fù)合物Csh-9及隨后補(bǔ)體介導(dǎo)的一系列炎癥反應(yīng)?？躬?dú)特型抗體IVIG還可以通過抗獨(dú)特型抗體介導(dǎo)的功能發(fā)揮免疫調(diào)制的作用。在正產(chǎn)人的血液中含有大量的天然的低滴度自身抗體。這些抗體的抗原結(jié)合部位(FM)被稱為獨(dú)特型，IgG中含有針對這種獨(dú)特型的抗體，即獨(dú)特型抗體。IVIG通過三種機(jī)制作用于自身抗體，一結(jié)合并中和致病的自身抗體，包括抗VIII因子，ANCA等。二者結(jié)合到B細(xì)胞膜上的IgM和IgG抗原決定簇上從而對B細(xì)胞產(chǎn)生負(fù)反饋調(diào)節(jié)以減少自身抗體形成。三IVIG結(jié)合B細(xì)胞表面受體負(fù)調(diào)節(jié)骨髓B淋巳細(xì)胞，使其總數(shù)量下降，從而降低自身抗體產(chǎn)生［6］?？傊甀VIG的作用機(jī)制經(jīng)常由發(fā)病機(jī)制的不同而有所不同。IVIG在AD中發(fā)揮作用可能是通過IgG分子或IgG以外的其它免疫調(diào)制部分。它們包括：①天然的抗AB抗體②依賴IgG的免疫調(diào)控機(jī)制。最初階段是小膠質(zhì)細(xì)胞的激活oIgG分子與補(bǔ)體的結(jié)合是引起補(bǔ)體級聯(lián)反應(yīng)被激活的經(jīng)典途徑。AD患者腦中己發(fā)現(xiàn)經(jīng)典的補(bǔ)體Ciq,而且有報(bào)道稱它結(jié)合人類邸，抗體也許是通過依賴的FcY受體途徑和非依賴Fey受體介導(dǎo)的途徑，激活小膠質(zhì)細(xì)胞并使其完成對B淀粉樣蛋白與其抗體的結(jié)合體的吞噬［7］。接卜?來發(fā)生的機(jī)制是邸與它的寡聚體形成直接解聚或沉淀的邸被構(gòu)想選擇性抗體解聚。一些抗體能夠在體外溶解耶原纖維或催化邸原纖維發(fā)生結(jié)構(gòu)變化，即由&稅狀變成不易纏結(jié)的另一種形式。而旦催化抗體也可能裂解邸，使其變得無毒性［8］。最后在外周循化的系統(tǒng)中，形成一個(gè)單純的向外通道，使中樞系統(tǒng)神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生的雄從腦內(nèi)穿過血腦屏障流動(dòng)到外周血中，并被清除。結(jié)論IVIG是一個(gè)治療AD的新方法，盡管目前有關(guān)IVIG治療AD的機(jī)制還需要更深入的研究，但其在AD動(dòng)物模型和AD患者中能減少Ap斑塊的產(chǎn)生并改善認(rèn)知功能障礙，其效果是肯定的。但就目前而言，推廣和應(yīng)用IVIG仍存在困難，原因之一是其為天然產(chǎn)物，費(fèi)用高，限制它們的應(yīng)用。另一重要原因是IVIG的療效和安全性［9］。尤其當(dāng)前在AD患者中所進(jìn)行的試驗(yàn)尚無確定有效的結(jié)果。因此，需要進(jìn)一步的臨床實(shí)驗(yàn)來描述更加準(zhǔn)確的其作用機(jī)制和途徑，以及天然存在的抗體在神經(jīng)系統(tǒng)疾病過程中通過哪些途徑發(fā)揮作用。參考文獻(xiàn)Bach.JP,Dodel.R.NaturallyoccurringautoantibodiesagainstP-amyloid［J］.AdvExpMedBiol.2012.750:91-99Dodel.RC,Du.Y,Depboylu.C.etal.Intravenous 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