慢性髓性白血病(CML)的概述和甲磺酸伊馬替尼的特性

慢性髓性白血病(CML)的概述

目錄白血病的概述CML和費(fèi)城染色體與BCR-ABL融合基因CML的治療藥物酪氨酸激酶抑制劑傳統(tǒng)藥物異基因造血干細(xì)胞移植白血病的概述什么是白血病白血?。↙eukemia）是一類造血干祖細(xì)胞的惡性克隆性疾病。因白血病細(xì)胞增殖失控、分化障礙、凋亡受阻而停滯在細(xì)胞發(fā)育的不同階段。根據(jù)分化程度和自然病程:急性白血?。╝cuteleukemia）慢性白血?。╟hronic

leukemia）根據(jù)受累的細(xì)胞系列:淋巴細(xì)胞白血?。╨ymphocyticleukemia）髓細(xì)胞白血?。╩yelogenousleukemia）毛細(xì)胞白血病幼淋巴細(xì)胞白血病內(nèi)科學(xué)（第八版），人民衛(wèi)生出版社，2013Koda-KimbleandYoung'sAppliedTherapeutics-TheClinicalUseofDrugs,10E(2013)流行病學(xué)特點(diǎn)Rebecca

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Clin.2017;67:7-30流行病學(xué)特點(diǎn)Rebecca

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Clin.2017;67:7-30流行病學(xué)特點(diǎn)Chen

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Clin.2016;66:115-132男性女性預(yù)測(cè)發(fā)病數(shù)量肺癌乳腺癌胃癌肺癌肝癌胃癌食管癌大腸癌大腸癌食管癌膀胱癌肝癌前列腺癌宮頸癌淋巴瘤甲狀腺癌腦瘤子宮內(nèi)膜癌胰腺癌卵巢癌流行病學(xué)特點(diǎn)Chen

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Clin.2016;66:115-132男性女性預(yù)測(cè)死亡數(shù)量肺癌肺癌胃癌胃癌肝癌食管癌食管癌肝癌大腸癌大腸癌胰腺癌乳腺癌腦瘤胰腺癌淋巴瘤宮頸癌白血病腦瘤前列腺癌卵巢癌CML的定義和病因慢性髓性白血病（chronic

myelogenous

leukemia，CML）簡(jiǎn)稱慢粒，是一種以髓系增生為主的造血干細(xì)胞惡性疾病。細(xì)胞遺傳學(xué)：90%以上的CML患者的9號(hào)染色體長(zhǎng)臂（9q34）與22號(hào)染色體長(zhǎng)臂（22q11）相互易位形成了短于正常的22號(hào)染色體，即t（9；22）（q34；q11），被稱為費(fèi)城染色體（Philadelphia

chromosome，Ph）。分子生物學(xué)：9號(hào)染色體上的ABL基因與22號(hào)染色體上的BCR基因融合形成的BCR-ABL基因。異常的染色體編碼出的異常蛋白（P210蛋白）具有超乎正常的酪氨酸激酶活性，可以干擾造血干/祖細(xì)胞一些列的細(xì)胞增殖、分化和凋亡，從而導(dǎo)致CML的發(fā)生。內(nèi)科學(xué)（第八版），人民衛(wèi)生出版社，2013內(nèi)科學(xué)血液內(nèi)科分冊(cè)，人民衛(wèi)生出版社，2015CML的流行病學(xué)特點(diǎn)美國(guó)相對(duì)少見，占成人白血病的15%診斷時(shí)平均年齡53歲，20歲以下病例＜10%男性發(fā)病率略高于女性，年平均發(fā)病率為1.5/10萬電離輻射是已知的危險(xiǎn)因素，尚未發(fā)現(xiàn)明確的遺傳易感因素和社會(huì)地理高發(fā)趨勢(shì)我國(guó)上海市2008年-2012年調(diào)查結(jié)果顯示：CML發(fā)病率占所有白血病的13%，平均年齡60.5歲，男性略高于女性，發(fā)病率為6.26/10萬《腫瘤化療手冊(cè)》，于世英主譯，科學(xué)出版社鮑萍萍等，診斷學(xué)理論與實(shí)踐，2017，16（5）：484-491CML的臨床表現(xiàn)和自然病程表現(xiàn)：白細(xì)胞增高、外周血分類中有粒系不成熟細(xì)胞骨髓增生極度活躍脾大感染、發(fā)熱、貧血、出血（可能為首要的表現(xiàn)）CML自然病程：總生存期為3-5年慢性期CP：3-4年加速期AP：1-2年急變期BC（AML）：短于3個(gè)月內(nèi)科學(xué)（第八版），人民衛(wèi)生出版社，2013內(nèi)科學(xué)血液內(nèi)科分冊(cè)，人民衛(wèi)生出版社，2015CML的診斷凡有不明原因的持續(xù)性白細(xì)胞數(shù)增高，根據(jù)典型的血象、骨髓象改變，脾大，Ph染色體陽性或BCR-ABL融合基因陽性即可做出診斷Ph染色體可見于2%AML、5%兒童ALL及25%成人ALL不具有Ph染色體和BCR-ABL融合基因而臨床特征類似于CML的疾病歸入骨髓增生異常綜合征（MDS）/骨髓增生性腫瘤（MPN）。內(nèi)科學(xué)（第八版），人民衛(wèi)生出版社，2013內(nèi)科學(xué)血液內(nèi)科分冊(cè)，人民衛(wèi)生出版社，2015費(fèi)城染色體與BCR-ABL融合基因費(fèi)城染色體與慢性髓性白血病1960年，彼得?諾維爾（Peter

Nowell）在美國(guó)費(fèi)城（Philadelphia）發(fā)現(xiàn)一個(gè)有趣的現(xiàn)象：在CML患者的染色體中，第22號(hào)染色體明顯要更短?！端幬锟迹喊l(fā)明之道》,（美）李杰，華東理工大學(xué)出版社CML的罪魁禍?zhǔn)住?/p>

BCR-ABL

融合基因1973年，芝加哥大學(xué)的珍妮特?羅利（Janet

Rowley）教授在彼得的發(fā)現(xiàn)基礎(chǔ)上，證實(shí)費(fèi)城染色體短的原因?yàn)槿祟惖?號(hào)染色體與22號(hào)染色體發(fā)生了一部分交換。1983年，美國(guó)國(guó)立癌癥研究所（NCI）與Erasmus大學(xué)的學(xué)者們發(fā)現(xiàn)，9號(hào)染色體上的ABL

基因，恰好與22號(hào)染色體上的BCR

基因連到了一起，從而產(chǎn)生一條BCR-ABL

融合基因。融合基因編碼了一種具有特殊功能的蛋白質(zhì)——酪氨酸激酶(TyrosineKinase)《藥物考：發(fā)明之道》,（美）李杰，華東理工大學(xué)出版社CML的罪魁禍?zhǔn)住?/p>

BCR-ABL

融合基因第一個(gè)用于臨床的靶向藥物——伊馬替尼上世紀(jì)80年代末，Ciba-Geigy公司發(fā)現(xiàn)一種2-苯氨基嘧啶的衍生物可抑制酪氨酸激酶，通過不斷地結(jié)構(gòu)修飾和改造，最終合成了抑制BCR-ABL

活性的酪氨酸激酶抑制劑（TyrosineKinase

Inhibitors，TKI）——伊馬替尼（imatinib）。1998年6月，伊馬替尼開啟了臨床試驗(yàn)。I

期和II期臨床試驗(yàn)都證實(shí)該藥耐受性良好，并且有著堪稱奇跡般的療效。III期臨床試驗(yàn)證明，伊馬替尼將CML的5年存活率由30%提高至89%，且在5年后，仍舊有98%的患者取得了血液學(xué)上的完全緩解。2001年，美國(guó)FDA批準(zhǔn)伊馬替尼（格列衛(wèi)）用于Ph+的CML的治療?！端幬锟迹喊l(fā)明之道》,（美）李杰，華東理工大學(xué)出版社TKIs的發(fā)展歷程通用名英文名商品名研發(fā)公司種類上市時(shí)間伊馬替尼Imatinib格列衛(wèi)諾華第一代2001達(dá)沙替尼Dasatinib施達(dá)賽百時(shí)美施貴寶第二代2006尼洛替尼Nilotinib達(dá)希納諾華2007博蘇替尼Bosutinib未上市輝瑞2012普納替尼Ponatinib未上市Ariad第三代2012Gloria

R,EXPERTOPINIONONDRUGMETABOLISM&TOXICOLOGY.2016,12(7):733-743甲磺酸伊馬替尼的藥學(xué)特性TKIs的藥理作用TKIPriyanka

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Journal;2016,22(1):40-50甲磺酸伊馬替尼的適應(yīng)癥TKIs在ABL、kit或PDGFR基因驅(qū)動(dòng)的腫瘤增殖方面的疾病有效，因此伊馬替尼對(duì)以下患者顯示出顯著的治療效果：用于治療Ph+的CML的慢性期、加速期或急變期（BCR-ABL）用于治療不能切除和/或發(fā)生轉(zhuǎn)移的惡性胃腸道間質(zhì)瘤（GIST）的成人患者（kit突變陽性）聯(lián)合化療治療新診斷的Ph+的ALL的兒童患者用于治療復(fù)發(fā)難治的Ph+的ALL的成人患者用于治療嗜酸性粒細(xì)胞增多綜合征（HES）和/或慢性嗜酸性粒細(xì)胞白血?。–EL）伴有FIP1L1-PDGFRα融合激酶的成人患者用于治療骨髓增生異常綜合征/骨髓增殖性疾?。∕DS/MPD）伴有血小板衍生生長(zhǎng)因子受體（PDGFR）基因重排的成人患者用于治療侵襲性系統(tǒng)性肥大細(xì)胞增生癥，無D816V

c-Kit基因突變或未知突變的成人患者用于治療不能切除，復(fù)發(fā)的或轉(zhuǎn)移性隆突性皮膚纖維肉瘤（DFSP）用于Kit（CD117）陽性GIST手術(shù)切除后具有明顯復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的成人患者的輔助治療甲磺酸伊馬替尼的藥動(dòng)學(xué)口服吸收良好，相對(duì)生物利用度98%，Tmax=2-4h蛋白結(jié)合率約95%，Vd=4.9L/kg，不易透過血腦屏障主要經(jīng)細(xì)胞色素P450

3A4或3A5代謝，其次通過CYP1A2、2D6、2C9和2C19代謝。伊馬替尼及其主要的活性代謝產(chǎn)物（N-去甲基哌嗪衍生物）的消除半衰期分別為18h和40h。藥物及其代謝產(chǎn)物主要通過膽汁排泄，約占80%，其余經(jīng)腎臟排泄食物不影響藥動(dòng)學(xué)過程甲磺酸伊馬替尼膠囊（格列衛(wèi)）說明書Micromedex數(shù)據(jù)庫(kù)甲磺酸伊馬替尼的用法用量建議進(jìn)餐時(shí)服用，并應(yīng)大量飲水，以減少胃腸道紊亂風(fēng)險(xiǎn)降至最小通常400mg-600mg，每日一次或400mg，每日兩次無法吞咽膠囊或片劑的患者，可將其分散到不含氣體的水或蘋果汁中服用輕中度肝功能損害推薦使用最小劑量400mg/d，重度肝功能不全減少25%腎功能不全根據(jù)肌酐清除率調(diào)整劑量Ccr：40-59ml/min

600mg/dCcr：20-39ml/min使用原劑量的50%，最大可增至400mg/dCcr：＜20ml/min需謹(jǐn)慎使用，可能需要減至100mg/d甲磺酸伊馬替尼膠囊（格列衛(wèi)）說明書Micromedex數(shù)據(jù)庫(kù)甲磺酸伊馬替尼的不良反應(yīng)一般：皮疹、疲勞、肌肉痙攣、肌肉骨骼痛胃腸道：腹瀉、惡心和嘔吐水腫和液體潴留：外周和眼眶周圍水腫、胸腔積液、體重增加骨髓抑制：最常見的3-4級(jí)毒性反應(yīng)，中性粒細(xì)胞和血小板減少，對(duì)癥治療，嚴(yán)重者減量或停藥肝毒性、低磷血癥和心臟毒性：罕見甲磺酸伊馬替尼膠囊（格列衛(wèi)）說明書《惡性腫瘤藥物治療毒副反應(yīng)及處理》，胡艷萍，人民衛(wèi)生出版社甲磺酸伊馬替尼的藥物相互作用3A4抑制劑：與酮康唑合用，可使伊馬替尼的Cmax和AUC分別增加26%和40%3A4誘導(dǎo)劑：與利福平合用，可使伊馬替尼的AUC降低70%伊馬替尼作為競(jìng)爭(zhēng)性CYP3A4底物，可抑制辛伐他汀的代謝，使后者Cmax和AUC分別增加2倍和3.5倍。其他藥物包括苯二氮卓類、鈣通道拮抗劑、環(huán)孢素等伊馬替尼抑制CYP2C9和2C19，與華法林合用時(shí)可見PT時(shí)間的延長(zhǎng)，合用時(shí)應(yīng)監(jiān)測(cè)INR甲磺酸伊馬替尼膠囊（格列衛(wèi)）說明書其他TKIs的藥學(xué)特性Priyanka

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Journal;2016,22(1):40-50不同的TKIs具有特異性的不良反應(yīng)Priyanka

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Journal;2016,22(1):40-50CML的傳統(tǒng)治療藥物羥基脲——降細(xì)胞作用羥基脲（hydroxyurea，HU）是細(xì)胞周期特異性化療藥，起效快，用藥后兩三天WBC即下降，停藥后又很快回升，主要用于降細(xì)胞作用常用劑量3g/d，分2次口服，耐受性好需經(jīng)常檢查血象，以便調(diào)整藥物劑量有遠(yuǎn)期發(fā)生第二腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)不能消除Ph染色體，也不能防止或延緩疾病進(jìn)展，僅能夠控制癥狀，單獨(dú)使用HU的CP患者中位生存期約為5年，對(duì)OS無影響《腫瘤化療手冊(cè)》，于世英主譯，科學(xué)出版社干擾素——第一個(gè)可以延長(zhǎng)生存期的藥物干擾素α（interferon-α，IFN-α）是分子靶向藥物出現(xiàn)之前的首選藥物。目前用于不適合TKIs（經(jīng)濟(jì)、耐藥）或異基因造血干細(xì)胞移植（allo-HSCT）的患者常用劑量300萬-500萬U/（m2?d），ih或im，每周3-7次，堅(jiān)持使用，推薦和小劑量阿糖胞苷合用，常用劑量10-20mg/（m2?d），每個(gè)月連用10天耐受性較差，主要不良反應(yīng)為乏力、發(fā)熱、頭痛、納差、肌肉骨骼酸痛等流感樣癥狀和體重下降、肝功能異常等。使用對(duì)乙酰氨基酚可預(yù)防流感樣癥狀。少數(shù)患者可以獲得細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)并延長(zhǎng)生存期《腫瘤化療手冊(cè)》，于世英主譯，科學(xué)出版社異基因造血干細(xì)胞移植是唯一可治愈CML的方法小結(jié)CML是一種以髓系增生為主的造血干細(xì)胞惡性疾病，標(biāo)志性特征是9號(hào)染色體與22號(hào)染色體的易位形成BCR-ABL融合基因，產(chǎn)生具有酪氨酸激酶活性的蛋白質(zhì)伊馬替尼是首個(gè)治療CML的小分子酪氨酸激酶抑制劑，顯著提高患者PFS和OSTKIs大部分經(jīng)過CYP3A4代謝，應(yīng)注意藥物間的相互作用骨髓抑制是TKIs最常見且嚴(yán)重的不良反應(yīng)，不同的TKIs在電解質(zhì)紊亂、心血管毒性和肺毒性方面存在特異性羥基脲、干擾素等傳統(tǒng)藥物可作為TKIs不耐受或經(jīng)濟(jì)原因不能使用TKIs的維持治療異基因造血干細(xì)胞移植是目前唯一可治愈CML的方法小試牛刀男，35歲。納差、腹脹2個(gè)月。查體：淺表淋巴結(jié)未觸及，鞏膜無黃染，肝肋下未觸及，脾肋下8.5cm，質(zhì)硬?；?yàn)血常規(guī)Hb100g/L，WBC67.7×109/L，原始細(xì)胞0.02，早幼粒細(xì)胞0.02，中幼粒細(xì)胞0.13，晚幼粒細(xì)胞0.18，桿狀核粒細(xì)胞0.08，分葉核粒細(xì)胞0.37，E0.06，B0.09，L0.04，M0.01，PLT543x109/L1.該者最可能的診斷是A.巨幼細(xì)胞貧血B.骨髓纖維化C.慢性粒細(xì)胞白血病D.慢性淋巴細(xì)白胞血病E.急性早幼粒細(xì)胞白血病C小試牛刀男，35歲。納差、腹脹2個(gè)月。查體：淺表淋巴結(jié)未觸及，鞏膜無黃染，肝肋下未觸及，脾肋下8.5cm，質(zhì)硬?；?yàn)血常規(guī)Hb100g/L，WBC67.7×109/L，原始細(xì)胞0.02，早幼粒細(xì)胞0.02，中幼粒細(xì)胞0.13，晚幼粒細(xì)胞0.18，桿狀核粒細(xì)胞0.08，分葉核粒細(xì)胞0.37，E0.06，B0.09，L0.04，M0.01，PLT543x109/L2.該患者最可能的染色體改變是A.t(8:21)(q22：q22)B.t(9:22)(q34：q11)C.t(9:21)(q34：q21)D.t(8:16)(p11：p13)E.t(15:17)(q22：q21)B小試牛刀男，35歲。納差、腹脹2個(gè)月。查體：淺表淋巴結(jié)未觸及，鞏膜無黃染，肝肋下未觸及，脾肋下8.5cm，質(zhì)硬?；?yàn)血常規(guī)Hb100g/L，WBC67.7×109/L，原始細(xì)胞0.02，早幼粒細(xì)胞0.02，中幼粒細(xì)胞0.13，晚幼粒細(xì)胞0.18，桿狀核粒細(xì)胞0.08，分葉核粒細(xì)胞0.37，E0.06，B0.09，L0.04，M0.01，PLT543x109/L3.應(yīng)首選的治療藥物是A.沙利度胺