吉兆寧-原發(fā)性肝癌的化療現(xiàn)狀及進展

Welcome!原發(fā)性肝癌的化療現(xiàn)狀及進展皖南醫(yī)學院弋磯山醫(yī)院吉兆寧流行病學近二十年來，不管是在發(fā)達國家（如美國）還是發(fā)展中國家或貧窮落后國家，原發(fā)性肝癌的發(fā)病率和病死率均呈上升趨勢。ThomasMB,etal.HepatocellularCarcinoma:TheNeedsforProgress.JClinOncol,2005,23:2892-9.肝癌常見四大相關因素：肝炎病毒感染，尤其是乙型肝炎病毒。生活污水的不合理處置和飲用水的污染。飲用水源一旦被污染，可以進一步加重伴有肝炎背景患者的病情，促進肝癌形成飲用烈性酒和酗酒，往往加重了原有的肝臟疾病。黃曲霉毒素。在我國，盡管采取了“改水、防霉、防肝炎”等一系列預防措施，但多年來肝癌的發(fā)病率和病死率仍未見明顯回落。全球每年新增肝癌病例約63萬例，其中55%發(fā)生在我國。ParkinDM,etal.Globalcancerstatistics,2002.CACancerJClin,2005;55:74-108.中國為原發(fā)性肝癌高發(fā)地區(qū)GlobalCancerStatistics,2002.CACancerJClin2005;55;74-1082002年全球新發(fā)病例626,162中國病例占55％，約344,000男性高發(fā)于女性(2.67:1)原發(fā)性肝癌治療難點大多合并嚴重肝硬化易發(fā)生肝內播散和遠處轉移術后復發(fā)率高約20％患者可獲手術治療肝癌規(guī)范治療關鍵因素腫瘤大小和數(shù)目腫瘤累及部位和范圍門靜脈癌栓與遠處轉移肝功能代償程度及全身狀況原發(fā)性肝癌的治療模式肝癌的治療模式及效果ThomasMB,etal.HepatocellularCarcinoma:TheNeedforProgress.JClinOncol,2005,23:2892-9.ThomasMB,etal.HepatocellularCarcinoma:TheNeedsforProgress.JClinOncol,2005,23:2892-9.肝癌的治療模式及效果由于ＰＬＣ中大多數(shù)是肝細胞癌（ＨＣＣ），臨床處理涉及內科、外科、介入、放療、中醫(yī)科和醫(yī)學影像學等諸多學科，因此，對于ＰＬＣ的規(guī)范化診斷和治療需要多學科專家共同討論制定，以便為患者在確診后選擇最適合的首選治療和綜合治療措施。目前國際上已有可供借鑒參考的肝癌治療指南，主要包括：（１）美國國家綜合癌癥網(wǎng)（ＮＣＣＮ）的肝癌臨床實踐指南；（２）美國肝病研究協(xié)會（ＡＡＳＬＤ）ＨＣＣ臨床治療指南；（３）英國胃腸病學會（ＢＳＧ）治療指南；（４）美國外科學院（ＡＣＳ）制定的共識。原發(fā)性肝癌規(guī)范化診治專家共識中國抗癌協(xié)會肝癌專業(yè)委員會中國抗癌協(xié)會臨床腫瘤學協(xié)作委員會中華醫(yī)學會肝病學分會肝癌學組原發(fā)性肝癌的化學藥物治療早在２０世紀５０年代起，系統(tǒng)性化療就用于治療ＰＬＣ。多數(shù)傳統(tǒng)的化療藥物，包括阿霉素（ＡＤＭ）、氟尿嘧啶（５ＦＵ）、順鉑（ＰＤＤ）和絲裂霉素（ＭＭＣ）等，都曾經(jīng)試用來治療肝癌，但單藥有效率都比較低（一般＜１０％），可重復性差，毒副反應明顯，且沒有改善生存時間，因此多年來停滯不前，迄今尚無標準的化療藥物或方案。近年來，新一代的細胞毒性藥物（如奧沙利鉑、卡培他濱、吉西他濱及伊立替康等）相繼問世，使得胃腸惡性腫瘤的化療有了長足的進步，預后顯著改善，也推動了對于ＰＬＣ系統(tǒng)性化療的研究。目前認為，對于沒有禁忌癥的ＰＬＣ晚期患者，系統(tǒng)化療優(yōu)于一般性支持治療（ＢＳＣ），仍不失為一種可供選擇的治療方法.其主要適應癥：（１）合并有肝外轉移的晚期患者；（２）雖為局部病變，但不適合手術治療和肝動脈介入化療栓塞者；（３）合并門靜脈主干癌栓者。上述新一代的細胞毒性藥物的臨床研究和探索應用，使ＰＬＣ不適合系統(tǒng)化療的傳統(tǒng)觀念正在受到挑戰(zhàn)和質疑。已有一些小樣本研究和臨床觀察提示客觀有效率有所提高，可以控制病情發(fā)展，減輕癥狀，可能延長生存，受到重視，但是迫切需要大宗病例隨機對照、多中心臨床研究的結果來進一步明確.原發(fā)性肝癌的藥物治療方式單藥或聯(lián)合方案化療分子靶向藥物治療化療聯(lián)合分子靶向藥物治療化療聯(lián)合放療輔助化療單藥方案在肝癌治療中的應用聯(lián)合方案在肝癌治療中的應用中晚期原發(fā)性肝癌的化療結果：RR5-17%,DCR30-40%,OS7.0±m(xù)Gemcitabine單藥YangTS,etal.Cancer.2000,89(4):750-6.FuchsCS,etal.Cancer.2002,94(12):3186-91.KubickaS,etal.Hepatogastroenterology.2001,48(39):783-9.

劑量和用法：1000-1200mg/m2,iv,30min,qwX3,Q4w

oriv,10mg/min,qwX3,Q4w在多項臨床研究中，采用GEM單藥治療中晚期肝癌AnewrandomizedphaseIIdesignfortestinginvestigationaldrugsinhepatocellularcarcinoma(HCC)該研究使用一種新的統(tǒng)計方法對已發(fā)表的有關ADM治療肝癌的II期臨床研究結果進行重新評估,認為ADM單藥治療肝癌的RR約為10%ZeeBC,etal.JClinOncol,2004,22(14S):4205.蒽環(huán)類單藥在多個小樣本的Ⅱ期臨床研究中，OXA、DDP、CPT-11和紫杉類等單藥治療肝癌RR0~10%，mOS5~6m。其他單藥YenY,etal.AmJClinOncol,2008,31(4):317-22.BoigeV,etal.JClinOncol,2004,22(14s):4180.MohamedH,etal.Oncology,

2006,70(2):154-8.（1）含Gemcitabine聯(lián)合方案治療PLCGemcitabine聯(lián)合蒽環(huán)類方案Gemcitabine聯(lián)合鉑類方案其他聯(lián)合方案作者/時間方案例數(shù)RR%TTPOSYangTS(AnnOncol,2002)GEM1000-1250mg/m2,d1,8;ADM30-60mg/m2,d1.q3W3411.8DCR562.5m4.6mUhmJE(CancerChemotherPharmacol,2009)OXA130mg/m2,d1;ADM60mg/m2,d1.q3W3215.63m5.3mPastorelliD(2007ASCO)GEM1000mg/m2,d1,8;LPD30mg/m2,d1.q4W3417.6DCR58.8(CR2)6.2m8.8m(1).Gemcitabine+蒽環(huán)類方案

GEM+ADM對中晚期HCC有一定的療效,但TTP和OS太短;GEM+脂質體ADM療效似乎更好,耐受性好。作者/時間方案例數(shù)RR%TTPOS(Cancer,2003)GEMOX-1:GEM1000/m2,d1;OXA100mg/m2,d2.q2wGEMOX-2:GEM1500/m2,d1;OXA85mg/m2,d1.q2w.11/1019DCR675m10mLouafiS(Cancer,2007)GEM1000/m2,d1;OXA100mg/m2,d2.q2w.3218DCR766.3m11.5mLiS(Hepatogastro-enterology,2007)GEM1250mg/m2,d1;OXA100mg/m2,d2.q3w.402.5DCR22.53.5m(5.1)—ParikhPM(TropGastroenterol,2005)GEM1250mg/m2,d1,8;DDP70mg/m2,d1.q3W3020DCR634.5m5.3mChiaWK(AnnAcadMedSingapore,2008)GEM1000mg/m2,d1,8;DDP25mg/m2,d1,8.q3W150DCR20—4.5m(2).GEM+鉑類方案①GEM+DDP的RR約15％,DCR約60%,耐受性好,但OS僅5m.②GEM+OXA的RR約18％,DCR約70％,mOS約10~11m,

耐受性好,Plt減少是主要毒性反應。作者方案例數(shù)RR%TTPMOSShinDXeloda+ADM+DDP27263.7m11.6mLeeGYCPT-11＋DDP1010-5.2mQinSKFOLFOX42619.2--ZhuAX米托蒽醌+DDP＋5-Fu51277.6m11.6mBoigeVXeloda＋OXA15204.1m9.3mKimGPASCO,2004(NCCTG)GEM+DOC2510%2.3m5.3m(3).其他聯(lián)合方案(1)GEM、OXA、脂質體ADM或Xeloda等組成

的聯(lián)合方案對中晚期肝癌有一定的療效.中晚期原發(fā)性肝癌的化療—小結(2)GEMOX的療效比較肯定RR±20%,DCR±65%,TTP±6m,mOS±10m.

主要毒性反應：骨髓抑制(Plt減少).GEMOX成為后續(xù)進行的化療+分子靶向藥物的Ⅱ期臨床試驗的基礎方案。肝癌分子靶向治療資料來源:TrialTrove,ClinicalT(NCI),EvaluatePharma,IMSKnowledgeLink,Espicom,IDdB3,BioPharmInsight,MedTrack

抗血管源性靶點抗增殖靶點藥物名稱VEGFVEGFRPDGFREGFRRafmTOR貝伐單抗BMS-582664西地尼布埃羅替尼吉非替尼拉帕替尼RAD001索拉非尼舒尼替尼沙利度胺TSU-68肝癌分子靶向治療酪氨酸激酶抑制劑和抗增生藥物

-索拉非尼

RAF抑制劑/VEGF抑制劑(TKI) III-陽性 -西奧骨化醇

維生素D樣抗增生

III-陰性 -埃羅替尼/吉非替尼

EGFR抑制劑(TKI)

III-設計 -西妥昔單抗

EGFR抑制劑

(Ab) II-進行中-拉帕替尼

EGFR/Her2抑制劑(TKI) II-進行中抗血管生成藥

-貝伐單抗 VEGF抑制劑(Ab) II-進行中 -沙利度胺 抗血管生成 III-進行中其他分子靶向治療

-硼替佐米

蛋白酶體抑制劑

II-進行中 -諾拉曲塞

胸苷酸合酶

III-陰性 -T138067 微管素抑制劑

III-陰性治療藥物 作用 研究狀態(tài)ClinicaltrialClinicaltrialClinicaltrialUnresectable

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