30張圖理清腦干病變代謝炎癥篇

-.z.對于解剖結(jié)構(gòu)最復(fù)雜的腦干，學(xué)生時代花費了大量時間在記憶腦干核團、顱神經(jīng)走向以及腦干綜合癥，然而邁向臨床的時候才發(fā)現(xiàn)，課本上所學(xué)的腦干綜合癥是少見的；而影像學(xué)可見的腦干病變，你會或者不會，它都在那里！現(xiàn)將丁香園神經(jīng)科學(xué)專業(yè)討論版塊的腦干病變匯集一下，獻給大家；為保證篇幅簡短及閱讀時間，使用大家喜歡的「MIDNIGHTS」原則將疾病分類，正文部分只給予了圖及簡要備注，詳細影像學(xué)及鑒別診斷，大家可在論壇或PUBMED檢索。值得一提的是，雖然頭顱MRI是一種可診斷疾病的選擇方式，如十字征、蜂鳥征、爆米花征等分別提示多系統(tǒng)萎縮、進行性核上性麻痹、海綿狀血管瘤等。但部分疾病的最終診斷還是需要依靠病史及輔助檢查，如結(jié)核感染、快速增高的血壓、免疫抑制劑使用、電解質(zhì)紊亂等，分別提示結(jié)核感染、PRES、PML及CPM等。而部分疾病，盡管我們努力了，仍然無解。因時間匆忙及個人學(xué)識有限，總結(jié)未到之處還望老戰(zhàn)友們指正及補充。M--metabolism，代性腦橋中央髓鞘溶解癥腦橋中央髓鞘溶解癥，可發(fā)生于任何年齡，兒童較少見；主要見于酗酒、營養(yǎng)不良、肝移植+電解質(zhì)紊亂（低鈉血癥）的患者。臨床癥狀在2～7天呈進行性加重，主要表現(xiàn)為淡漠、四肢輕癱、構(gòu)音障礙、眼肌麻痹、吞咽困難、共濟失調(diào)等。好發(fā)部位：腦橋、中腦，少見的小腦中腳。影像表現(xiàn)：T1WI低信號，T2WI高信號，周圍區(qū)域不受累，三叉戟征。其它影像學(xué)表現(xiàn)：小腦及幕上區(qū)域受累，在發(fā)病24h-21天ADC降低，>21天ADC等信號或增高。威爾遜病威爾遜病好發(fā)于青少年，臨床表現(xiàn)為：神經(jīng)癥狀（運動障礙）、消化系統(tǒng)癥狀或精神癥狀。主要受累部位：腦橋及基底節(jié)。影像表現(xiàn)：大熊貓征及小熊貓征。Wernicke腦病威尼克腦病好發(fā)于30～70歲，男性稍多。主要癥狀表現(xiàn)為眼外肌麻痹、精神異常及共濟失調(diào)三聯(lián)征（真正三聯(lián)癥少見）。影像表現(xiàn)：可見雙側(cè)丘腦及腦干對稱性病變，急性期的典型改變是第Ⅲ腦室和導(dǎo)水管周圍對稱性T2WI高信號，6～12個月后，恢復(fù)期高信號降低或消失。乳頭體萎縮是WE的特征性神經(jīng)病理異常，乳頭體容積明顯縮小，不僅是硫胺缺乏的特殊標志，也是WE與Alzheimer病的鑒別特征。肝性腦病肝性腦病可發(fā)生于任何年齡，主要臨床癥狀表現(xiàn)為無特異性精神癥狀及運動癥狀。好發(fā)位置：腦干皮質(zhì)脊髓束，基本在大腦腳水平。影像表現(xiàn)：由于錳沉積，T1WI可見蒼白球呈高信號。伴脊髓與腦干受累以及腦白質(zhì)乳酸升高的腦白質(zhì)病好發(fā)于兒童或青少年，主要癥狀表現(xiàn)為：緩慢進展的小腦共濟失調(diào)及肢體痙攣，伴脊髓后索功能障礙等，少數(shù)可出現(xiàn)癲癇、學(xué)習(xí)障礙、認知能力下降以及意識障礙等。影像表現(xiàn)：累及腦干、脊髓的白質(zhì)腦病改變，并且伴有磁共振波譜乳酸峰的顯著升高。I--inflammation，炎癥多發(fā)性硬化多發(fā)性硬化好發(fā)于15～45歲，以腦干病變?yōu)槭装l(fā)表現(xiàn)的臨床孤立綜合癥常見，主要受累部位為四腦室腳；通常，腦干區(qū)域脫髓鞘病灶較小，但也有例外，如表現(xiàn)為腫瘤樣，通常需與膠質(zhì)瘤鑒別（急性病變不會出現(xiàn)囊變及侵襲性生長）；還需與NMOSD鑒別（OB及AQP-4，影像學(xué)表現(xiàn)）。NMOSD影像表現(xiàn)：四腦室周邊和小腦角受累。急性播散性腦脊髓炎兒童及青年，通常為單相病程（有復(fù)發(fā)不能排除），以腦病為臨床表現(xiàn)的常見于急性播散性腦脊髓炎（ADEM）。CSF：淋巴細胞>30/ul傾向于ADEM；兒童患者，MOG（+）見于ADEM；OB（+）見于MS；部分表現(xiàn)ADEM的患者，AQP-4（+）歸類于NMOSD。影像表現(xiàn)：腦干+小腦+基底節(jié)+丘腦常見于ADEM。在ADEM中，胼胝體及側(cè)腦室周圍病變不常見，如病變有出血則傾向于ADEM。急性壞死性腦病兒童急性壞死性腦病是一類影響嬰幼兒和兒童的快速進行性腦病。臨床表現(xiàn)：前驅(qū)感染史，癲癇發(fā)作、快速神經(jīng)功能惡化及意識水平改變。影像表現(xiàn)：丘腦、腦干、殼核、腦室周圍白質(zhì)和小腦多發(fā)對稱性長T2病灶，彌散受限、多發(fā)出血灶及明顯病灶強化。診斷基于實驗室檢查及腦脊液分析，排除其他診斷。最終診斷需要靠活檢證實。Bickerstaff腦干腦炎目前歸類為抗GQ1b綜合癥，可發(fā)生于任何年齡、性別，好發(fā)于兒童及青壯年；多數(shù)起病前有感染癥狀；主要表現(xiàn)為一側(cè)或雙側(cè)多組顱神經(jīng)及長傳導(dǎo)束受損癥狀及體征，伴有共濟失調(diào)、意識障礙及反射亢進等。存在影像學(xué)異常表現(xiàn)的據(jù)報道只有1/3，因此影像學(xué)正常不能排除；可完善血清GQ1b抗體檢測。影像表現(xiàn)：頭顱MRI通常表現(xiàn)為橋腦及中腦上部非對稱性T2WI高信號，DWI高信號，ADC值增高。神經(jīng)白塞病好發(fā)于20～40歲男性，臨床癥狀三聯(lián)征：葡萄膜炎、口腔及生殖器潰瘍、神經(jīng)缺損體征。好發(fā)部位：中腦-間腦后部交接處；紅核不受累。影像表現(xiàn)：急性病變--水腫及釓強化，預(yù)后佳；慢性期--腦干萎縮，無幕上結(jié)構(gòu)萎縮。其它影像學(xué)發(fā)現(xiàn)：腦半球周圍白質(zhì)受累。進行性多灶性白質(zhì)腦病進行性多灶性白質(zhì)腦病，常見于CD4<200/mm3的HIV患者或細胞免疫抑制劑使用患者。影像表現(xiàn)：多灶性、病灶不強化、無占位效應(yīng)。如果免疫重建，病灶中心ADC增高，周圍ADC降低；其它好發(fā)部位：頂葉及枕葉皮層下。CLIPPERS綜合征“類固醇激素治療有效的慢性淋巴細胞性炎癥伴腦橋-小腦血管周圍強化癥（chroniclymphocyticinflammationwithpontocerebellarperivascularenhancementresponsivetosteroids,CLIPPERS）”予靜脈輸注大劑量皮質(zhì)類固醇激素治療（1g/天，連續(xù)治療5天）；隨后改為口服強的松60mg/天治療。治療后1周，患者出現(xiàn)了明顯的臨床改善；隨后，復(fù)查腦部MRI見此前的異常病灶明顯改善PittockSJ,DebruyneJ,KreckeKN,GianniniC,vandenAmeeleJ,DeHerdtV,McKeonA,FealeyRD,WeinshenkerBG,AksamitAJ,KruegerBR,ShusterEA,KeeganBM.Chroniclymphocyticinflammationwithpontineperivascularenhancementresponsivetosteroids(CLIPPERS).Brain.2010Sep;133(9):2626-34.Epub2010Jul17.在大多數(shù)中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥性疾?。òò榛虿话槊撍枨实难装Y性疾病）的免疫發(fā)病機制目前仍未被充分闡明的背景下，美國梅歐診所（分別為明尼達州羅切斯特市的梅歐診所、以及佛羅里達州杰克遜維爾市的梅歐診所）和比利時根特大學(xué)醫(yī)院，通過10年間（1999年~2009年）對8例患者的研究，于2010年首次報道了一種可治性的、以腦干受累為主的、臨床和影像學(xué)疾病實體的臨床、影像、病理學(xué)特點；研究者們首次將其命名為“類固醇激素治療有效的慢性淋巴細胞性炎癥伴腦橋血管周圍強化癥（chroniclymphocyticinflammationwithpontineperivascularenhancementresponsivetosteroids,CLIPPERS）”。所有8例CLIPPERS患者中，5例為女性，3例為男性；發(fā)病年齡中位數(shù)為45.5歲（發(fā)病年齡圍：16歲~86歲）。所有8例患者均出現(xiàn)了亞急性起病的步態(tài)共濟失調(diào)和復(fù)視。其中7例患者隨后還出現(xiàn)了構(gòu)音障礙（主要呈共濟失調(diào)性構(gòu)音障礙，但伴有一些痙攣性構(gòu)音障礙的特點）。其中5例患者還存在面部或頭皮的感覺異?；蚵榇谈?。其它癥狀包括：非特異性頭暈、惡心、味覺障礙、假性球麻痹性情感（病理性強哭或強笑）、耳鳴、震顫、眼震、截癱、感覺喪失、痙攣。所有8例患者均無明顯的全身性癥狀，亦均無體重減輕、發(fā)熱、腦膜刺激征、淋巴結(jié)腫大、煩渴多飲/多尿或下丘腦功能障礙的其它癥狀、葡萄膜炎、口腔潰瘍和/或生殖器潰瘍。所有8例患者的腦部MRI均于腦橋見“胡椒鹽樣”斑點狀和曲線狀對比強化病灶這一特征性表現(xiàn)；延髓、小腦中腳、中腦亦可蔓延受累出現(xiàn)上述對比強化病灶。有3例患者的基底節(jié)和下份小腦白質(zhì)、有1例患者的胼胝體、有3例患者的脊髓，亦蔓延受累出現(xiàn)細微的放射型分布的上述對比強化病灶。通常，距腦橋越遠，病灶的數(shù)目越少、體積也越小。最大的斑點狀對比強化病灶直徑達9mm；但大多數(shù)斑點狀對比強化病灶的直徑介于1mm~3mm之間。有1例患者（患者3）最初于左側(cè)腦橋和右側(cè)中腦見不對稱性對比強化病灶，但6個月后，對比強化病灶變得更為廣泛和對稱。5例接受頸髓和胸髓對比增強MRI檢查的患者中，2例患者未見異常，3例患者于脊髓亦見斑點狀對比強化病灶。除上述異常外，遠離腦橋的其它幕上腦白質(zhì)和腦灰質(zhì)結(jié)構(gòu)均未發(fā)現(xiàn)對比強化病灶；未發(fā)現(xiàn)下丘腦-垂體受累；亦未發(fā)現(xiàn)骨質(zhì)、硬腦膜及軟腦膜病灶。對比強化病灶區(qū)，于T2像上呈相應(yīng)的斑片狀非特異性高信號。所有病灶均無明顯的占位效應(yīng)。2例患者接受了顱MRA檢查，另外2例患者接受了頸部和顱常規(guī)血管造影檢查；但結(jié)果均正常，未發(fā)現(xiàn)血管炎的證據(jù)。研究者考慮到的鑒別診斷包括：神經(jīng)結(jié)節(jié)病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤、淋巴瘤樣肉芽腫病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎、Bickerstaff腦干腦炎、副腫瘤性疾病、慢性血管周圍性感染性病變（結(jié)核、神經(jīng)梅毒、Whipple病、寄生蟲感染）、膠質(zhì)瘤、中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘性疾病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)白塞病、包括朗格漢斯細胞組織細胞增生癥和Erdheim-Chester病在的組織細胞增多癥。對所有8例CLIPPERS患者均進行了廣泛的全身性檢查，包括：全血細胞計數(shù)、腎功和肝功（所有8例患者均正常）；血沉（4例患者接受了該檢查，結(jié)果均正常）；血管緊素轉(zhuǎn)換酶（7例患者接受了該檢查，其中1例患者增高達74U/L（正常值：7~46U/L））；抗核抗體（6例患者接受了該檢查，其中1例患者呈血清學(xué)陽性達4.8U（正常值：<1U）、但雙鏈DNA抗體呈陰性）；抗可提呈核抗原抗體（3例患者接受了該檢查，結(jié)果均呈陰性；其中1例患者的SSB水平略微增高達1.1U（正常值：<1.0U），該患者的抗核抗體呈陰性）；病毒、真菌、梅毒血清學(xué)檢測（所有8例患者均呈陰性）。5例患者接受了針對神經(jīng)自身抗體（具體包括：陽離子通道自身抗體（電壓門控性鈣通道（P/Q型和N型）；電壓門控性鉀通道；煙堿型乙酰膽堿受體（肌肉型和神經(jīng)節(jié)型））；骨骼肌橫紋肌抗體）；1型、2型、3型抗-神經(jīng)元核自身抗體；1型、2型、Tr型浦肯野細胞胞漿自身抗體；1型抗-神經(jīng)膠質(zhì)細胞/神經(jīng)元核抗體；腦衰蛋白反應(yīng)調(diào)節(jié)蛋白-5IgG；amphiphysinIgG、谷氨酸脫羧酶自身抗體、甲狀腺自身抗體）的血清學(xué)檢測（4例）或腦脊液學(xué)檢測（2例），均未發(fā)現(xiàn)神經(jīng)特異性IgGs（neuralspecificIgGs）。6例患者接受了抗水通道蛋白-4抗體（NMO-IgG）的血清學(xué)檢測（5例）或腦脊液學(xué)檢測（1例），結(jié)果亦呈陰性。8例患者接受了胸部CT檢查、3例患者接受了腹部和骨盆CT檢查、2例患者接受了全身PET檢查、2例患者接受了睪丸超聲檢查、2例患者接受了乳腺*線檢查，結(jié)果均呈陰性。除腦活檢外，其它病理學(xué)檢查還包括：3例患者接受了眼結(jié)膜活檢，1例患者接受了經(jīng)支氣管肺活檢；上述活檢結(jié)果均未見異常。電生理學(xué)評估包括：視覺誘發(fā)電位（2例）、腦干聽覺誘發(fā)電位（2例）、體感誘發(fā)電位（1例）；上述檢查結(jié)果均正常。所有8例患者均接受了腦脊液檢查，其中4例患者被發(fā)現(xiàn)存在腦脊液異常，具體表現(xiàn)為：4例患者腦脊液蛋白水平輕度增高達47mg/dL~65mg/dL（正常參考值：15mg/dL~45mg/dL）；1例患者腦脊液細胞數(shù)增多達10白細胞/uL，其中98%為淋巴細胞；所有6例接受腦脊液寡克隆帶檢查的患者中，有3例患者被發(fā)現(xiàn)寡克隆帶水平增高，其中1例患者的電泳圖型（electrophoreticpattern）恢復(fù)正常；所有8例患者經(jīng)腦脊液細胞學(xué)和流式細胞學(xué)檢查后，均未發(fā)現(xiàn)惡性腫瘤細胞；7例患者接受了腦脊液真菌培養(yǎng)檢查，2例患者接受了腦脊液Tropherymawhippelii

革蘭陰性球桿菌聚合酶鏈反應(yīng)檢查；結(jié)果均呈陰性。病理學(xué)檢查方面：所有8例患者中，4例患者（患者1、患者2、患者5、患者6）接受了腦活檢，其中：3例患者的腦活檢部位為小腦，1例患者的腦活檢部位為腦橋。所有4例患者的腦活檢結(jié)果均相似，表現(xiàn)為：白質(zhì)可見主要呈血管周圍性的、明顯的淋巴細胞浸潤；此外，還可見更為彌漫的腦實質(zhì)性炎性浸潤。所有4例患者的淋巴細胞浸潤均主要由CD3+T淋巴細胞構(gòu)成，伴一些CD20+B淋巴細胞。還可見中等數(shù)量的CD68+組織細胞和活化的小膠質(zhì)細胞。髓鞘均完整、未受損。針對真菌和分支桿菌進行的特殊染色（Grocott六胺銀染色和金胺-羅丹明染色）檢查均呈陰性。所有4例接受腦活檢的患者，均未發(fā)現(xiàn)存在結(jié)節(jié)病、組織細胞增多癥、淋巴瘤、淋巴瘤樣肉芽腫病、多發(fā)性硬化、其它相關(guān)疾病的特征性病理改變。所有8例患者最初均接受了糖皮質(zhì)激素治療，其中：7例患者予靜脈輸注甲強龍1g/天、連續(xù)治療5天；1例患者（患者1）予強的松80mg/天口服治療。自發(fā)病至接受糖皮質(zhì)激素治療的時間間期中位數(shù)為6.75個月（時間間期圍：1個月~21個月）。所有7例接受靜脈輸注甲強龍沖擊治療的患者，于接受治療的第2天至第4天期間，在步態(tài)共濟失調(diào)、復(fù)視、頭部及肢體感覺異常、構(gòu)音障礙方面均獲得了改善。雖然患者1在接受強的松80mg/天口服治療后，并未出現(xiàn)臨床改善；但所有8例患者于治療后復(fù)查腦部MRI均見血管周圍性對比強化病灶的數(shù)目及體積均減少；病灶分布仍集中于腦橋。所有8例患者的遠期治療反應(yīng)性各異：既有遠期治療反應(yīng)性極佳者（患者2）；也有遠期治療反應(yīng)性不完全、即便加用免疫抑制劑但炎癥性疾病仍繼續(xù)進展者（患者6）。所有8例患者均需長期接受免疫抑制維持治療，以維持此前獲得的臨床改善。其中6例患者每當試圖將糖皮質(zhì)激素停用或減量時，隨后均出現(xiàn)了臨床復(fù)發(fā)。本研究中所有8例患者的臨床、影像、病理學(xué)表現(xiàn)群，代表了一種可定義的、可治性的、以腦干受累為主的、中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥性綜合征。研究者將其命名為“類固醇激素治療有效的慢性淋巴細胞性炎癥伴腦橋血管周圍強化癥（CLIPPERS）”。臨床和影像學(xué)表現(xiàn)表明，該病主要累及腦橋，其它鄰近腦區(qū)結(jié)構(gòu)亦可受累。所有患者均存在顱面部感覺異常、復(fù)視、共濟失調(diào)、構(gòu)音障礙；且MRI的標志性特點為：腦橋、腦干、小腦、脊髓可見“胡椒鹽樣”斑點狀對比強化病灶。所有8例患者中，4例患者（患者1、患者2、患者5、患者6）接受了腦活檢；病理學(xué)表現(xiàn)為明顯的血管周圍性淋巴細胞浸潤。免疫抑制治療可成功改善患者的臨床癥狀和影像學(xué)異常；但是，早期將糖皮質(zhì)激素減量后，總是會出現(xiàn)臨床癥狀和影像學(xué)病灶的復(fù)發(fā)；因此，對絕大多數(shù)患者而言，可能必須長期接受維持治療。鑒別診斷方面：研究者對可能會出現(xiàn)上述表現(xiàn)的其它疾病加以了仔細地排除。在評估時，研究者首先高度考慮了以下三種疾病的診斷可能：神經(jīng)結(jié)節(jié)病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤、中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎。盡管并不具有特征性，但上述三種疾病均可于MRI上表現(xiàn)為相似類型的血管周圍性或浸潤性對比強化病灶。但是，對肺部、眼結(jié)膜、腦部病灶進行活檢后，病理學(xué)檢查并未發(fā)現(xiàn)結(jié)節(jié)病典型的非壞死性肉芽腫和巨細胞。腦脊液細胞學(xué)、全身影像學(xué)、血液學(xué)檢查以及神經(jīng)病理學(xué)檢查，均未發(fā)現(xiàn)淋巴瘤的證據(jù)。常規(guī)血管造影或MRA檢查均未發(fā)現(xiàn)血管炎；而且，腦活檢標本的病理學(xué)檢查亦未發(fā)現(xiàn)累及軟腦膜或腦實質(zhì)血管的、部分性或透壁破壞性的血管炎癥。其它考慮到的診斷、及其被排除的原因如下：組織細胞增生癥*（未發(fā)現(xiàn)朗格漢斯細胞，且神經(jīng)影像學(xué)表現(xiàn)不符）；副腫瘤性疾?。ㄡ槍δ[瘤進行的全身性檢查、以及副腫瘤性自身抗體標志物檢測均呈陰性，且神經(jīng)病理學(xué)檢查未發(fā)現(xiàn)特征性的小膠質(zhì)細胞結(jié)節(jié)和噬神經(jīng)細胞現(xiàn)象）；脫髓鞘性疾病（病理學(xué)檢查未發(fā)現(xiàn)脫髓鞘的證據(jù)，且亦無脫髓鞘性疾病典型的MRI表現(xiàn)）；臨床病程、微生物學(xué)檢測呈陰性、免疫抑制劑可使病情改善、未見形成良好的小膠質(zhì)細胞結(jié)節(jié)、未見壞死性肉芽腫、病理染色亦未發(fā)現(xiàn)微生物，這些特點均明顯不支持感染性疾病的診斷。Bickerstaff腦干腦炎的診斷，尤其值得注意、應(yīng)重點加以排除；因為，Bickerstaff腦干腦炎也是一種主要累及腦干的炎癥性疾病?；诒狙芯恐兴?例患者的神經(jīng)病理學(xué)表現(xiàn)和影像學(xué)特點、以及不伴周圍神經(jīng)受累，可以排除Bickerstaff腦干腦炎的診斷。Bickerstaff腦干腦炎的診斷性特點包括：嗜睡或昏迷，進行性眼外肌麻痹，共濟失調(diào)，皮質(zhì)脊髓束征象；絕大多數(shù)Bickerstaff腦干腦炎患者，是于病毒感染性疾病之后發(fā)病的，且呈單相性病程、預(yù)后較好。僅少數(shù)（10%~31%）Bickerstaff腦干腦炎患者可以出現(xiàn)MRI異常；而且，Bickerstaff腦干腦炎患者的MRI異常通常表現(xiàn)為均勻的非強化性病灶。因此，Bickerstaff腦干腦炎的MRI表現(xiàn)，很容易與本研究中8例患者“胡椒鹽樣”的對比強化病灶這一標志性的MRI特點鑒別開來。而且，絕大多數(shù)Bickerstaff腦干腦炎患者存在多發(fā)性周圍神經(jīng)病、血清中亦可檢測出抗-神經(jīng)節(jié)苷脂GQ1bIgG抗體；因此，目前認為，Bickerstaff腦干腦炎應(yīng)屬于合并存在中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累的Miller-Fisher格林-巴利綜合征這一疾病譜。CLIPPERS的發(fā)病機制尚不清楚。盡管所有8例患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)的主要受累腦區(qū)很明顯（腦干、小腦腳），但僅4例接受了病理學(xué)檢查；而且，所有4例患者的病理學(xué)表現(xiàn)均具有一致性、并與神經(jīng)影像學(xué)異常相符。受累中樞神經(jīng)系統(tǒng)組織存在血管周圍性和腦實質(zhì)性炎性細胞浸潤、以及對免疫抑制治療有臨床反應(yīng)性；這兩點，均提示該病可能具有自身免疫性、或其它炎癥介導(dǎo)性發(fā)病機制。如果該病的基礎(chǔ)是器官特異性自身免疫（organ-specificautoimmunity）發(fā)病機制的話，則，炎性浸潤的位置分布提示：該病的自身靶抗原可能位于血管周圍區(qū)域。盡管僅檢出了8例CLIPPERS患者；但考慮到在相對較短的時期，在3所不同的診療中心就已檢出了8例患者，因此，研究者認為，此前臨床醫(yī)師對該病可能未予重視。如果臨床工作中遇到類似患者的話，我們建議通過無創(chuàng)性檢查和最低程度的有創(chuàng)性檢查，來對患者進行全面的評估，進而嘗試做出明確的診斷。本研究中接受腦活檢的4例患者，并未出現(xiàn)神經(jīng)外科活檢操作所致的副作用。然而，考慮到異常病灶的位置主要位于腦干，因此，如果臨床工作中遇到類似患者的話，在考慮CLIPPERS這一診斷之前，必須保持小心謹慎。當其它可能的診斷仍可能未被完全排除時，應(yīng)考慮行腦活檢；而且，應(yīng)請經(jīng)驗豐富的神經(jīng)外科進行腦活檢操作，以確保其安全性。接著，再來看看Simon等人于今年1月份發(fā)表的文獻，該文獻進一步擴展了CLIPPERS的臨床、影像及病理學(xué)表現(xiàn)型：SimonNG,ParrattJD,BarnettMH,BucklandME,GuptaR,HayesMW,MastersLT,ReddelSW.E*pandingtheclinical,radiologicalandneuropathologicalphenotypeofchroniclymphocyticinflammationwithpontineperivascularenhancementresponsivetosteroids(CLIPPERS).JNeurolNeurosurgPsychiatry.2012Jan;83(1):15-22.Epub2011Nov5.在Pittock等人首次報道CLIPPERS之后，悉尼大學(xué)的8位醫(yī)師又對5例CLIPPERS患者進行了平均為期57個月的臨床隨訪（隨訪時間圍：12個月~100個月）。所有5例患者均于病程早期接受了腦活檢檢查；此外，2例患者還接受了腮腺活檢檢查，1例患者還接受了雙眼結(jié)膜活檢檢查，2例患者還接受了骨髓活檢檢查，2例患者還接受了皮膚活檢檢查。所有5例患者均接受了廣泛的血液學(xué)和腦脊液學(xué)檢查，以排除感染、血管炎、副腫瘤性炎癥、淋巴瘤、結(jié)節(jié)病、其它自身免疫性疾病、朗格漢斯細胞組織細胞增生癥等亦可能導(dǎo)致類似影像學(xué)異常的疾病。所有5例患者于治療前均接受了MRI檢查，每次治療后亦均立即復(fù)查了MRI，整個隨訪期間亦動態(tài)復(fù)查MRI；自首次接受治療起，最后一次復(fù)查MRI的時間間期平均為44個月（自首次接受治療至最后一次復(fù)查MRI的時間間期圍：9個月~84個月）。此外，所有5例患者均接受了胸部*光檢查，2例患者接受了脊髓MRI檢查，3例患者接受了腦血管造影檢查，3例患者接受了胸腹部及骨盆CT檢查，3例患者接受了腦部PET檢查，2例患者接受了全身PET檢查，3例患者接受了全身鎵掃描檢查。病理學(xué)檢查方面：所有5例患者中，4例患者針對顱后窩的小腦MRI病灶進行了腦活檢檢查，1例患者針對基底節(jié)MRI病灶進行了腦活檢檢查。腦活檢標本經(jīng)常規(guī)福爾馬林固定、石蠟包埋制成病理切片后，分別行木精-伊紅染色、勒克司堅牢藍染色、Garvey改良Bielschowsky銀染色、加和不加淀粉酶消化的過碘酸雪夫氏試劑染色、Warthin-Starry染色、Ziehl-Neelson抗酸桿菌染色，進行病理學(xué)評估。此外，對膠質(zhì)纖維酸性蛋白、CD3、CD4、CD8、CD5、CD7、CD20、CD10、CD23、CD68、CD138、κ輕鏈和λ輕鏈、CD1a、SV40大T抗原（多瘤病毒）、弓形體抗體，還進行了免疫組化染色檢查。針對Epstein–Barr病毒早期RNA-1（Epstein–BarrvirusearlyRNA-1,EBER-1），還進行了原位雜交（insituhybridisation,ISH）檢查。所有5例CLIPPERS患者中，4例為男性，1例為女性；平均發(fā)病年齡為43.4歲（發(fā)病年齡圍：20歲~65歲）。所有5例患者中，有3例患者（患者1、患者2、患者3）的首發(fā)癥狀表現(xiàn)為亞急性起病的步態(tài)共濟失調(diào)?；颊?的首發(fā)癥狀表現(xiàn)為右側(cè)面癱；右側(cè)面癱于數(shù)周逐漸改善；當右側(cè)面癱消失時，患者出現(xiàn)了共濟失調(diào)。患者5的首發(fā)癥狀表現(xiàn)為頭痛和疲勞，隨后出現(xiàn)了共濟失調(diào)。當患者的殘疾狀況達到最嚴重的程度時，除共濟失調(diào)外，4例患者的肢體還存在小腦性體征，3例患者還存在構(gòu)音障礙，3例患者還存在錐體束性無力，3例患者還存在眼運動異常，1例患者還存在震顫，4例患者還存在認知障礙，3例患者還存在假性球麻痹性情感（pseudobulbaraffect）。認知障礙的特點，包括：執(zhí)行功能障礙綜合征、語言功能障礙、持續(xù)言語、額葉釋放反射。所有5例患者于病前均無干燥性癥狀、皮疹、關(guān)節(jié)炎、口腔潰瘍或生殖器潰瘍、全身性免疫介導(dǎo)性疾病的其它癥狀體征。所有5例患者經(jīng)正式眼科學(xué)檢查（包括孟加拉玫瑰紅染色和Schirmer試驗）后，均未發(fā)現(xiàn)干燥性角膜結(jié)合膜炎、葡萄膜炎、視網(wǎng)膜血管炎。所有5例患者接受針刺試驗檢查后，均未發(fā)現(xiàn)變態(tài)過敏性反應(yīng)的證據(jù)。所有5例患者針對梅毒、HIV、隱球菌、弓形體、萊姆病、布魯氏菌、Q熱、鸚鵡熱衣原體、支原體屬、Epstein–Barr病毒、巨細胞病毒、單純皰疹病毒、水痘帶狀皰疹病毒、Barmah–Forest病毒、1型和2型人類T淋巴細胞病毒、黃病毒屬、墨累谷腦炎病毒、羅斯河熱病毒進行的血清學(xué)檢測，均呈陰性。所有5例患者的血清血管緊素轉(zhuǎn)換酶、抗神經(jīng)元抗體、副蛋白、腫瘤標志物水平，均未見增高。所有5例患者均接受了自身抗體檢測，但僅2例患者的自身抗體檢測結(jié)果呈陽性。所有5例患者均接受了腦脊液檢查，腦脊液異常包括：（1）*些患者、但并非所有患者，可見腦脊液淋巴細胞數(shù)輕度增高和/或蛋白水平增高；（2）所有5例患者中，僅1例患者的腦脊液查見寡克隆帶（該患者是于發(fā)病后3個月時，接受腦脊液檢查的）；（3）所有5例患者針對Whipple病、梅毒、病毒進行的腦脊液抗體檢查和腦脊液PCR檢查結(jié)果，均呈陰性。有趣的是，本研究首次發(fā)現(xiàn)，CLIPPERS患者可以存在輕微的全身性受累的跡象的：所有5例患者中，有3例患者（患者1、患者3、患者4）雖然沒有全身性受累的癥狀、但輔助檢查卻發(fā)現(xiàn)了細微的全身性受累證據(jù)。所有5例患者中，有3例患者（患者1、患者3、患者4）接受了全身鎵掃描檢查；其中，2例患者（患者1、患者4）經(jīng)全身鎵掃描檢查后發(fā)現(xiàn)了異常：患者1經(jīng)鎵掃描后，見左側(cè)腮腺有異常放射性攝?。换颊?經(jīng)鎵掃描后，見右側(cè)腮腺有異常放射性攝取。在對患者1和患者4展開治療之前，均對鎵掃描所示的異常攝取區(qū)進行了腮腺活檢：患者1見慢性淋巴細胞性唾液腺炎、但無肉芽腫；患者4的腮腺活檢結(jié)果未見異常。此外，患者4還接受了雙眼結(jié)膜活檢，見慢性淋巴細胞性炎癥、但無肉芽腫形成?；颊?在接受治療之前，發(fā)現(xiàn)校正血清鈣水平輕度增高達2.73mmol/L、血清1,25-二羥膽鈣化醇水平亦增高；但接受皮質(zhì)類固醇激素治療后，校正血清鈣水平和血清1,25-二羥膽鈣化醇水平均恢復(fù)正常?；颊?的胸部CT和全身鎵掃描檢查結(jié)果均正常?；颊?和患者4經(jīng)胸部CT檢查后均未發(fā)現(xiàn)肺門淋巴結(jié)腫大的證據(jù)；其它影像學(xué)檢查亦未發(fā)現(xiàn)存在結(jié)節(jié)病的其它特點。所有5例患者，癥狀和殘疾狀況均于起病后逐漸進展加重。下圖表明：殘疾狀況隨時間進展的改變情況；殘疾狀況的演變，與臨床征象的蓄積情況相平行。所有5例患者經(jīng)腦部MRI檢查后，于小腦中腳均見斑點狀血管周圍型對比強化病灶；*些患者還可見腦橋和小腦白質(zhì)受累。盡管影像學(xué)上病灶于小腦中腳、腦橋、小腦處最為密集，但許多患者于延髓、中腦、頸髓、基底節(jié)、丘腦、大腦白質(zhì)處亦可見典型病灶。對比強化病灶于T2像、包括FLAIR像上呈輕至中度的高信號。但就每一個病灶而言，T2像高信號病灶的邊界圍，并未明顯超過對比強化病灶的邊界圍；而且，該病一個獨特的影像學(xué)特點是，灶周明顯不伴血管源性水腫。腦部PET-CT檢查見對比強化病灶區(qū)域并無高代狀態(tài)、或僅見輕微的高代狀態(tài)；該表現(xiàn)明顯較淋巴瘤的腦部PET-CT表現(xiàn)要輕微的多。該研究的神經(jīng)病理學(xué)檢查結(jié)果也較為縝密和嚴謹：此外，該研究對所有5例患者的腦部病灶均進行了神經(jīng)病理學(xué)檢查，其中：4例患者（患者1、患者2、患者3、患者4）對小腦病灶行腦活檢，1例患者（患者5）對基底節(jié)病灶行腦活檢。所有5例患者的腦活檢結(jié)果，均可見主要累及白質(zhì)的、血管周圍性和腦實質(zhì)性、淋巴細胞與組織細胞性炎癥性浸潤；炎性浸潤細胞，包括：小淋巴細胞、巨噬細胞、活化的小膠質(zhì)細胞。所有5例患者，均伴有反應(yīng)性神經(jīng)膠質(zhì)增生。5例患者的炎癥嚴重程度各異：重則見炎癥性大結(jié)節(jié)和炎癥性板層形成；輕則見散在分布的炎癥性細胞病灶。所有5例患者中，有4例患者的淋巴細胞數(shù)目和組織細胞數(shù)目基本相等，僅1例患者的淋巴細胞數(shù)目明顯多于組織細胞。很少可見漿細胞；僅2例患者經(jīng)腦活檢后發(fā)現(xiàn)存在漿細胞。所有5例患者經(jīng)腦活檢后，均未發(fā)現(xiàn)中性粒細胞和嗜酸性粒細胞。所有5例患者最為顯著的組織病理學(xué)特點是：小動脈和小靜脈周圍，均可見血管周圍性淋巴細胞與組織細胞性炎癥性浸潤。其中3例患者（患者1、患者3、患者5）的小血管周圍，偶可見組織細胞聚集在一起形成類似于疏松肉芽腫的組織細胞團簇、但無血管周圍淋巴細胞性浸潤、亦無壞死（上圖C的箭頭）。其中3例患者的血管壁可見局灶性透壁性淋巴細胞性浸潤。所有5例患者均未發(fā)現(xiàn)存在血管炎的特征性組織學(xué)特點（血管壁破壞伴纖維素樣壞死、白細胞破碎、纖維蛋白血栓）。除血管周圍性炎癥外，所有5例患者均還存在不同程度的白質(zhì)炎癥：輕則于白質(zhì)見散在分布的炎癥性細胞病灶；重則于白質(zhì)見大的、邊界相對較為清晰的淋巴細胞與組織細胞性炎癥性板層。所有5例患者經(jīng)改良Bielschowsky銀染色法檢查后，均可見軸索損傷、球狀神經(jīng)軸突形成（a*onalspheroids）和/或軸索梭形腫脹膨大（a*onaltorpedoes）（上圖K右上角的框插圖）。其中3例患者可見不同程度的髓鞘丟失伴血管周圍性或間質(zhì)性炎癥性浸潤；但所有5例患者均未發(fā)現(xiàn)存在孤立性的局灶性脫髓鞘表現(xiàn)。所有5例患者中，有3例患者還對軟腦膜組織進行了活檢；每一例患者的軟腦膜，均僅見極少的血管周圍性淋巴細胞?；颊?的基底節(jié)活檢標本和患者4的小腦活檢標本，可見局灶性噬神經(jīng)細胞現(xiàn)象（focalneuronophagia），特征性的表現(xiàn)為：神經(jīng)元皺縮伴細胞質(zhì)回縮，固縮深染的細胞核被淋巴細胞和組織細胞吞噬（上圖J）。所有4例小腦活檢標本中，有1例標本（患者2）可見浦肯野細胞丟失。免疫組化染色顯示，細胞浸潤主要以CD4+T淋巴細胞和組織細胞浸潤為主。2例患者經(jīng)輕鏈免疫組化（lightchainimmunohistochemistry）研究后，發(fā)現(xiàn)CD20+B淋巴細胞呈多克隆型。對膠質(zhì)纖維酸性蛋白行免疫染色后，發(fā)現(xiàn)：除星形膠質(zhì)細胞突起出現(xiàn)斷裂破碎并形成串珠狀外觀的血管周圍性炎癥較為強烈的區(qū)域外，其它區(qū)域均存在反應(yīng)性星形膠質(zhì)細胞增生（上圖I）。所有5例患者均未發(fā)現(xiàn)異型淋巴細胞、多核巨細胞、病毒包涵體、真菌、分支桿菌、Whipple病的證據(jù)。所有5例患者經(jīng)免疫組化檢查后均未發(fā)現(xiàn)腫瘤性淋巴樣增生、朗格漢斯細胞組織細胞增生癥、Epstein–Barr病毒感染、弓形體病的證據(jù)。治療及預(yù)后方面：所有5例患者最初均首先接受了靜脈輸注甲強龍沖擊治療；經(jīng)最初的皮質(zhì)類固醇激素治療后，所有5例患者的殘疾狀況、臨床癥狀、神經(jīng)病學(xué)體征均迅速出現(xiàn)了明顯的改善；但均未完全恢復(fù)正常。在病程中的其它時間點，也給予了靜脈輸注甲強龍沖擊治療；每次予靜脈輸注甲強龍沖擊治療后，患者均可獲得臨床改善、殘疾狀況亦均可出現(xiàn)改善或保持穩(wěn)定。為了使患者獲得更為持久的臨床改善，所有5例患者中，有4例患者（患者2、患者3、患者4、患者5）接受了靜脈輸注環(huán)磷酰胺沖擊治療?；颊?雖然接受了環(huán)磷酰胺或硫唑嘌呤治療，但并未長期持續(xù)接受皮質(zhì)類固醇激素（強的松）治療，患者因此而并未出現(xiàn)臨床改善。所有5例患者均于病程中的*些時間點，長期接受了口服免疫抑制劑治療，包括：強的松、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、霉酚酸酯、或上述藥物的聯(lián)合治療。研究者首先將環(huán)磷酰胺或抗增殖藥物（antiproliferativeagent）撤藥停用，隨后將強的松逐漸減量停藥；但一旦最終停用強的松治療，患者的癥狀和體征就會很快出現(xiàn)復(fù)發(fā)；臨床復(fù)發(fā)的同時，還伴有影像學(xué)異常強化病灶的復(fù)現(xiàn)。MRI所示的對比強化病灶，對治療也很快表現(xiàn)出反應(yīng)性。每次予靜脈輸注甲強龍沖擊治療后，影像學(xué)隨訪均發(fā)現(xiàn)，所有5例患者此前的對比強化病灶均很快完全消失或明顯改善。于病程后期進行的影像學(xué)隨訪研究發(fā)現(xiàn)，所有5例患者于病程后期均出現(xiàn)了明顯的小腦萎縮和小腦中腳萎縮。即便患者對治療的臨床反應(yīng)性較好，小腦萎縮卻仍很明顯。此外，影像學(xué)隨訪研究發(fā)現(xiàn)，3例患者（患者1、患者2、患者5）還出現(xiàn)了明顯的全面性大腦萎縮；而且，其中2例全面性大腦萎縮最為嚴重的患者（患者1、患者5），認知功能障礙也是其臨床表現(xiàn)之一。與Pittock等人2010年首次報道的8例CLIPPERS患者一樣，本研究的5例患者也表明：類固醇激素治療有效的慢性淋巴細胞性炎癥伴腦橋血管周圍強化癥（CLIPPERS）是一種散發(fā)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥性疾病，病灶的分布、形態(tài)學(xué)、組織學(xué)特點具有特征性；臨床表現(xiàn)主要與病灶的位置有關(guān)；該病對基于皮質(zhì)類固醇激素的免疫抑制治療的反應(yīng)性較好。本研究中所有5例患者的腦活檢結(jié)果進一步證實：患者存在廣泛的組織細胞和淋巴細胞受累；此外，還存在神經(jīng)軸索損傷，這可以解釋患者隨病程進展而出現(xiàn)的腦萎縮和殘疾、尤其是那些未經(jīng)治療的患者。病灶具有特征性的對比強化特點，病灶于T2像上高信號并不明顯；而且，病灶于小腦中腳、腦橋、小腦處最為明顯，而并非總是以累及腦橋為主。Pittock等人在首篇描述文獻報道中對8例患者的影像學(xué)表現(xiàn)進行回顧后也指出，最明顯受累的腦區(qū)結(jié)構(gòu)并非總是腦橋。因此，研究者提出，該綜合征的名稱應(yīng)由“類固醇激素治療有效的慢性淋巴細胞性炎癥伴腦橋血管周圍強化癥（chroniclymphocyticinflammationwithpontineperivascularenhancementresponsivetosteroids,CLIPPERS）”改為“類固醇激素治療有效的慢性淋巴細胞性炎癥伴腦橋-小腦血管周圍強化癥（chroniclymphocyticinflammationwith

pontocerebellar

perivascularenhancementresponsivetosteroids,CLIPPERS）”，從而更為準確地反映影像學(xué)病灶的分布特點。研究者們還重點對CLIPPERS的鑒別診斷進行了闡述：與CLIPPERS影像學(xué)表現(xiàn)相似的其它可能疾病的診斷，均經(jīng)組織病理學(xué)檢查而被排除。而且，此前就有學(xué)者指出，即便影像學(xué)表現(xiàn)對該病的診斷具有提示價值，但其特異性卻仍未達到可以不行腦活檢而做出診斷的地步。孤立性中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎、尤其是淋巴細胞變異型（lymphocyticvariant）孤立性中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎，與CLIPPERS的病理學(xué)表現(xiàn)具有*些相似之處。但是，孤立性中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎的典型病理學(xué)改變包括血管壁破壞伴纖維素樣壞死和白細胞破碎；但本研究中的所有5例CLIPPERS患者，均未出現(xiàn)上述病理學(xué)改變。原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤或淋巴瘤樣肉芽腫病，經(jīng)病理學(xué)檢查通常可見血管周圍大異型B淋巴細胞（largeatypicalBcells）浸潤、伴反應(yīng)性T淋巴細胞浸潤。而本研究中的所有5例患者經(jīng)腦活檢后，均未發(fā)現(xiàn)不典型形態(tài)的B淋巴細胞、Epstein–Barr病毒早期RNA-1原位雜交檢查也未發(fā)現(xiàn)Epstein–Barr病毒感染的證據(jù)、免疫組化檢查亦未發(fā)現(xiàn)輕鏈限制性表達的證據(jù)。所有5例患者中，有3例患者可見小片脫髓鞘區(qū)。脫髓鞘區(qū)的炎癥性浸潤最為強烈、且脫髓鞘區(qū)并不局限于血管周圍區(qū)域；因此，脫髓鞘應(yīng)被認為是一種繼發(fā)性病理改變現(xiàn)象。與此相似，在血管周圍性炎癥較為強烈的區(qū)域，星形膠質(zhì)細胞突起出現(xiàn)的斷裂破碎以及形成的串珠狀外觀，最可能是系繼發(fā)性細胞損傷所致。所有5例CLIPPERS患者經(jīng)病理檢查后均未見朗格漢斯細胞；藉此，可與朗格漢斯細胞組織細胞增生癥加以鑒別；朗格漢斯細胞組織細胞增生癥亦可累及腦橋、小腦、小腦中腳，且亦可伴發(fā)小腦萎縮。在鑒別診斷時，應(yīng)注意考慮到神經(jīng)結(jié)節(jié)病的診斷可能。本研究中的所有5例患者經(jīng)活檢后，均未發(fā)現(xiàn)神經(jīng)結(jié)節(jié)病的診斷特征性神經(jīng)病理學(xué)改變，尤其是均未發(fā)現(xiàn)散在分布的、淋巴細胞包繞的肉芽腫伴巨細胞這一主要的神經(jīng)結(jié)節(jié)病的病理改變；因此，本研究中的所有5例患者，均不符合此前文獻發(fā)表的“確診的神經(jīng)結(jié)節(jié)病”或“很可能的神經(jīng)結(jié)節(jié)病”的診斷標準。在鑒別診斷時，還應(yīng)考慮到干燥綜合征的診斷可能。本研究中的所有5例患者在整個病程中，均未出現(xiàn)支持干燥綜合征這一診斷的特異性的臨床特點；而且，本研究中所有5例患者的影像學(xué)特點，也與此前文獻描述的干燥綜合征伴腦炎患者的影像學(xué)表現(xiàn)不符。然而，本研究的所有5例患者中，有3例患者（患者1、患者3、患者4）經(jīng)輔助檢查，發(fā)現(xiàn)了細微的全身性受累的證據(jù)；其中2例患者（患者1、患者4）于其它器官亦發(fā)現(xiàn)存在淋巴細胞性浸潤、但均無結(jié)節(jié)病或干燥綜合征的特異性組織病理學(xué)表現(xiàn)。2例患者（患者1、患者4）的*些自身抗體呈陽性；而且，患者3于接受治療前的鈣穩(wěn)態(tài)存在異常、但接受免疫抑制治療治療后鈣穩(wěn)態(tài)恢復(fù)正常。值得注意的是，Pittock等人在首篇文獻報道中描述的8例患者，血清中亦檢出了自身抗體。這些發(fā)現(xiàn)表明，盡管CLIPPERS在臨床上似乎是一種僅累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的疾病，但實際上患者可能存在呈自身免疫性特點的細微的全身性表現(xiàn)。Pittock等人在首篇文獻報道中描述的所有8例患者、本研究描述的所有5例患者、其它文獻報道的患者，均表現(xiàn)為亞急性起病、進展性的神經(jīng)病學(xué)綜合征，主要表現(xiàn)為步態(tài)共濟失調(diào)和構(gòu)音障礙；此外，還可伴有其它神經(jīng)病學(xué)缺損性癥狀體征，如：顱神經(jīng)損害和長束體征。盡管CLIPPERS的臨床特點具有部分異質(zhì)性，但其特征性影像學(xué)表現(xiàn)和組織病理學(xué)檢查似乎證實，該病具有相同的神經(jīng)炎癥性病變。鑒于其臨床表現(xiàn)多樣、且存在誤診的可能，因此，研究者們還強調(diào)了CLIPPERS核心的臨床、影像、組織病理學(xué)表現(xiàn)：本研究中的所有5例患者均出現(xiàn)了功能惡化；而且盡管接受了治療，但至后期隨訪階段，所有患者均持續(xù)存在不同程度的功能殘疾。即使隨訪MRI檢查見對比強化病灶已消失、提示炎癥性病變已獲改善，但所有5例患者均出現(xiàn)了明顯的小腦萎縮。所有5例患者中，有4例患者被證實存在認知障礙，有3例患者存在假性球麻痹性情感（pseudobulbaraffect）；因此，這無法簡單地僅僅用小腦和腦干受累來解釋。所有4例存在認知障礙的患者中，有2例患者（患者1、患者5）隨時間進展還出現(xiàn)了全面性大腦皮質(zhì)萎縮。許多患者經(jīng)腦活檢后發(fā)現(xiàn)存在神經(jīng)軸索損傷；而神經(jīng)軸索損傷則很可能促成了橋腦-小腦萎縮和大腦萎縮。與此前的文獻報道一樣，本研究發(fā)現(xiàn)CLIPPERS患者炎癥性活動最為強烈和明顯的腦區(qū)，位于腦干；但該病發(fā)生炎癥性病變的腦區(qū)可能更為彌漫，其它腦區(qū)亦存在廣泛的細微受累。本研究中的5例患者，均是典型的CLIPPERS患者；所有5例患者對皮質(zhì)類固醇激素治療均迅速表現(xiàn)出臨床反應(yīng)性，與此同時，影像學(xué)異常亦快速改善。但當停用皮質(zhì)類固醇激素治療后、或僅單獨給予靜脈輸注甲強龍沖擊治療后，疾病均出現(xiàn)了復(fù)發(fā)。對于停止治療后病情繼續(xù)進展的患者，給予靜脈輸注環(huán)磷酰胺治療通常可以有效地改善患者的臨床癥狀；然而，停用環(huán)磷酰胺治療后，患者隨后卻仍會出現(xiàn)復(fù)發(fā)。在靜脈輸注甲強龍沖擊治療、或靜脈輸注環(huán)磷酰胺治療后，將強的松與其它多種免疫抑制劑聯(lián)用行聯(lián)合治療，似乎可以有效地維持患者所獲得的臨床改善。但研究者無法確定如果不與皮質(zhì)類固醇激素聯(lián)用的話，單獨僅用非類固醇激素類藥物治療是否可使患者獲益。從本研究來看，早期給予強有力的免疫抑制治療、隨后持續(xù)予免疫抑制劑行維持治療，可使CLIPPERS患者長期維持最佳的功能預(yù)后；這一點顯得尤為重要，因為：CLIPPERS患者可出現(xiàn)腦萎縮，而且，固定的神經(jīng)病學(xué)缺損性癥狀體征與腦萎縮之間可能存在臨床關(guān)聯(lián)性。研究者認為，一旦臨床診為CLIPPERS，就應(yīng)該盡快地展開治療；而且，首先應(yīng)給予靜脈輸注大劑量甲強龍行沖擊治療。隨后，應(yīng)長期予口服皮質(zhì)類固醇激素行免疫抑制治療，以維持患者所獲得的病情緩解；而且，考慮到該病為一種慢性病，因此，還建議額外加用一種非類固醇激素類免疫抑制劑行聯(lián)合治療。盡管CLIPPERS的確切病理生理學(xué)機制目前仍不清楚，但該病與其它主要累及腦干的自身免疫性腦炎之間，似乎存在著臨床重疊。神經(jīng)科醫(yī)師應(yīng)了解這一疾病、并掌握該病的典型表現(xiàn)；因為，盡早給予恰當合理的治療，可以盡可能地減少永久性神經(jīng)病學(xué)后遺癥。最后，來看看JNNP編輯Jun-ichiKira的評論，總結(jié)的不可謂不精辟：KiraJ.Thee*pandingphenotypeofCLIPPERS:isitadiseaseorasyndrome"JNeurolNeurosurgPsychiatry.2012Jan;83(1):2-3.類固醇激素治療有效的慢性淋巴細胞性炎癥伴腦橋血管周圍強化癥（CLIPPERS）是一種新近命名的、以腦橋為中心的炎癥性疾病。該病的核心特點，是腦橋于MRI上呈“胡椒鹽樣”斑點狀對比強化病灶。該病獨特的MRI特點，吸引了許多神經(jīng)科醫(yī)師的注意；因此，近期陸續(xù)有數(shù)例病案報道文獻發(fā)表。Pittock等人在首篇報道文獻中對8例患者的腦橋病灶進行活檢后發(fā)現(xiàn)，病理學(xué)上僅表現(xiàn)為明顯的血管周圍性和腦實質(zhì)性CD3+T淋巴細胞浸潤；除此之外，無其它任何特異性病理改變。但由于缺乏特異性的生物標志物、且缺乏遠期隨訪研究，因此，類固醇激素治療有效的慢性淋巴細胞性炎癥伴腦橋血管周圍強化癥（CLIPPERS）的疾病分類學(xué)位置（nosologicalposition）仍有待進一步確定。Simon及其同事發(fā)表的文章，又報道了5例CLIPPERS患者，詳盡描述了患者的病理學(xué)表現(xiàn)及遠期隨訪評估，使該病的臨床、神經(jīng)影像學(xué)、病理學(xué)表現(xiàn)型在以下幾個方面得到了進一步的擴展：（1）所有5例患者中，有4例患者存在認知障礙；這4例存在認知障礙的患者中，又有3例患者存在大腦萎縮；（2）MRI病灶的分布不僅只限于腦橋，小腦中腳及小腦具有MRI病灶分布；病程后期，小腦和小腦中腳出現(xiàn)了嚴重萎縮；（3）病理學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)，小動脈和小靜脈周圍均可見以CD4+T淋巴細胞和組織細胞為主的炎性浸潤，但僅可見少量的B淋巴細胞；此外病理學(xué)檢查還可見神經(jīng)軸索損傷