風濕免疫病的新認識與新進展

風濕免疫病的新認識與新進展風濕性疾病的發(fā)生發(fā)展有著十分悠久的歷史,自古以來風濕類疾病對人類的生產生活構成了危害,形成了累贅,是中青年患者造成機體功能障礙的常見疾病之一。人們談虎色變，而形成頑疾。隨著人們對該病認識的不斷深化及科技的發(fā)展，風濕免疫病也并非頑而不可治，泛而不可收。一、風濕病的概念與新認識凡提到“風濕”的，其內涵有：一是指病因，二是指疾病的名稱。《神農本草經》中有風濕的記載，《黃帝內經》中有“痺”論，《金匱要略》中明確提出“風濕”病。《醫(yī)門法律》更為詳盡論述了風濕所致肌肉、關節(jié)病癥的機制及治則，由此可見“風濕”一名，已有幾千年歷史。“Rheumatism”一詞來自古希臘，是流動的意思，指濕、冷、痛全身流動至內臟，四肢發(fā)生病變，人們認識到此與我國的“風濕”十分接近。由此人們將全身各部位骨骼與肌肉痛、濕、冷即診斷為風濕。

隨著科學發(fā)展，上世紀初，科學家檢測到該類疾病，均可引起骨骼肌、骨膜、膠原纖維、糖蛋白等結締組織的炎性疾病，隨之而形成了“結締組織病”。在病理的基礎上，人們又發(fā)現(xiàn)了免疫的介入，如細胞因子和趨化因子[淋巴因子、白介素（IL）、腫留壞死因子（TNF-2）及組織相容性復合物（MHC）的存在，此為風濕病之元兇，故而發(fā)展為“風濕免疫病”，該病除原有“風濕”特癥外，還可造成全身各組織器官的損害，形成了一個龐大的家族。由此可見該病與中醫(yī)的“風濕“存在著明顯的質與量的區(qū)別。

此病為世界性的，各國均極為重視，上世紀30年代，美國就形成了風濕病專業(yè)研究機構。而我國發(fā)展較晚，至80年代才成立中華醫(yī)學會風濕病學組，之后則迅速發(fā)展遍及全國各地，科技成果累累，診治技術新招迭出，快速提高。二、風濕病的相關誘發(fā)因素古今中外，人們一直在思考：如此多的風濕病，是什么因素所致？目前尚無肯定答案，可能與下列因素有關：（一）物理因素:寒冷與潮濕是導致風濕病的常見因素，人們已有普遍的認為，中醫(yī)的“痺”癥即源于此，由于寒冷與潮濕可引起肢體血運不暢，血管舒縮功能失調，導致機體免疫功能失調，又引起血管及滑膜的炎癥改變，表現(xiàn)出肌肉及關節(jié)疼、痛、濕、冷，故長期生活在冷濕環(huán)境下，易患此病也說明這點。（二）化學因素:

由于化學物質對肌體、細胞的毒性反應，并嚴重破壞了機體的免疫功能，使得機體血管、肌肉、骨膜的廣泛炎性改變，而導致風濕免疫病，如重金屬、放射同位素及苯類化合物等。常寧、耒陽患類風濕性關節(jié)炎（RA）、強直性脊柱炎（AS）、系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）較多，也側面反映了這一問題。（三）遺傳因素:

隨著人類基因組織研究的進展,人們已探明了部分疾病相關基因與疾病的關系,包括MHC基因和非MHC基因，個別患者有遺傳異質性和多基因遺傳，也存在顯性遺傳和隱性遺傳，如:

RA：DR1、DR4、DQB1

AS：HLA-B27

SLE：HLA—DR3、DQ2等（四）內分泌

性激素明顯影響風濕病的發(fā)生：青春期及生育期女性風濕病發(fā)病率明顯增加，男性性功能減退時也同樣如此。

研究發(fā)現(xiàn)：SLE患者體內的雌激素及催乳素水平明顯升高，同時亦受到糖皮質激素的影響。

男性性功能低下時，風濕病的發(fā)生率明顯增高：國外報道，13例患者中有8例（61%）性功能低下,(AS4例、SLE2例、RA1例、皮肌炎1例)

（五）免疫因素：相關性抗原及自身抗體的形成是所有風濕病發(fā)病的病理基礎。三、風濕病的病理及免疫

風濕病是由T細胞或／和B細胞激活所致的臨床綜合癥，故稱為風濕免疫病。含有持異性抗原及免疫應答。

1、異種抗原：分枝桿菌性熱休克蛋白（mt—HSP65）、細菌應激蛋白（DNAJ）、EB病毒抗體所含有甘氨酸—丙氨酸重復序列（IR-3）。

2、自身抗原：Ⅱ型膠原、鈣網蛋白、CH65（軟骨膜抗原）P68、P205(由滑膜內分泌)、CH8939（軟骨蛋白）、A2蛋白/RA33。

（一）相關性抗原：（二）抗原遞呈細胞（APC）

1、MHCⅡ類分子。

2、遞呈細胞：樹突狀細胞、T細胞、B細胞、單核細胞、巨噬細胞、滑膜細胞。(三)自身抗體的形成

具有針對自體細胞內抗原的自身抗體的形成是包括RA、SLE、AS、干燥綜合癥、硬皮癥、多發(fā)性肌炎／皮膚炎、原發(fā)性膽汗性肝硬化等在內的許多疾病的特征

其中有些自身抗體是疾病特異性的標志物，它們的抗原是核小體、核仁、核糖核蛋白、著絲點抗原、線粒體、酶等細胞內大分子復合物或顆粒。

B細胞過度活躍，T細胞功能異常和HLA易感性等多因素均可能誘發(fā)自身抗體的形成。如：RA—CCP抗體、硬皮病—JOB-1、SLE：DS-DNA、抗SM抗體、干燥綜合癥：SS-A、SS-B

（四）免疫應答

1、淋巴細胞:

TC能識別特異性抗原肽的APC相互作用，隨之擴增，啟動免疫應答。T細胞可誘導IL、IFN的形成，可激活巨噬細胞分泌TNF-啟動一系列炎癥過程，導致血管及關節(jié)的炎癥及破壞性病變。

BC是一種重要的抗原遞呈細胞，能有效地把免疫復合物中包含抗原遞呈給抗原特異性T細胞，從而增強局部免疫應答。

2、樹突狀細胞（DC）

DC在宿主免疫應答中起重要作用，因為它能攝取、加工和遞呈抗原，不僅啟動和調節(jié)BC、TC應答，還可使TC對自身抗原的耐受。DC是高效的抗原遞呈細胞。

3、巨噬細胞

在感染性因子作用下，產生鄰近細胞分化和激活的細胞因子并將抗原遞呈給T細胞。其產生細胞因子有IT、TNF-2。

4、NK細胞

該細胞在循環(huán)T細胞中占5%-15%。NK細胞表面表達CD16（FcYⅢ受體）和CD56（粘附分子），有細胞毒作用，IL12、IL15、IL18等許多細胞因子可激活NK細胞；可誘導凋亡使靶細胞溶解，以及導致炎癥及破壞作用。

5、細胞因子

IL、IFN、TNF-a許多細胞因子在免疫應答中起到了重要的中介作用，加速了免疫反應，即增強了細胞炎癥與破壞的產生。（五）免疫對血管內皮細胞的影響

血管內皮細胞是維持血管壁與血液成份相對穩(wěn)定的重要生理作用:風濕對全身各系統(tǒng)的廣泛損害，血管炎癥為其基礎病理改變，血管內皮細胞則首當其沖。炎性反應啟動時，大量的前炎性細胞因子產生并對血管內皮細胞予刺激，導致炎癥，發(fā)生一系列結構與功能的改變，如血管擴張、通透性增加、炎性細胞粘附及浸潤、新生血管的形成、纖維細胞的增生等。

1.抗內皮細胞抗體（AECA）

2.抗中性粒細胞胞漿抗體（ANCA）

3.抗基底膜抗體（AMA）及血管壁沉積的免疫復合物。

以上抗體可出現(xiàn)于各種風濕免疫中。由此可見各種風濕病均可導致不同程度不同范圍的血管炎。與血管炎發(fā)生相應的自身抗體有：（六）免疫對滑膜及膠原的影響

1、對滑膜的影響:由于免疫致炎改變,其炎性滑膜中各種細胞均有所增加,尤其是淋巴細胞及單核細胞浸潤,致滑膜細胞異常增生,并具有轉化細胞表現(xiàn)：可轉化為成纖維樣滑膜細胞及巨噬細胞樣滑膜細胞，導致滑膜的炎癥及增生并侵蝕骨與軟骨，最終影響其功能?；ぱ装Y時其基質金屬蛋白酶和組織蛋白酶產生增多，介導了這些細胞的侵蝕及破壞?；ぜ毎墓δ芨淖冞€包括了其增生與凋亡的失調。2、對膠原的影響

結締組織含有兩種特異的成份—膠原和彈性蛋白，二者組裝成不同的結構，可決定器官的大小和形狀，提供結構的支持。結締組織含有兩種特異的成份—膠原和彈性蛋白，二者組裝成不同的結構，可決定器官的大小和形狀，提供結構的支持。當免疫反應引起炎癥時，膠原的網架結構發(fā)生改變，糖蛋白氨基酸序列異常，導致關節(jié)的形狀改變及功能受損。

以上改變反應了風濕病對骨關節(jié)的破壞,典型代表RA、AS。四、免疫學及影像學等檢測對風濕

病診斷的價值

對風濕的診斷及病情判斷具有價值的應首推為免疫學檢測及影像學檢查(一)免疫學檢測

1、風濕病的共性測定：

凡免疫復合物的形成均可產生ANA，盡管它缺乏特異性，但仍是免疫性疾病早期的重要指標，對高滴度陽性的ANA其診斷意義更大，諸如SLE、RA、硬皮病、干燥綜合癥及突發(fā)性肌炎等疾病的血液學診斷中得到廣泛的應用。①抗核抗體(ANA):是以中性粒細胞和單核細胞胞漿成份為靶抗原的自身抗體，多在免疫性血管炎的血清中檢測到。

故凡出現(xiàn)了血管炎且以血管炎表現(xiàn)為主的風濕病均可出現(xiàn)ANCA抗體，如韋格納肉芽腫（WG）、原發(fā)性小血管炎、變應性肉芽腫性血管炎（CSS）、SLE、RA、皮肌炎、系統(tǒng)性硬化（MPA）、炎性腸病、原發(fā)性膽汁性肝硬化（PBC）、自身免疫性肝炎、腎小球腎炎，過敏性紫癜，甚至由于細菌或寄生蟲感染導致小血管炎時極個別也可出現(xiàn)ANCA抗體。

但ANCA抗體常見于WG、MPA、CSS，對此具有特異性診斷，故將此三者稱為ANCA相關性血管炎。②抗中性粒細胞胞漿抗體（ANCA）

是在免疫反應時出現(xiàn)在免疫球蛋白（Ig）的細胞因子，可分類為：自然發(fā)生的RF和RA特性的RF。因目前檢測水平難以明確劃分，故RF對RA易出現(xiàn)假陽性，且特異性差。而RA發(fā)病時非單一細胞因子所致，故RA30%RF可呈陰性。由于自然發(fā)生的RF正常人5%亦可呈陽性。因細胞因子所致，故其它風濕免疫病RF也可呈陽性。目前可作定性及定量檢測，仍常用于RA的診斷。③類風濕因子（RF）:2、風濕病的個性測定

①抗環(huán)瓜氨酸肽抗體（CCP）:

對RA具有較高的敏感性和特異性，尤其是對RA的早期，非典型及RF陰性的患者更具有診斷價值。

②抗DS-DNA抗體:

70%的SLE患者均可出現(xiàn)DS-DNA抗體，其特異性為95%，因此對SLE具有很高的診斷價值。

③抗Sm抗體:

只出現(xiàn)于SLE，故對SLE具有高度特異性，與DS-DNA抗體價值相似。

④抗U1RNP抗體：

此抗體不僅出現(xiàn)于SLE，也可見于硬皮病、多肌炎及其它自身免疫性疾病。高濃度U1RNP抗體，且抗SM抗體陰性則是診斷混合性結締組織病的重要指標。

⑤抗R0（SS-A）抗體及抗La（SS-B）抗體：

見于各種原因引起的干燥綜合癥，是原發(fā)性或繼發(fā)性干燥綜合癥唯一的重要的血液檢測指標。

⑥抗sel-70(拓撲異構酶Ⅰ)抗體：

是硬皮病患者重要的實驗室指標。高滴度陽性且提示預后不良。

⑦抗J0-1抗體（組氨酰t-RNA合成酶）

是多發(fā)性肌炎、間質性肺病、雷諾現(xiàn)象重要診斷依據。

⑧抗AMA-M2（抗線粒體抗體）

對自身免疫性肝炎（AIH）、原發(fā)性膽汁性肝硬化（PBC）具有較高的診斷價值，陽性率為96%，特異性為98%。

⑨抗ACL（抗心磷脂抗體）

是診斷抗磷脂綜合癥的重要指標。（二）影像學檢查

影像學檢查是診斷骨關節(jié)疾病的重要手段，它不僅可為骨關節(jié)疾病提供客觀的影像學依據，還可根據不同的改變推測其病理變化及病變的發(fā)生機制。目前主要的檢查有：X線平片、CT、MRI。

1、RA：

早期：關節(jié)周圍軟組織腫脹、局限性骨質疏松、關節(jié)間歇狹窄、骨質侵蝕(此為RA早期特征）。

晚期：關節(jié)脫位、畸形和強直

2、AS（主要為骶髂關節(jié)改變）

早期骶骼關節(jié)Ⅱ級以下：關節(jié)面模糊不清，輕度脫鈣，關節(jié)間歇變窄。

中期相當于Ⅲ級，可侵犯整個關節(jié)，關節(jié)面侵蝕破壞囊變，呈鋸齒狀，關節(jié)間歇寬窄不均，部分強直。

晚期：關節(jié)間歇消失，骨性強直。

3、退行性骨關節(jié)病

基本X線改變?yōu)椋孩訇P節(jié)間歇狹窄；②關節(jié)面硬化；③邊緣性骨刺；④關節(jié)鼠（骨贅脫落于關節(jié)內）及軟骨下囊變。

4、痛風性關節(jié)炎

關節(jié)周圍軟組織腫脹，可有痛風結石出現(xiàn)，可伴有骨質侵蝕破壞。五、風濕病的臨床特征(一)風濕病皮膚表現(xiàn)1、SLE:可出現(xiàn)蝶形紅斑、盤狀紅斑,且具有光敏感。2、皮肌炎：眶周紫紅色斑；末端關節(jié)紫紅色班及丘疹；面部、頸部彌漫性紅斑,色素沉著,異色樣改變。3、硬皮病：局限性硬皮病常見于軀干斑塊型，腫、硬、紫。系統(tǒng)性硬皮病呈系統(tǒng)性硬化，皮膚色素沉著，關節(jié)活動受限，張口困難，呈假面具樣。

4、混合性結締組織?。嚎沙霈F(xiàn)皮膚損害，但無特異改變，與SLE及皮肌炎相似。

5、干燥綜合癥：表現(xiàn)為眼瞼、口腔及皮膚干燥。

6、RA：可有皮膚損害，但較為少見并較輕，常見為類風濕結節(jié)及皮膚血管炎。

7、脂膜炎：是以皮下脂肪層炎癥為主的疾病。

皮下結節(jié)是本病的主要癥狀，好發(fā)于小腿、臀部及股部，大小不一，中等硬度，皮膚紅壓痛可潰破，數周后結節(jié)消退，留下色素沉著及局部脂肪萎縮。（二）腎臟表現(xiàn)

風濕病絕大多數均可引起腎臟受損，只是受損的程度及損害的時限不同而已，可引起血尿、蛋白尿、管型尿、少尿多尿及腎功能衰竭與尿毒癥。

常見于SLE、重疊綜合癥、系統(tǒng)性硬化癥等。（三）血液系統(tǒng)改變

風濕可致血液學改變有：慢性病性貧血、IDA、巨幼貧、自免溶貧、AA等。

粒細胞減少癥，反應漿組織細胞增多癥。

ITP、凝血功能障礙。

常見于SLE、抗磷脂綜合癥（APS）、血管炎、干燥綜合癥等。（四）消化系統(tǒng)改變

可引起口腔、食道及整個消化道粘膜炎癥，皮膚呈潰瘍、憩室、吞咽不暢，腹痛、瀉、脹、便血或梗阻及肝損。

常見于系統(tǒng)性硬化、SLE、多發(fā)性肌炎、干燥綜合癥。（五）心血管改變

可引起小血管炎及結節(jié)性多動脈炎，可引起心肌炎、心肌肥大、冠脈供血不足、心律失常、心功能減退。

常見于SLE、結節(jié)性多動脈炎、系統(tǒng)性硬化、RA及皮肌炎等。

（六）肺部改變

除肺以外，可引起胸膜、呼吸肌及肺血管受累，肺實質可出現(xiàn)結節(jié)及廣泛性肺纖維化形成及肺動脈高壓癥，故肺纖維化形成風濕免疫病是其重要因素之一。

可引起咳痰、咯血、氣促、胸痛、胸水、呼吸衰竭。

常見于SLE、RA、系統(tǒng)性硬化、韋格納肉芽腫、多發(fā)性肌炎、干燥綜合癥、混合性結締組織病。（七）神經系統(tǒng)改變

由于小血管炎而導致腦實質受損，表現(xiàn)為器質性腦病、智力下降、記憶力下降、運動障礙、平衡失調、嚴重時可出現(xiàn)腦卒中及三偏癥，此外可致脊髓損傷及癲癇發(fā)作。

常見于SLE、結節(jié)性多動脈炎、ANCA相關性血管炎、抗磷脂綜合癥。（八）五官改變

可出現(xiàn)結膜炎、睫狀體炎、視網膜受損導致視力障礙，可出現(xiàn)聽力改變致耳鳴、耳聾等。

見于SLE、干燥綜合癥、韋格納肉芽腫、多發(fā)性肌炎、硬皮病等。（九）內分泌及婦科改變

可出現(xiàn)內分泌異常，主要為功能低下，反復習慣性流產，此類改變較為少見。

常見于SLE、抗磷脂綜合癥、系統(tǒng)性硬化等。六、常見風濕病的診斷疾病名稱臨床特點主要檢測診斷標準RA1、關節(jié)表現(xiàn)：慢性對稱性持續(xù)小關節(jié)的疼痛腫脹、反復發(fā)作；伴晨僵；關節(jié)畸形；功能障礙。2、關節(jié)外表現(xiàn):類風濕結節(jié)，廣泛性血管炎。RF、CCP抗體X線檢查：滑液檢查（1987年標準）1、晨僵(1h/日>6W)2、3個以上關節(jié)腫脹>6W3、小關節(jié)腫脹>6W4、對稱性關節(jié)腫脹5、皮下RA結節(jié)6、RF陽性7、X線改變符合4條即可診斷AS1、關節(jié)表現(xiàn):腰部疼痛；晨僵；肌腱附著點炎癥，外周關節(jié)疼痛；關節(jié)畸形及功能障礙。2、關節(jié)外表現(xiàn):急性虹膜炎,廣泛血管炎。HLA-B27X線改變（1984年標準）1、腰痛、僵>3月2、腰椎活動受限3、胸部活動度減低放射標準雙倒或單倒鶻髂關節(jié)炎3-4級

AOSD（成人斯蒂爾?。┲饕憩F(xiàn)：發(fā)熱皮疹及關節(jié)痛次要表現(xiàn)：咽痛，肝脾淋巴結腫大及漿膜炎（抗感染治療無效）。Wbc增高、Bm呈感染性改變，血清鐵蛋白升高，X線改變不明顯主要條件：持續(xù)或間歇發(fā)熱，易消失的皮疹；關節(jié)炎；白細胞增高。次要條件:咽痛、肝損、淋巴結或肝脾腫大、其它器官受損。

SLE1、皮膚損害：蝶形紅斑、盤狀紅斑2、粘膜損害，口腔潰瘍3、關節(jié)疼痛，肌肉酸痛4、漿膜腔積液5、全身多器官受累，腎炎、心肌炎、肺炎、腸炎、神經精神癥狀、血液學改變6、全身癥狀，發(fā)熱、全身消瘦DS-ANA（+），抗Sm抗體（+），皮膚狼瘡帶及腎活檢（1982年）1、蝶形紅斑2、盤狀紅斑3、光敏感4、口腔潰瘍5、關節(jié)炎6、漿膜炎7、腎損8、神經系統(tǒng)受損9、血液學異常10、免疫學異常：LE細胞（+）、DS-ANASM抗體11、免疫熒光、抗核抗體（ANA）+符合4條即可確診

SS(干燥綜合癥）1、粘液分泌減少、眼、口、呼吸道、胃腸道、陰道及皮膚；2、其它器官受累：肺、腎、肝功能下降，神經系統(tǒng)及心血管受侵。抗SS-A、抗SS-B抗體，皮膚及粘膜活檢（2002年）1、口腔癥狀2、眼部癥狀3、眼部體癥（schirmerI試驗（+），角膜染色+）4、組織學檢查5、唾液腺受損6、抗體陽性、抗SS-A、抗SS-B

SCL（硬皮?。?、皮膚表現(xiàn)：腫、硬、厚、萎縮及色素沉著，運動受限；2、其它表現(xiàn)：雷諾現(xiàn)象、關節(jié)疼痛、肌肉萎縮、心肺腎及神經系統(tǒng)改變。如累及全身各器官稱為系統(tǒng)性硬化（SSC）SCL-70抗體（+）皮膚活檢主要標準:遠端肢體、皮膚對稱性增厚、緊及硬化，并累及軀干。次要標準：1.手指硬皮??；2.指尖上陷凹陷性疤痕或指腹組織消失；3.雙肺纖維化符合主要或兩種次要者即可診斷SCL

PM(多發(fā)性肌炎）

肌無力、骨骼肌溶解，肌痛、壓痛腫脹、肌萎縮變硬及纖維化，關節(jié)活動受限（呼吸道、消化道肌力下降等相關癥狀）周圍性呼衰，常引起心臟受損，導致心衰，腎衰少見尿肌酸、肌酶譜SCL-70抗體：肌電圖、組織病檢1.數月內，對稱性頸、腹肌進行性無力，食道及呼吸肌受累；2.骨骼肌組織檢查:肌纖維變性、壞死、滲出；3.血清肌酶增高；4.肌電圖有三聯(lián)征改變；5.特征性皮疹出現(xiàn)Pm：符合1-4條Dm：符合第5條或前面條中3條。

DM(皮肌炎)肌內的炎性水腫，萎縮、變硬（較輕），主要有皮疹的改變，斑丘疹，常見于眼瞼、手指皮屑，皮炎及光敏感，系統(tǒng)損害少見。

PAN（結節(jié)性多動脈炎）1、全身癥狀：持續(xù)發(fā)熱2、面部皮膚損害：皮下結節(jié)、紫癜、皮疹、潰瘍壞死、雷諾氏征3、各系統(tǒng)受損，腹痛(梗塞、炎癥)、肝炎及肝硬化、壞死性腎小球腎炎、高血壓、腎衰、心梗、心衰，肺部變應性肉芽腫、關節(jié)肌肉的疼痛。組織病檢、心血管超聲、P-ANCA抗體（+）（1990年）1、體重下降2、網狀青斑3、肌痛乏力4、神經病變5、血壓升高6、腎功能受損7、動脈造影異常8、動脈活檢符合3條或以上則可診斷。

WG(韋格納肉芽腫)1、呼吸系統(tǒng)：鼻炎、潰瘍、咳嗽、咯血、肺梗阻氣促、肺結節(jié)、肺不張并感染。2、其它系統(tǒng)：腎受累及尿路梗阻，心臟血管炎及肉芽腫形成，并可侵犯皮膚、眼球有神經系統(tǒng)。ANCA抗體AECA抗體鼻肺X線組織病理活檢主